Abstrakt
vuxen-debut Still’ s disease (AOSD) är en systemisk inflammatorisk sjukdom som drabbar främst unga individer. Diagnosen är främst klinisk och kräver uteslutning av ett brett spektrum av efterliknande störningar. Med tanke på bristen på solida data avseende de underliggande patogenetiska mekanismerna har behandlingen av AOSD i åratal varit i stort sett empirisk., Nya framsteg har visat en central roll för flera proinflammatoriska cytokiner såsom tumörnekrosfaktor-α (TNF-α), interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) och interleukin-18 (IL-18) i sjukdomspatogenesen, vilket ger upphov till utvecklingen av nya riktade terapier som syftar till optimal sjukdomsbekämpning.
1. Inledning
vuxen-onset Still ’ s disease (Aosd) är en sällsynt inflammatorisk sjukdom med okänd etiologi, som vanligtvis drabbar unga vuxna., Det kännetecknas vanligtvis av höga spikande feber, artrit och en evanescent, nonpruritic, makulär och laxfärgad utslag, som förekommer på stammen och extremiteterna. Organomegali, lymfadenopati, serosit och aseptisk meningit kan också förekomma. Viktiga laboratorieresultat inkluderar leukocytos, med övervägande neutrofiler, negativ testning för reumatoid faktor (RF) och antinukleära antikroppar (ANA) samt höga serumferritinnivåer och låga serumglykosylerade ferritinnivåer .,
allvarliga sjukdomskomplikationer inkluderar perikardit, endokardit, hemolytisk anemi och makrofagaktiveringssyndrom (MAS). Den senare kännetecknas av trombocytopeni, markant förhöjda ferritinnivåer, hypofibrinogenemi och förhöjt aspartat amino-transferas (AST). Aosd diagnos kan säkert fastställas, efter viktiga mimickers inklusive infektioner, maligniteter och autoimmuna sjukdomar är uteslutna., Behandling av patienter med AOSD innefattar icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), kortikosteroider och sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), medan vår bättre förståelse av sjukdomspatofysiologi gjorde det möjligt att identifiera biologiska medel som viktiga riktade terapier .
nyligen genomförda studier har lagt till värdefull information om de bakomliggande patogenetiska mekanismerna för AOSD. Dessutom förblir den exakta patogenesen i stor utsträckning svårfångad, med genetiska, miljömässiga och immunologiska bidragsgivare inblandade., I detta dokument, vi syftar till att sammanfatta de senaste framstegen inom patofysiologi och potentiella terapeutiska strategier i fastställandet av AOSD.
2. Metoder
Vi genomförde en Medline-databassökning med Pubmed-gränssnittet. Vi använde också reumatologi läroböcker med kapitel som är relevanta för AOSD och abstrakt databas från ACR och EULAR möten på 2010 och 2011. Vi sökte efter ”vuxen debut Stills sjukdom och biologiska medel”, ”AOSD eller Stills sjukdom patofysiologi”, ”AOSD eller Stills sjukdomsterapi”, ”Stills sjukdom eller aosd behandling”, ” Stills sjukdom eller aosd och inflammasome.,”
3. Etiopatogenes
3.1. Genetik
flera små fallstudier har tidigare rapporterat föreningar med distinkta HLA-alleler hos patienter med AOSD, med ofta motstridiga resultat. I en tidig liten studie på 25 AOSD-patienter var HLA-Bw35 associerad med sjukdomskänslighet som gav en gynnsam prognos . Wouters et al. rapporterade en ökad frekvens av HLA-DR4-allelen hos 29 patienter med AOSD jämfört med normala kontroller, med närvaron av HLA-DRw6 som är kopplad till rotledsengagemang ., I en efterföljande studie har en stark sjukdomsförening med HLA-B17, B18, B35 och DR2 dokumenterats . I japanska populationer har ett samband mellan en kronisk artikulär form av AOSD och HLA-DRB1*1501 (DR2), DRB1*1201 (DR5) och DQB1*0602 (DQ1) tidigare rapporterats, medan HLA – och DQB1*0602 (DQ1) också har associerats med den systemiska formen av sjukdomen . Data från en koreansk rapport stödde en koppling mellan HLA-DRB1*12 och DRB1*15 och AOSD, medan HLA-DRB1*04 verkade vara skyddande., Å andra sidan var HLA-DRB1*14 alleler vanligare hos patienter med monocyklisk systemisk typ av AOSD .
