p53-Rb Pathway-sammankopplingar
eftersom tumörsuppressorgener verkar i signaltransduktionsvägar som innehåller flera onkogener och tumörsuppressorgener, är det bäst att illustrera funktionerna hos tumörsuppressorgener genom att granska några utvalda exempel på dessa vägar. Vi kan börja med p53-vägen och dess interaktioner med Rb-banan. P53-proteinet svarar på ett stort antal inneboende och extrinsiska stresssignaler., Dessa inkluderar DNA-skada, hypoxi, förkortning av kromosom telomere längder, spindelgiftningar, inhibering av ribosombiogenes, glukos deprivation, sänkning av nukleosidtrifosfat poolstorlekar i celler, och aktivering av utvalda onkogener (myc, ras, E2F-1, β-catenin) eller inaktivering av en tumörsuppressorgen (APC hjälper till att försämra β-catenin, Rb inaktiverar funktionerna hos E2F-1; 17)., Man kan se från dessa senare exempel att tumörsuppressorgener verkar på (negativt reglera) onkogener och olika signaltransduktionsvägar befolkade med dessa gener kommunicerar med varandra (Rb och APC-vägarna kommunicerar med p53; 18). Var och en av dessa stresssignaler aktiverar p53-proteinet., I detta fall sker aktivering av p53-proteinet med en ökad halveringstid (från minuter till timmar), en ökad koncentration av p53-proteinet och p53-proteinets förmåga att binda till specifika DNA-sekvenser intill en gen som tillåter p53-proteinet att förbättra transkriptionshastigheten för den genen., Stresssignalerna detekteras och kommuniceras till p53-proteinet via en mängd olika enzymer som förmedlar proteinmodifieringar såsom fosforylering, acetylering, metylering, ubiquitination, summolation och neddylering av p53-proteinet och dess negativa regulator MDM-2 (17,18). MDM-2 är en onkogen (vars gen förstärks i ett antal cancerformer) och en ubiquitinligas för p53-proteinet. En stresssignal kan resultera i modifiering av MDM-2-proteinet, dess själv poly-ubiquitination vilket resulterar i dess nedbrytning (19)., Detta resulterar i sin tur i en ökad halveringstid för p53-proteinet. Observera att en stresssignal i en cell verkar på p53-proteinet genom en posttranslationell mekanism, så andra cellulära processer (såsom transkription av en skada DNA-mall) är inte nödvändiga för att aktivera p53. När p53-proteinet aktiveras som en transkriptionsfaktor ökar den transkriptionshastigheten för utvalda gener som innehåller ett p53-DNA-bindningsställe. Detta börjar ett program som resulterar i apoptos, cellulär senescence eller cellcykelstopp (17)., Olika stresssignaler resulterar i olika modifieringar av p53-proteinet, vilket i sin tur resulterar i olika transkriptionsprogram och resultat för cellen (20). Nettoresultatet är att en stresssignal resulterar i eliminering av en klon av celler som har duplicerat sig i en felbenägen miljö och har minskat trohet av replikering. Bara varför så många olika typer av påfrestningar använder p53-vägen är oklart., Det faktum att p53-genen och dess protein bildar en sådan central nod i ett nätverk innebär att förlusten av p53 genom mutation gör cellen sårbar för felbenägna divisionscykler och en högre mutationshastighet (21). Av denna anledning visar sig p53-genen vara muterad i över 50% av alla mänskliga cancerformer och individer med en ärvd mutation i en p53-gen utvecklar alltid cancer i sina livstider.
en av de gener som regleras av p53-proteinet är MDM2-genen., Det innebär att p53 och MDM2 bildar en automatisk återkopplingsslinga, där ökade nivåer av p53-protein resulterar i ökade nivåer av MDM2-protein, vilket i sin tur sänker nivåerna av p53 (följt av MDM2;17,18). Således oscillerar nivåerna av p53 och MDM2 i en cell ur fas efter ett stressrespons (22). Detta kan ha något att göra med valet av olika transkriptionsprogram (för apoptos eller cellcykelstopp) efter stress. Till exempel resulterar aktiveringen av p53 i en normal cell i kultur oftast i en cellcykelstopp., Aktiveringen av p53 i en transformerad cell i kultur resulterar vanligen i apoptos. Mutationsaktiveringen av vissa onkogener, såsom myc, ras, E2F-1 eller β-catenin), resulterar i ökad produktion av tumörsuppressorproteinet ARF (23). ARF i sin tur binder till MDM2 och hämmar dess polyubiquination av p53-protein (24). Detta höjer p53 nivåer och resulterar i apoptos., På samma sätt mutationsinaktivering av APC-tumörsuppressorproteinet, vilket krävs för nedbrytning av onkogen β-katenin eller mutationen av Rb, som sedan frigör E2F-1 onkogen, resulterar varje resultat i den förbättrade syntesen av ARF genom E2F-1 eller β-catenin transkriptionsfaktorer, och detta resulterar i p53 aktivering och apoptos (figur 3-1; 23,24). Dessa slingor i signaltransduktionsnät kopplar samman två olika signaltransduktionsvägar som initierar celltillväxt och uppdelning med en tredje p53-stressresponsväg.