ライム関節炎の治療

ダニ媒介性スピロヘータBorrelia burgdorferi感染は、米国におけるライム病の推定300,000新しいケースに毎年リードしています。 アメリカ合衆国北東部が最も影響を受ける地域ですが、この感染は大西洋中部、中西部上部、カリフォルニア1でも見られ、現在はカナダ2にまで広がっています。 ヨーロッパおよびアジアの部分のまた風土病のライムのborreliosis1。 未治療の患者では、感染は一般に段階的に起こり、各段階で異なる症状が現れる3。, この疾患は、通常、インフルエンザ様症状を伴う拡大する皮膚病変、遊走性紅斑から始まる。 数週間後、未治療の患者は、リンパ球性髄膜炎、脳神経障害、または神経根神経障害を特徴とする神経学的関与を有するか、またはしばしば房室結節ブロックとして現れる心臓炎を発症する可能性がある。 これらの疾患の症状は、通常、適切な抗生物質療法で2-4週間にわたって正常に治療することができる4。

北米では、関節炎はライム病の最も一般的な後期症状である5。, ライム関節炎（LA）は、通常、最初のダニ暴露後数ヶ月を開始し、抗生物質治療なしで、それはしばしば断続的または永続的な、単関節性または低関節性関節炎を引き起こし、通常、1または2の関節で一度に、特に膝、数年の期間にわたって。 腱、靭帯、または滑液包も影響を受ける可能性があります。 初期ライム病は通常認識され、抗生物質療法で効果的に治療されるので、LAは通常、早期感染の症状が最小限またはまったくない患者にのみ見られる。, そのような患者は、夏だけでなく、年中いつでも関節炎を呈する。 子供と大人の両方が影響を受けます。 LAの患者に一般に西部のしみがつくことによって示されているように多くのspirochetal蛋白質への応答の拡張のELISAによって、定められるように、ライム病で見られる最も高いIgGの抗体の応答があります。

初期のライム病の経験と同様に、LAはしばしば30日間の経口抗生物質療法で正常に治療することができます。, 膝の腫れや痛みとして現れるLA患者40人の初期の無作為化研究では、≥90％は、経口ドキシサイクリンまたはアモキシシリンの1-3日間の経過後30ヶ月で関節炎の解決を有し、さらなる治療なしで6。 しかし、後にLA患者のサブグループは、経口抗生物質療法の複数のコースでも改善が最小限または全くなかったが、静脈内（IV）抗生物質療法の28日間のコースの間または数週間以内に関節炎の解消を達成したことが明らかになった7。,

対照的に、経口およびIV抗生物質によるスピロヘタル殺害にもかかわらず、患者の別のサブグループは、抗生物質治療後数ヶ月から数年間持続する著しい炎症性増殖性滑膜炎を発症した7、8、およびそれはさらなる抗生物質療法に応答しなかった6。 したがって、我々はもともとこの合併症を抗生物質耐性LAと呼んだ。 しかし、この合併症は抗生物質耐性またはスピロヘタル殺傷の失敗によって引き起こされないことが今明らかである9。 むしろ、Bの解像度に従う。, burgdorferiの伝染、適切なティッシュ修理はティッシュhomeostasis8の傷の治療そしてリターンを防ぐ余分なインターフェロンγ仲介された発火によって停止するようです。 これは慢性関節リウマチを含む慢性の炎症性関節炎の他の形態で、見つけられるそれの典型的な滑膜病変で起因します。 この病変は、血管損傷、単核細胞の浸潤、滑膜線維芽細胞の増殖、著しい線維症、および自己免疫過程が数ヶ月から数年間持続することを特徴とし、これを今では感染後LA8と呼んでいる。,

この範囲の結果は難問につながります。 経口抗生物質療法に対する明らかな反応がほとんどまたはまったくないLA患者は、IV抗生物質療法を必要とする活性B.burgdorferi感染を有しているか、疾患修飾抗リウマチ薬（DMARD）による治療を必要とする感染後LAを有しているか、または慢性炎症性関節炎の別の形態を有しているか。 不適切に与えられたIV抗生物質またはDMARDのいずれかが有害である可能性があります。

