Shwachman-Diamond syndrome (Svenska)

vad varje läkare behöver veta:

Shwachman-Diamond syndrome (SDS) är ett autosomalt recessivt ärftligt benmärgssvikt syndrom. Klassiskt presenterar sjukdomen med benmärgssvikt och exokrin pankreatisk dysfunktion. Ytterligare organsystem påverkas också ofta. Icke-klassiska presentationer är vanliga och därför bör kliniker vara uppmärksamma på möjligheten av SDS i lämpliga kliniska miljöer (diskuteras nedan).,

shwachman-Diamondsyndrom är associerat med en förhöjd risk för att utveckla myelodysplastiska syndrom (MDS) eller leukemi, typiskt akut myeloisk leukemi. Patienter med SDS upplever ökad toxicitet i samband med transplantationsregimen och kräver modifierade konditioneringsregimer. Majoriteten av patienterna med SDS harbor bialleliska mutationer i genen SBDS (shwachman-Bodian-Diamond-Syndrome). Tidig diagnos och medicinsk övervakning av en hematolog och tvärvetenskapligt team är väsentliga.,

medan många patienter som är närvarande i spädbarn och barndom, kommer vissa patienter först till läkarvård som vuxna. Patienter med SDS typiskt närvarande med cytopenier sekundär till märg misslyckande, dålig tillväxt, och symtom på fett malabsorption. Neutropeni är den vanligaste cytopenin och åtföljs ofta av återkommande infektioner.,

en nyligen genomförd kohortstudie rapporterade att den klassiska presentationen av neutropeni associerad med diarré sågs hos endast ~ 50% av genetiskt bekräftade SDS-patienter, och sålunda utesluter frånvaron av neutropeni eller diarré vid presentation inte en diagnos av SDS.

patienter kan också förekomma med trombocytopeni eller anemi, eller erytrocytmacrocytosis, ibland inom ramen för en familjehistoria av benmärgssvikt, MDS eller AML. Cytopenier kan vara ihållande eller intermittent. Dessutom hematologiska abnormiteter (dvs,, cytopenier, benmärgshypocellularitet och benmärgsdysplasi) kan utvecklas över tiden även om det saknas vid presentationen. Alternativa orsaker till lågt blodtal, såsom infektioner, mediciner eller droger, malignitet, infiltrativ benmärgssjukdom, perifera destruktiva processer och näringsmässiga abnormiteter bör uteslutas som kliniskt indicerat. Patienter kan presentera med aplastisk anemi, MDS eller akut myeloisk leukemi (AML) som deras första manifestation av SDS.

exokrin pankreasdysfunktion är en viktig flagga för den underliggande diagnosen av SDS hos en patient som uppvisar benmärgssvikt., Eftersom endast 2% av den exokrina bukspottkörteln behövs för klinisk funktion, kan många patienter med SDS sakna uppenbara symtom. SDS-patienter kan uppleva förbättring av exokrin pankreasfunktion över tiden, vilket gör diagnosen Obskyr. Laboratorietester kan påvisa pankreasdysfunktion hos kliniskt asymptomatiska patienter (se nedan). Upptäckten av en fet atretisk bukspottkörtel på avbildningsstudier erbjuder en annan viktig diagnostisk ledtråd. Intestinal patologi måste uteslutas som orsak till gastrointestinala symtom.,

förekomsten av medfödda anomalier eller andra suggestiva fysiska fynd (se nedan) hos en patient med benmärgssvikt motiverar ytterligare upparbetning för potentiella ärftliga syndrom såsom SDS. En familjehistoria av cytopenier, medfödda anomalier, cancer predisposition eller överdriven känslighet för kemoterapi eller strålning föreslår också möjligheten till ett underliggande ärftligt benmärgssvikt syndrom.