3.2. Infektioner
de gemensamma kliniska och laboratoriefynd som observerats i AOSD och infektioner är mycket suggestiva av en förmodad roll av smittämnen i sjukdomspatogenes. Flera anekdotiska rapporter hittills indikerar ett tidsmässigt samband mellan bakteriella och virala utlösare före sjukdomsuppkomsten., Flera virus som röda hund, Echovirus 7, påssjuka, cytomegalovirus (CMV) och andra, liksom bakteriella patogener inklusive Yersinia enterocolitica, Chlamydophila pneumoniae, Brucella abortus och Borrelia burgdorferi, har hittills varit inblandade i sjukdomspatogenes . Men hittills bestämd ledtråd för deras exakta roll saknas.
4. Patofysiologi
4. 1. Cellulära populationer
4.1.1. Medfödd immunitet
ett kännetecken för AOSD är neutrofila och makrofagaktivering möjligen under effekterna av den proinflammatoriska interleukin-18 (IL-18) signaleringen., Neutrofila (PMN) CD64 en markör för neutrofila aktiveringen har nyligen visat sig vara upregulerad hos patienter med aktiv AOSD . Ett kalciumbindande protein som heter calprotectin, utsöndrat av aktiverade neutrofiler och makrofager, liksom makrofagmigrationshämmande faktor (MIF), är användbara markörer för sjukdomsaktivitet och svårighetsgrad . Intercellulär adhesionsmolekyl-1 (ICAM-1) uppreglerad av IL-18 – har också föreslagits som en potentiell klinisk markör, eftersom dess uttryck typiskt återspeglar nivån av sjukdomsaktivitet ., Dessutom verkar aktivering och differentiering av makrofager orkestreras av makrofagkolonistimulerande faktor (m-CSF), en cytokin som är väsentligt förhöjd hos akut sjuka AOSD-patienter .
4.1.2. Adaptiv immunitet
Roll CD4+ T helper (Th) celler i patogenesen av AOSD har nyligen uppskattats, med Th1 undergrupp dominerar över Th2 CD4+ celler och är associerade med sjukdomsaktivitet., Följaktligen befanns mRNA-uttrycket interferon-gamma (IFN-γ) vara signifikant högre än uttrycket interleukin-4 (IL-4) i hud-och synovialvävnadsbiopsier .
rollen av Th17-härstamning i aosd-patogenesen framträder också, vilket framgår av ökat antal perifera Th17-celler hos 24 patienter med obehandlad och aktiv AOSD jämfört med friska kontroller . Th17-celler är en delmängd av T-hjälparceller, uppkallad efter deras förmåga att producera interleukin-17 (IL-17)., Denna delmängd av celler härrör från differentieringen av naiva CD4 + T-celler, under påverkan av transformerande tillväxtfaktor β (TGFß), interleukin-1β (IL-1β) och interleukin-6 (IL-6) . Intressant nog har förhöjda nivåer av T-cellreceptor γδ-positiva (tcrγδ+) T-celler, mestadels av Vy9/Vδ2-undergruppen tidigare associerats med aktiv sjukdom och korrelerat med inflammatoriska markörer . Eftersom det nyligen har uppskattats att Ty / δ-celler också är en viktig källa till IL-17-produktion, kräver dessa cellers roll i patogenesen av AOSD ytterligare uppmärksamhet .,
ytterligare T-cellpopulationer som är aktivt involverade i aosd-patogenesen inkluderar CD4+ CD25 (high) t regulatory (Treg) – cellerna som visar sig vara låga hos dessa patienter jämfört med friska kontroller och omvänt associerade med sjukdomsaktivitet. Dessutom har högre nivåer av CD4+ CD25 (höga) Treg-celler associerats med en mer gynnsam prognos, eftersom patienter med monocyklisk sjukdom, en mild form av AOSD, vanligtvis har högre koncentrationer av cirkulerande CD4+ CD25 (höga) Treg-celler än de med polycyklisk eller kronisk artikulär form .
4.2., Cytokiner/kemokiner
flera cytokiner och kemokiner har hittills implementerats i patogenesen av AOSD. Det bör dock påpekas att cytokinprofilen enligt de senaste resultaten inte har visat sig vara användbar vid differentiering av patienter med aosd från de med sepsis, vilket begränsar deras potentiella användning i klinisk praxis .