臨床経験に基づいて、我々はLA7、10の治療のためのアルゴリズムを開発しました。 私たちは1ヶ月の経口抗生物質療法から始まります。, 患者は実質的なが不完全な応答を持っている場合は、我々は通常、経口抗生物質で二ヶ月のために治療します。 しかし、最小限または全く反応がない場合は、IV抗生物質療法で28日間治療します。 ほとんどのそのような患者はIV療法とかなり改善し、一部では、関節炎はこの療法の終わりまでにまたは次の週に解決します。 他のものでは、関節炎は顕著な増殖性滑膜炎に変化し、抗菌後の期間に悪化することさえある。, ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、または腫瘍壊死因子阻害剤、慢性炎症性関節炎の他の形態のケアの標準などのDMARDでこれらの患者を治療します。 我々は、これらの患者における感染の再出現を見ていない。 通常は1つの膝だけが影響を受けるので、関節鏡下滑膜切除術も選択肢です。

このアルゴリズムにおける関節内ステロイド注射の役割は不明である。 非ヒト霊長類モデルに示されているように、グルココルチコイドはスピロヘータに寛容であり、スピロヘタルburden11を増加させる。, ヒトLAのある治療研究では、抗生物質療法前のそれらの使用は抗生物質療法の失敗と関連していた12、別の研究では、それはnot6であった。 敗血症性関節炎の小児では、IV抗生物質によるデキサメタゾンの短期コースが入院および抗生物質治療の日数を減らすことが報告されている13。 それでも、LA患者では、我々の練習は、関節内ステロイドの使用を感染後の期間に制限することでした。, IV抗生物質療法後の長引く関節eff出液を有する患者では、関節内ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症薬は、おそらく関節炎のより速い解決 スペクトルの反対側の端では、重度の感染後LA患者では、関節内ステロイド注射は、特に顕著な関節痛を有する患者において、DMARDを開始するときに”橋”として役立つことがある。,

Journal14のこの問題で報告されたHortonらによる最近の研究では、ニュージャージー州とペンシルベニア州の3つの小児病院で小児リウマチ専門医によって治療されたLAの子供について遡及的分析が行われた。 これらの紹介センターでは、経口抗生物質療法の最初の1ヶ月のコースに対する不完全な応答は珍しいことではなかった。, LAを有する383人の患者のうち、112（29％）は第二の治療コースを与えられ、43の112（38％）は抗生物質耐性LA（ARLA）を開発し、この研究では>2ヶ月>8週間の経口抗生物質または>2週間のIV抗生物質または>id=”0365e425a5″>経口抗生物質の3ヶ月のコースの後に1ヶ月。,

ARLAの危険因子には、年齢が含まれていました>10年、治療前の関節炎の持続時間の延長、および抗生物質を開始した後の関節炎の悪化15。 高齢の子供におけるARLAのより大きな頻度は、思春期前の子供と比較して青年期の自己免疫疾患の発生率の上昇によって説明される可能性がある16。 ARLAを有する患者における治療前の関節炎の長い持続時間は、過剰な、調節不全の免疫応答の発症のためのより長い持続時間を可能にすることができる。, 最後に、治療中の関節炎の悪化はまた、そのような免疫応答の発達に対する臨床的手掛かりを提供するかもしれない。

主な知見は、ARLAが第二次療法として関節内ステロイド注射を受けた患者3人のうち18人（17％）において、経口抗生物質の第二コースを伴う13例において、28人の63人（44％）に対して経口抗生物質の第二コースを単独で与えられた患者（p=0.052、フィッシャーの正確なテスト、2尾）14で発症したことであった。, 興味深い概念は抗生物質療法の第二コースと、ほとんどの場合、扱っている間intraarticularステロイドを与えることによって余分な滑膜の発火の危険を減らすこと これはpostinfectious LAと関連付けられる”本格的な”dysregulated炎症性応答を開発する危険を減らすかもしれません。 これは挑発的な発見です。 しかし，これは無作為化研究ではなく，関節内グルココルチコイド単独で投与された患者の数は少なかったことを強調すべきである。

