Behandling av Borrelia

infektion med fästingburen spirochete Borrelia burgdorferi leder till uppskattningsvis 300 000 nya fall årligen av borrelia i USA. Nordöstra USA är den mest drabbade regionen, men infektionen finns också i mitten av Atlanten, övre Mellanvästern och i California1, och det sträcker sig nu till Canada2. Lyme borreliosis i också endemisk i delar av Europa och Asia1. Hos obehandlade patienter uppträder infektionen i allmänhet i steg, med olika manifestationer vid varje steg3., Sjukdomen börjar vanligtvis med en expanderande hudskada, erytem migrans, åtföljd av influensaliknande symtom. Veckor senare kan obehandlade patienter ha neurologisk inblandning, kännetecknad av lymfocytisk meningit, kranial neuropati eller radikuloneuropati, eller de kan utveckla kardit, ofta manifesterad som atrioventrikulärt nodalblock. Dessa manifestationer av sjukdomen kan vanligtvis behandlas framgångsrikt med lämplig antibiotikabehandling i 2-4 veckor4.

i Nordamerika är artrit den vanligaste sena manifestationen av Lyme-sjukdom5., Lyme artrit (LA) börjar vanligtvis månader efter den första fästingexponeringen, och utan antibiotikabehandling orsakar det ofta intermittent eller ihållande, monoartikulär eller oligoartikulär artrit, vanligtvis i 1 eller 2 leder åt gången, särskilt knäna, under en period av flera år. Senor, ledband eller bursae kan också påverkas. Eftersom tidig Lyme-sjukdom vanligtvis erkänns och behandlas effektivt med antibiotikabehandling, ses LA vanligtvis nu endast hos patienter med minimala eller inga symtom på tidig infektion., Sådana patienter närvarande med artrit när som helst på året, inte bara på sommaren. Både barn och vuxna påverkas. Patienter med LA har i allmänhet de högsta IgG-antikroppssvar som ses i Borrelia, som bestämts av ELISA, med expansion av svaret på många spiroketalproteiner, vilket framgår av Western blotting.

i likhet med erfarenheten av tidig Lyme-sjukdom kan LA ofta behandlas framgångsrikt med 30 dagars oral antibiotikabehandling., I en tidig randomiserad studie av 40 patienter med LA, manifesterad som knäsvullnad och smärta, 90% hade upplösning av artrit i 1-3 månader efter en 30-dagars kurs av oral doxycyklin eller amoxicillin, utan ytterligare behandling6. Det blev dock senare uppenbart att en undergrupp av patienter med LA hade minimal eller ingen förbättring även med flera kurser av oral antibiotikabehandling, men uppnådde upplösning av artrit under eller inom veckor av en 28-dagars intravenös (IV)antibiotikabehandling7.,

trots spiroketaldödande med orala och IV-antibiotika utvecklade en annan undergrupp av patienter en markant inflammatorisk, proliferativ synovit som varade i månader till flera år efter antibiotikabehandling7, 8, och den svarade inte på ytterligare antibiotikabehandling6. Följaktligen kallade vi ursprungligen denna komplikation antibiotikum-eldfast LA. Det står emellertid nu klart att denna komplikation inte orsakas av antibiotikaresistens eller spirochetaldödning9. Snarare, efter upplösning av B., infektion med burgdorferi förefaller lämplig vävnadsreparation vara avstannad av överdriven interferonmedierad inflammation, förhindrande av sårläkning och återlämnande av vävnadshemostasis8. Detta resulterar i en synovial lesion som är typisk för den som finns i andra former av kronisk inflammatorisk artrit, inklusive reumatoid artrit. Lesionen kännetecknas av vaskulär skada, infiltration av mononukleära celler, proliferation av synoviala fibroblaster, markerad fibros och autoimmuna processer som varar i månader till flera år, som vi nu kallar postinfectious LA8.,

detta intervall av resultat leder till en gåta. Har LA-patienter med liten eller ingen uppenbar reaktion på oral antibiotikabehandling fortfarande aktiv B. burgdorferi-infektion som kräver IV-antibiotikabehandling, har de postinfektiös LA som kräver behandling med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD), eller har de en annan form av kronisk inflammatorisk artrit? Antingen IV antibiotika eller DMARD, ges olämpligt, kan vara skadligt.