4.3., Cytokines (Table 1)
|
|||||||||||||||||
4.3.1. Tumörnekrosfaktor-α (TNF-α)
ökade TNF-α-nivåer detekterades i serum och vävnader från aosd-patienter jämfört med friska kontroller oberoende av sjukdomsaktivitet. Å andra sidan korrelerade serumnivåerna av löslig tumörnekrosfaktor-receptor-2 (sTNF-R2) med serum CRP-nivåer, vilket innebär att dess potentiella användning som en sjukdomsaktivitetsmarkör .
4.3.2., Interleukin 1 (IL-1)
IL-1 verkar vara inblandad i aosd-patogenesen eftersom dess serumkoncentration är förhöjd hos dessa patienter jämfört med friska kontroller. Ytterligare bevis för IL-1: s bidrag i aosd-patofysiologin kom från Pascual et als banbrytande arbete. rapportering som inkuberade mononukleära celler i perifert blod (Pbmc) med serum från patienter med systemisk form av juvenil idiopatisk artrit (SJIA), ledde till ökat uttryck för medfödda immunitetsgener och frisättning av stora mängder IL-1β ., Polymorfismer i generna IL-1β och IL-1 (IL-1R) har emellertid inte associerats med aosd-mottaglighet, åtminstone i en koreansk population . Nya fynd tyder på aktivering av proteinkomplexet nukleotidbindande oligomerisering-domän – (NOD-) som receptorfamilj, pyrindomän som innehåller 3 (NLRP3) inflammasome, som en viktig källa till IL-1β; denna aktivering kan ske genom erkännande av patogenassocierade molekylära mönster (PAMPs) och riskrelaterade molekylära mönster (DAMPs)., Även om det verkar bidra åtminstone i en delmängd av SJIA-den pediatriska motsvarigheten till AOSD-med ett gynnsamt svar på IL-1-blockaden, krävs ytterligare studier för att fullt ut utforska sin exakta roll i patogenesen av AOSD . Tillsammans kan dessa observationer tyda på att mottaglighet för SJIA och AOSD kan ges genom ett samspel med exogena patogener-utlösare av inflammasom med genetiskt bestämd inflammasom responsivitet som resulterar i dysregulering av IL-1β-produktion . Ytterligare studier krävs för att avgränsa dessa processer.
4.3.3., Löslig Interleukin-2-Receptor (sIL-2R)
förhöjda sIL-2R-nivåer, en markör för t-cellsaktivering, rapporterades också i två distinkta studier av aosd-patienter, som tjänar som en potentiell markör för sjukdomsaktivitet .
4.3.4. Interleukin-6 (IL-6)
il-6-nivåer har visat sig vara förhöjda hos AOSD-patienter jämfört med deras friska motsvarigheter i samband med sjukdomsaktivitet, febertoppar och CRP-nivåer. Av intresse visade hudlesionella biopsier från individer som presenterade med det karakteristiska laxfärgade utslaget ökade IL-6-nivåerna ., Dessutom kan IL-6 bidra till de ökade nivåerna av ferritin eftersom det stimulerar produktionen tillsammans med CRP och andra akuta fasproteiner i levern . Slutligen kan långvarig exponering för höga halter av IL-6 vara förknippad med allvarlig tillväxtnedgång, särskilt hos patienter med SJIA .
4.3.5. Interleukin-8 (IL-8)
IL-8, en proinflammatorisk cytokin, som mobiliserar, aktiverar och degranulerar neutrofiler vid inflammationsstället har också visat sig höjas hos AOSD-patienter jämfört med friska kontroller, oberoende av aktivitetsstatus ., Med tanke på att förhöjda nivåer av serum IL-8 typiskt karakteriserar den kroniska artikulära formen av AOSD, kan de användas som en markör för att förutsäga persistensen av artritiska klagomål .
4.3.6. Interleukin-17 (IL-17)
som tidigare nämnts och i linje med tidigare observationer i andra autoimmuna sjukdomar var serum IL-17-α proinflammatorisk cytokin härledd av Th17-celler högre hos patienter med AOSD och korrelerad med Th17-cirkulerande celler., Det faktum att Th17-celler och IL-17-nivåer båda sänktes vid terapiadministration innebär en potentiell terapeutisk roll för Th17-riktade terapier vid hanteringen av dessa sjukdomar .