Genetisk testning för biallelic mutationer i SBDS gen är ett användbart diagnostiskt test, men ett negativt resultat utesluter inte diagnosen SDS., Bialleliska mutationer i SBDS-genen finns hos över 90% av patienterna som uppfyller kliniska kriterier (benmärgssvikt och exokrin pankreatisk dysfunktion) för SDS. En delmängd patienter diagnostiseras baserat på kliniska kriterier men saknar genetiska mutationer. Det är troligt att ytterligare SDS-gener ännu inte har identifierats. SBDS-mutationer kan missas i fall med stora genomvandlingsmutationer som inte flankeras av exon-riktade primers. Vissa alleler kan innehålla mer än en mutation så testning av föräldrar för att bekräfta förekomsten av mutationer på separata alleler kan vara användbart.,

behandling av svår benmärgssvikt hos SDS-patienter skiljer sig från behandling av svår idiopatisk förvärvad aplastisk anemi. SDS-patienter svarar normalt dåligt på anti-tymocytglobulin (ATG) och cyklosporin.

den enda läkande behandlingen för svår benmärgssvikt är en hematopoetisk stamcellstransplantation med en reducerad intensitetsbehandling för att undvika överdriven toxicitet. Hänvisning till transplantationscentra med erfarenhet av behandling av dessa patienter rekommenderas., Benmärgshypocellularitet i isolering är inte tillräcklig indikation för transplantation om blodtalet är tillräckligt. Märgcellularitet är inte enhetlig och biopsier är föremål för provtagning bias. Vissa SDS-patienter fortsätter med stabila blodvärden trots hypocellulära benmärgsbiopsiprover. Benmärgsmorfologi kan uppträda mildt dysplastiskt vid baslinjen och kan misstas för MDS. Samråd med en hematopatolog med erfarenhet av utvärdering av SDS rekommenderas. Stödjande åtgärder för neutropeni inkluderar behandling med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF).,

hematopoetisk stamcellstransplantation är behandling av val för MDS och AML hos SDS-patienter. Observera att diagnosen MDS i SDS bör göras med försiktighet eftersom SDS-patienter kan ha en viss benmärgsdysplasi vid baslinjen och kan utveckla klonala cytogenetiska abnormiteter vars kliniska betydelse är oklar (se benmärgsdiskussion nedan). Kemoterapi för MDS eller AML ska ges med försiktighet eftersom SDS-patienter kan uppleva långvariga eller svårbara cytopenier. Om proband är känt för att ha SBDS mutationer, alla potentiella syskon donatorer måste screenas för SBDS mutationer.,

eftersom transplantationsresultaten är bäst när de initieras före utveckling av leukemi eller komplikationer från svår aplastisk anemi (infektioner, järnöverbelastning sekundärt till kroniska röda celltransfusioner) rekommenderas regelbunden övervakning av blodtalet och benmärgsutvärderingar. Rekommendationen från ett möte i klinisk konsensus nyligen är att kontrollera blodtal var 3: e till 6: e månad. Oförklarligt progressivt fallande eller stigande blodvärden motiverar benmärgsutvärdering.

det finns inga data för att vägleda rekommendationer om frekvensen av benmärgsutvärderingar., För patienter med stabila blodvärden och utmärker märgsfynd är en benmärgsutvärdering var 1 till 3 år rimlig. För patienter med högriskkloner, klonala cytogenetiska abnormiteter av oklar klinisk signifikans, progressiv eller svår benmärgsdysplasi eller oförklarliga fall/stigande blodvärden är det motiverat med mer frekventa utvärderingar av benmärgen. Patienter med högriskkloner bör hänvisas till samråd med ett transplantationscentrum med erfarenhet av vård av SDS.