baserat på klinisk erfarenhet har vi utvecklat en algoritm för behandling av LA7, 10. Vi börjar med oral antibiotikabehandling i 1 månad., Om patienten har ett väsentligt men ofullständigt svar behandlar vi vanligtvis en andra månad med orala antibiotika. Men om det finns minimalt eller inget svar, behandlar vi med IV antibiotikabehandling i 28 dagar. De flesta sådana patienter förbättras avsevärt med IV-behandling, och i vissa fall löser artriten i slutet av denna behandling eller under de följande veckorna. I andra, artrit förändringar i en markant proliferativ synovit, som även kan förvärras i den postantibiotiska perioden., Vi behandlar dessa patienter med DMARD som hydroxiklorokin, metotrexat eller tumörnekrosfaktorhämmare, vårdstandarden för andra former av kronisk inflammatorisk artrit. Vi har inte sett återkomst av infektion hos dessa patienter. Eftersom endast 1 knä vanligtvis påverkas är artroskopisk synovektomi också ett alternativ.

rollen av intraartikulära steroidinjektioner i denna algoritm är oklart. Såsom visas i en icke-mänsklig primatmodell är glukokortikoider tillåtande för spirocheten och ökar spirochetalbelastningen11., I en behandlingsstudie av humant LA var deras användning före antibiotikabehandling associerad med misslyckandet av antibiotikabehandling12, medan det i en annan studie inte var6. Hos barn med septisk artrit har korta kurser av dexametason med IV-antibiotika rapporterats för att minska antalet dagar av sjukhusvistelse och antibiotikabehandling 13. Fortfarande, hos patienter med LA, har vår praxis varit att begränsa användningen av intraartikulära steroider till postinfektiös period., Hos en patient med en långvarig gemensam effusion efter IV antibiotikabehandling, intraartikulära steroider eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel kan leda till snabbare upplösning av artrit. Vid den motsatta änden av spektrumet, hos patienter med svår postinfectious LA, kan en intraartikulär steroidinjektion fungera som en” bro ” när man börjar DMARD, särskilt hos en patient med markant ledsmärta.,

i en nyligen genomförd studie av Horton, et al rapporterade i denna utgåva av Journal14, en retrospektiv analys gjordes av barn med LA som behandlades av pediatriska reumatologer i 3 pediatriska sjukhus i New Jersey och Pennsylvania. I dessa hänvisningscentraler var ett ofullständigt svar på en första 1 månaders kurs av oral antibiotikabehandling inte ovanligt., Av 383 patienter med LA fick 112 (29%) en andra behandlingskurs och 43 av 112 (38%) utvecklade antibiotikarefraktär LA (ARLA), definierad i denna studie som persistent active LA för > 2 månader efter avslutad > 8 veckor orala antibiotika eller > 2 veckor med IV-antibiotika eller ihållande artrit för > 3 månader efter en 1 månaders kurs av orala antibiotika.,

riskfaktorer för ARLA inkluderade ålder > 10 år, förlängd duration av artrit före behandling och försämring av artrit efter start av antibiotikum15. Den större frekvensen av ARLA hos äldre barn kan förklaras av den ökande förekomsten av autoimmun sjukdom under tonåren jämfört med prepubertala barn16. En längre duration av artrit före behandling hos patienter med ARLA kan tillåta en längre duration för utveckling av ett överdrivet, dysregulerat immunsvar., Slutligen kan försämring av artrit under behandlingen också ge en klinisk ledtråd till utvecklingen av ett sådant immunsvar.