4.3.7. Interleukin-18 (IL-18)
il-18-α medlem av IL-1-familjen, som inducerar Th1 cytokinproduktion -, har visat sig vara högre i serumsynovialvävnaden och lymfkörtlarna hos patienter med AOSD än hos friska individer, som tjänar som en markör för sjukdomens svårighetsgrad, eventuellt svar på kortikosteroider och av aosd-relaterad hepatit ., Det senare framgår av den demonstrerade föreningen av IL-18 serumnivåer med aktiv leversjukdom. Lokalt snarare än systematiskt producerat IL-18 av leveraktiverade makrofager (CD68+) verkar bidra till denna komplikation . Associationer av IL-18 med serumferritin, C-reaktivt protein (CRP) och neutrofilantal har också visats . Flera polymorfismer av IL-18 genen har förknippats med AOSD i Japanska och Kinesiska befolkningen .,
en annan funktion som tillskrivs IL-18 är den hos lymfocytapoptos möjligen genom induktion av Fas Ligand (FasL) och p53 vägar, båda inblandade i den programmerade celldöd . Denna hypotes stöds också av upp Fas och FasL nivåer i obehandlat AOSD patienter jämfört med friska kontroller .
slutligen visade sig IL-18-nivåerna i en senare rapport vara signifikant förhöjda hos patienter med AOSD som komplicerades av MAS jämfört med M-CSF-nivåer; en motsatt observation gjordes hos patienter med lupusassocierad MAS .
4.3.8., Interferon-Gamma (IFN-γ)
även om IFN-γ-nivåerna också konstaterats höjas hos AOSD-patienter jämfört med friska individer, har ingen studie hittills visat att detta cytokin har samband med sjukdomsaktivitet .
4.4. Chemokines
bidragande roll chemokines i patofysiologin AOSD fick stöd av en färsk studie rapportering förhöjda nivåer av CX3CL1, CXCL8, CXCL10, CCL2, och CCL3 i serum av AOSD patienter jämfört med friska kontroller., Av intresse kunde endast CX3CL användas som en markör för sjukdomsaktivitet eftersom det var korrelerat bra med serum CRP, ferritin, IL-18 och sIL-2R-nivåer. Vidare kunde markant förhöjd koncentration av CX3CL1 och ferritin förutsäga MAS-starten, vilket indikerar dess värde för att förutsäga aosd-relaterade komplikationer .
5. Cytokiner som terapeutiska mål (Tabell 2)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
behandling av patienter med AOSD har varit empirisk under lång tid, med tanke på bristen på solida data från väldesignade dubbelblinda randomiserade kliniska prövningar med majoriteten av bevis som härrör från småfallsserier och retrospektiva studier ., Nya framsteg i bättre förståelse av sjukdomspatofysiologi gjorde det möjligt att utse riktade terapier som ledde till effektiv sjukdomsbekämpning . Konventionella immunosuppressiva medel och nya biologiska läkemedel är de viktigaste agenterna som ingår i vårt terapeutiska armamentarium mot AOSD.
medan icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) tidigare har ansetts vara en första linjens medicin för behandling av AOSD, har de ersatts av kortikosteroider, eftersom de är effektiva som monoterapi endast hos 7-15% av patienterna ., Steroidbehandlingen är effektiv hos ungefär två tredjedelar av patienterna och mer uttalad bland dem utan kronisk artikulär sjukdom . Sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) såsom metotrexat (MTX), cyklosporin, hydroxiklorokin, guld, penicillamin och azatioprin, har visat sig vara effektiva i steroidresistenta eller beroende aosd-fall, där metotrexat är det vanligaste DMARD i klinisk praxis med svarsfrekvens upp till 60% ., När det gäller sulfasalazin, minskad effekt tillsammans med några tidigare upphöjda säkerhetsproblem med tanke på de rapporterade associationerna med MAS-utveckling avskräcker dess användning i AOSD-fall . Hos patienter som är eldfasta mot behandling med steroider och / eller DMARD verkar biologiska medel uppnå en bättre kontroll av sjukdomsaktivitet.,
trots bristen på solida tecken på TNF-implikationer i patogenesen av AOSD i motsats till reumatoid artrit har anti-TNF-medel använts i aosd-refraktära fall med blygsam framgång, särskilt i den kroniska artikulära formen av sjukdomen som släpar efter effekten bakom IL-1 och IL-6-hämmare. I ett litet fall serie av tolv aosd fall refraktära till DMARDs, administrering av etanercept, en löslig TNF-receptor, ledde till artrit förbättring i 7 patienter med oväsentliga biverkningar ., Infliximab, en monoklonal antikropp mot TNFa, som en behandling av åtta multiresistenta AOSD-fall ledde till full respons hos 87, 5% (7/8) av patienterna. Fem av dessa patienter förblev i remission även efter utsättande av infliximab och en av dem bytte till etanercept på grund av infusionsreaktioner. Endast en av respondenterna krävde kronisk behandling för att kontrollera artrit och endast en patient svarade inte på dessa biologiska medel ., I två ytterligare fall serien administrerades infliximab tillsammans med kortikosteroider och DMARDs hos ett litet antal patienter med remission av systemiska egenskaper, normalisering av inflammatoriska markörer och utan allvarliga biverkningar .