未回答の質問が残っています。, 最初に、伝染は口頭抗生物質の最初のコースと十分に扱われたか、または口頭抗生物質の第二コースを与えられたときに子供の何人かにまだ残りの伝染 PCR検査では、B.burgdorferi DNAはスピロケタル殺傷後数週間またはそれ以上に持続する可能性があり、逆に、PCR結果が陰性であるにもかかわらず、活性感染が依然として存在する可能性があるため、この区別は認められない。, 抗生物質の最初のコースの後で共同腫脹がまだあれば残りの伝染を除外することは困難であるので、医者が二次療法としてintraarticularステロイドと扱えば抗生物質を与えることは理にかなっているかもしれません。

第二に、二次療法のためのIV抗生物質の役割は何ですか？ ここでは、彼らは最初の経口療法中により重度または悪化する関節炎を有する子供のために予約されており、探索的分析は、この疾患経過を有する青年がIV抗生物質に応答する可能性がより高いことを示唆した14。, 我々の経験はまた、経口抗生物質療法の複数のコースでさえ、常に関節からのスピロヘタル除去をもたらすとは限らず、感染の治療を成功させるためにIV抗生物質療法が必要である可能性があることを示唆している。 この発見を説明する一つの仮説は、スピロヘータが時には関節の腱または靭帯、比較的無血管のニッチで生き残ることがあり、そこから定期的に滑膜組織を播種することができるということである17、18。, そのような患者では、経口抗生物質よりも高い血中濃度および良好な組織浸透をもたらすIV抗生物質療法が、スピロヘタルの殺害に必要であり得る。

第三に、子供のこの経験は大人に一般化することができますか？ LAは幼い子供でより穏やかであるようであるが19、青年LAは大人の病気に類似しているようです。 第四に、その結果、ニュージャージー州、ペンシルバニア化されていなその他の地域か？ ヨーロッパでは、感染は主にB.afzeliiまたはB.によって引き起こされます。, garinii、関節炎はあまり一般的ではなく、通常、米国北東部よりも重度ではありません。 さらに、Borreliaの緊張の組合せおよび関節炎の頻度および重大度は米国内で変わります。 例えば、遊走性紅斑皮膚病変からのB.burgdorferiの分離株に基づいて、コネチカット州ライムからの分離株の30％は、ニューヨーク州ウェストチェスター郡からの16％、ウィスコンシン州からのわずか6％と比較して、高度に炎症性OspC a型株であった20。, OspCタイプA（RST1）株による感染は、より重篤な早期疾患および感染後LA21、22の頻度の増加と関連している。 したがって、より積極的な治療を必要とする重度の転帰の頻度は、特定の地理的地域でより一般的であり得る。

重要なことに、LAの二次治療を取り巻く質問は、体系的で無作為化された研究によってのみ決定的に答えることができます。, そのような研究の一環として、超音波画像18または特定のmicroRNA23、cytokines21、または自己抗体24、25の決定などのバイオマーカーを開発して、感染後LAを有する患者と このような知識は、感染誘発性炎症性関節炎のこの潜在的に重篤な形態を有する小児および成人の転帰を改善するために必要である。,

1. Li X,
2. McHugh G,
3. Damle N,
4. Sikand VK,
5. Glickstein L,
6. Steere AC

., 遊走性紅斑またはライム性関節炎患者の皮膚または関節におけるBorrelia burgdorferiの負担および生存率。 関節炎リウム2011;63:2238-47.

後期ライムボレリア症の治療—セフトリアキソンとペニシリンの無作為化比較. ランセット1988;1:1191-4.

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, 高められたTh1炎症反応および抗生物質耐性ライム性関節炎とtoll様受容体1多型の関連付け。 関節炎リウム2012;64:1497-507.

MicroRNA発現は、感染後ライム性関節炎患者の関節における炎症性調節不全および腫瘍様増殖反応を示す。 2017年6月9日、1100年10月にFaとなった。

新規ヒト自己抗原、内皮細胞増殖因子は、ライム病患者におけるTおよびB細胞応答の標的である。 関節炎リウム2013;65:186-96.

マトリックスメタロプロテイナーゼ-10は、抗生物質耐性ライム性関節炎患者における滑膜病理と相関するTおよびB細胞応答の標的である。 2016年6月9日、24-37.