huvudresultatet var att ARLA utvecklades hos endast 3 av 18 patienter (17%) som fick en intraartikulär steroidinjektion som andra linjens behandling, i 13 fall åtföljda av en andra kurs av orala antibiotika, jämfört med 28 av 63 patienter (44%) som fick en andra kurs av orala antibiotika enbart (p = 0, 052, Fishers exakta test, 2-tailed)14., Det spännande konceptet är att det kan vara möjligt att minska risken för överdriven synovial inflammation genom att ge intraartikulära Steroider vid behandling, i de flesta fall, med en andra kurs av antibiotikabehandling. Detta kan minska risken för att utveckla det” fullblåsta ” dysregulerade inflammatoriska svaret i samband med postinfectious LA. Det här är ett provokativt fynd. Det bör dock understrykas att detta inte var en randomiserad studie, och antalet patienter som fick enbart intraartikulära glukokortikoider var liten.

det finns fortfarande andra obesvarade frågor., För det första behandlades infektionen adekvat med den första kursen av orala antibiotika eller hade några av barnen fortfarande kvarstående infektion när de fick den andra kursen av orala antibiotika? PCR-testning tillåter inte denna skillnad, eftersom B. burgdorferi-DNA kan kvarstå i veckor eller längre efter spirochetal dödande, och omvänt kan aktiv infektion fortfarande vara närvarande trots ett negativt PCR-resultat., Eftersom det är svårt att utesluta kvarvarande infektion om ledsvullnad fortfarande är närvarande efter en första kurs av antibiotika, kan det vara meningsfullt att ge antibiotika om läkaren behandlar intraartikulära steroider som sekundär terapi.

För det andra, vilken roll har IV-antibiotika för sekundär terapi? Här var de reserverade för barn som hade svårare eller förvärrad artrit under initial oral behandling, och undersökande analyser föreslog att ungdomar med denna sjukdomskurs var mer benägna att svara på IV-antibiotika14., Vår erfarenhet tyder också på att även flera kurser av oral antibiotikabehandling inte alltid kan resultera i spiroketal eliminering från lederna, och IV antibiotikabehandling kan krävas för framgångsrik behandling av infektionen. En hypotes för att förklara detta fynd är att spiroketer ibland kan överleva i senor eller ligament i och runt lederna, en relativt avaskulär nisch, från vilken de med jämna mellanrum kan frö synovialvävnaden17, 18., Hos sådana patienter kan IV-antibiotikabehandling, som resulterar i högre blodnivåer och bättre vävnadspenetration än orala antibiotika, vara nödvändig för spiroketaldödande.

tredje, kan denna erfarenhet hos barn generaliseras till vuxna? Även om LA verkar vara mildare hos unga barn19 verkar adolescent LA likna sjukdomen hos vuxna. Fjärde, kan resultaten i New Jersey och Pennsylvania generaliseras till andra geografiska regioner? I Europa, där infektionen orsakas främst av B. afzelii eller B., garinii, artrit är mindre vanligt och är vanligtvis mindre allvarlig än i nordöstra USA. Dessutom varierar blandningen av Borrelia stammar och frekvensen och svårighetsgraden av artrit även inom USA. Till exempel, baserat på stammar av B. burgdorferi från erythema migrans hudskador, 30% av isolat från Lyme, Connecticut, området var mycket provocerande OspC typ A-stammar, jämfört med 16% från Westchester County, New York, och endast 6% från Wisconsin20., Infektion med OspC typ A (RST1) stammar som är förknippade med mer allvarliga tidig sjukdom och en ökad frekvens av postinfectious LA21,22. Således kan frekvensen av allvarliga resultat som kräver mer aggressiv behandling vara vanligare i vissa geografiska regioner.

viktigt är att frågorna kring sekundär behandling för LA kan besvaras slutgiltigt endast genom systematiska, randomiserade studier., Som en del av sådana studier kan det vara möjligt att utveckla biomarkörer, såsom ultraljud imaging18 eller bestämning av vissa microRNA23, cytokines21, eller autoantibodies24,25, för att hjälpa till att avgränsa patienter med kvarstående infektion jämfört med dem med postinfectious LA. Sådan kunskap behövs för att förbättra resultaten hos barn och vuxna med denna potentiellt allvarliga form av infektionsinducerad inflammatorisk artrit.,