ytterligare information om säkerhet och effekt av anti-TNFa-medel härrör från en studie publicerad av Fautrel et al. i vilken infliximab eller etanercept administrerades till tjugo aosd-patienter, fem med systemisk och femton med polyartikulär form, vars svar på MTX och kortikosteroider ansågs otillräckligt., Majoriteten av patienterna svarade delvis på behandlingen (64% eller 16 av 25 patienter) och endast fem av tjugo patienter uppnådde fullständig remission . Anti-TNF-α-inducerade kutana negativa effekter i inställningen av SJIA har rapporterats inklusive kutan vaskulit och lichen planus, liksom psoriatisk palmoplantar pustulos tillsammans med placktyp psoriasis lokaliserad till hårbotten .
med tanke på IL-1s centrala roll i patogenesen av AOSD som tidigare rapporterats verkar administrering av interleukin-1-receptorantagonist (anakinra) hos dessa patienter vara ett logiskt tillvägagångssätt ., I en retrospektiv analys av 25 AOSD-patienter har det visats att patienter (84%) som fick anakinra antingen som monoterapi eller som tilläggsbehandling svarade helt inom några dagar och endast en av dem fick sin sjukdom återfall under den efterföljande uppföljningen. De återstående patienterna upplever ett partiellt kliniskt (12%) och laboratoriesvar (16%) och endast tre patienter avbröt läkemedlet på grund av biverkningar. I allmänhet minskade behovet av kortikosteroider under behandling med anakinra kraftigt hos varje patient ., Den kortikosteroidbesparande effekten av anakinra tillsammans med dess effektivitet noterades också i en fallserie som rapporterats av Kalliolias et al. 2007 . Dessutom Fitzgerald et al. visat att anakinra är ett effektivt medel för att behandla aosd-patienter eldfasta mot kortikosteroider, MTX och etanercept, eftersom detta läkemedel snabbt löser det inflammatoriska svaret och leder till normalisering av laboratoriemarkörer .
Dessutom, Lequerré et al., i en studie med både AOSD och SJIA patienter, föreslog anakinra som ett effektivt alternativ i behandlingen av patienter med AOSD, med något begränsad effekt i SJIA befolkningen . Däremot visade i en retrospektiv kartgranskning av 46 SJIA-patienter, som ursprungligen fick anakinra antingen som monoterapi eller tillsammans med ytterligare sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel, att hos 60% av dessa patienter upphörde den kliniska aktiviteten helt och laboratoriemarkörer normaliserades. Ett fullständigt svar uppnåddes också hos 80% av patienterna som fick anakinra som monoterapi., Författarna drog slutsatsen att anakinra bör betraktas som ett säkert och effektivt sätt att inte bara behandla systemisk SJIA utan också för att förhindra uppkomsten av svår artrit . Dessutom, enligt en fallrapport publicerad av Raffeiner et al. anakinra kan med framgång användas vid behandling av en patient med aosd och myokardit . Å andra sidan, Ruiz et al., rapporterade att anakinra inte kunde förhindra utvecklingen av aosd-associerad hjärtsjukdom trots den utmärkta kontrollen av icke-kardiella symtom hos en patient, utan att utesluta möjligheten att anakinra kan vara inblandad i hjärthändelser hos denna patient .
även om anakinra verkar vara en effektiv behandling av AOSD-patienter om den snabba upplösningen av deras kliniska och laboratoriemarkörer, har en ny fallrapport publicerad av Lahiri och Teng visat att ledskador kan utvecklas trots administreringen av detta läkemedel ., En andra generationens IL-1-hämmare, IL-1-fällan rilonacept, har använts till 3 patienter som hade misslyckats med behandling med glukokortikoider, immunosuppressorer och biologiska läkemedel, inklusive anakinra med lovande resultat . Vidare, enligt ett nyare arbete som rapporterats av Kontzias et al., canakinumab, en fullständigt human monoklonal antikropp mot IL-1β med en lång halveringstid, framgångsrikt kontrollerade sjukdoms facklor hos aosd-patienter eldfasta mot DMARDs, anakinra (kortverkande IL-1-blockad) och rilonacept (måttlig-verkande IL-1-blockad)., Anakinras farmakokinetiska egenskaper kan tyda på dess relativa ineffektivitet jämfört med canakinumab . Dessutom har effekten och säkerheten av canakinumab vid behandling av SJIA, den pediatriska motsvarigheten till AOSD, visats i en fas II, multicenter, öppen studie, med 60% av patienterna som uppnår ett ACR pediatriskt 50-svar .
Med tanke på T-cellernas framväxande roll i patogenesen av AOSD, administrering av abatacept, en T-cellkostimuleringsmodulator, verkar dessa patienter vara ett logiskt tillvägagångssätt., Abatacept (CTLA4IgFc), ett fusionsprotein som består av den extracellulära domänen hos det cytotoxiska T-lymfocytantigen 4 (CTLA-4) och Fc-delen av immunoglobulin G1 (IgG1), hämmar t-cellsaktivering genom att binda till CD80-och CD86-receptorer på antigenpresentationsceller (APCs) och förhindra deras interaktion med CD28-receptorn på T-celler. Nya fynd stöder en potentiell roll hos den senare i aosd-fall som är eldfasta mot konventionella DMARD, anti-TNF-α-medel och till och med till IL-1-receptorantagonister .,
med tanke på att IL-6 delar en viktig patogenetisk roll i AOSD, som nämnts ovan, har interleukin-6 (IL-6) – antagonisten, tocilizumab (TOC), nyligen föreslagits som en potentiell behandling för dessa patienter. Det verkar faktiskt vara ett effektivt läkemedel även mot aosd-fall som är eldfasta mot anakinra och TNF-a-antagonister i anekdotiska fall, även som monoterapi . Tocilizumab kunde också kontrollera sjukdomsaktivitet hos en patient med diffus intravaskulär koagulation (DIC) och AOSD, eldfast mot cyklosporin och högdos glukokortikoider., Dessutom reducerades dosen av kortikosteroider kraftigt eftersom TOC tillsattes vid underhållsbehandling . Å andra sidan verkade MAS följa Toc-administrering hos en patient med svår AOSD, vilket innebär att försiktighet bör tas i mycket aktiva former av sjukdomen ., I det första fallet serie av tocilizumab i fjorton patienter med svår AOSD vid en dos 5-8 mg / kg varannan eller fyra veckor, Elva patienter avslutade 6-månaders uppföljning och de återstående tre avbröt läkemedlet på grund av biverkningar, inklusive nekrotiserande angiodermatit, infusionsrelaterad bröstsmärta och systemisk flare., Under loppet av 6 månader försvann den kliniska aktiviteten helt hos 57% av patienterna (8 / 14) och underhållsdosen av kortikosteroider minskade dramatiskt, vilket tyder på att TOC kan vara en effektiv alternativ behandling när det gällde multiresistenta fall av AOSD . TOC har också godkänts för behandling av SJIA-patienter, eftersom det är förknippat med betydande kliniska och laboratoriesvar ., Av intresse ledde administrering av detta läkemedel till SJIA-patienter till förbättring av minskat serumbrusk oligomeriskt matrisprotein (COMP), vilket ytterligare stödde begreppet bidrag som höga nivåer av IL-6 i undertryckandet av tillväxtbruskomsättningen .
6. Slutsats
tillsammans stöder dessa fynd flera immunmediators bidragande roll i aosd-patogenes som möjliggör bestämning av rationella behandlingsmetoder., Medan nuvarande bevis identifierar IL-1-blockaden som en viktig terapeutisk strategi hos patienter med refraktär AOSD, har hämning av IL-6, IL-17 eller IL-18-molekyler signifikanta löften. Med tanke på AOSD: s komplexa och mångfacetterade natur skulle noggrant utformade kliniska studier som syftar till att associera olika kliniska fenotyper med specifika patogenetiska vägar göra det möjligt att utse skräddarsydda terapier för olika sjukdomsaspekter.