är du säker på att din patient har shwachman-Diamond syndrom? Vad ska du förvänta dig att hitta?,

benmärgssvikt

det vanligaste hematologiska fyndet är neutropeni definierad som ett absolut neutrofilantal mindre än 1 500 X 10 9 / L. neutropeni kan vara ihållande eller intermittent. Patienter med neutropeni kan förekomma med återkommande eller allvarliga infektioner, aftösa sår eller dålig tandhälsa som är sekundär mot karies eller periodontal sjukdom. Trombocytopeni (trombocytantal mindre än 150,000X10 9/L) eller anemi (definierad som lågt hemoglobin för ålder och kön) kan också utvecklas. Röda celler kan vara makrocytiska med förhöjt fetalt hemoglobin.,

en delmängd av patienter utvecklar svår aplastisk anemi. Förändringar i kemotaxisegenskaperna hos neutrofila granulocyter har beskrivits olika, men patienterna behåller förmågan att utveckla purulenta abscesser och empyemas som svar på infektioner.

benmärgsfynd är varierande. Benmärgsbiopsin är vanligtvis hypocellulär, men normal eller ökad cellularitet har också beskrivits. En ny uppdatering från det nordamerikanska Shwachman-Diamond Syndrome-registret rapporterade att benmärgsbiopsierna hos alla 32 genetiskt bekräftade SDS-patienter som studerades var hypocellulära för ålder., Milda dysplastiska egenskaper kan vara närvarande. Allvarlig dysplasi motiverar övervägande av MDS.

klonala kromosomavvikelser kan uppstå och deras betydelse bör tolkas inom ramen för benmärgsmorfologi och perifert blod, eftersom vissa kloner kan förbli stabila eller försvinna över tiden. De vanligaste är en isokromosom för långa armar av kromosom 7, i (7) (q10) och en interstitiell radering av långa armar av kromosom 20, del(20) (q11). Det kliniska förloppet hos patienter som bär dessa abnormiteter som isolerade anomalier är ofta indolent., Högrisk cytogenetiska kloner bär noggrann övervakning och övervägande av hematopoietisk stamcellstransplantation.

patienter med SDS löper ökad risk för myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloisk leukemi. En slående manlig dominans har noterats bland SDS-patienter med leukemi. Anledningen till denna könsfördelning är oklart.

exokrin pankreatisk dysfunktion

patienter kan förekomma med dålig tillväxt, misslyckande att trivas, steatorrhea och fet matintolerans. Fettlösliga vitaminbrist (vitamin A,D,E eller K) kan utvecklas., Pankreasdysfunktion presenterar vanligtvis i tidig spädbarn. Symtom kan förbättras eller försvinna med ålder hos cirka 50% av patienterna.lever

lever

hepatomegali och förhöjda levertransaminaser kan förekomma hos en undergrupp spädbarn och småbarn, vanligtvis yngre än 5 år. Dessa kliniska fynd är självbegränsade och spontant förbättras över tiden utan behandling. Det är möjligt att underliggande subkliniska leverförändringar kan bidra till ökad mottaglighet för transplantationsrelaterade komplikationer.,

skelett

en mängd olika skelettabnormiteter har beskrivits hos SDS-patienter. Metafys dysostos, särskilt i lårbenshuvudet och knän kan hittas. Metafyseala abnormiteter kan variera över tiden. Försenat utseende av sekundära benbildning centra har rapporterats. Bröstkorgsavvikelser, såsom korta utsvängda revben eller kvävande thoraxdystrofi (Jeune syndrom) ses också. Låg omsättning osteopeni är vanligt trots tidig institution av vitamin D-tillskott.,

immunsystemet

abnormiteter i b-och T-celltal och-funktion har noterats hos vissa SDS-patienter. Immunoglobulinnivåerna kan vara låga. Dåligt antikroppssvar på både protein-och polysackaridvacciner har beskrivits. Lymfocytavvikelser har också beskrivits i musmodeller av SDS.

Neurodevelopment

strukturella avvikelser i centrala nervsystemet har påvisats hos en delmängd av patienter. En rad neurokognitiva abnormiteter har beskrivits.

Hud

eksem utslag kan utvecklas hos vissa spädbarn och småbarn., Detta förbättras i allmänhet med åldern.

hjärt

kardiomyopatier och medfödd hjärtsjukdom rapporteras hos SDS-patienter och ökad känslighet för kardiomyopatier under hematopoetisk stamcellstransplantation observeras.

endokrina

rapporter om endokrina abnormiteter hos SDS-patienter inkluderar insulinberoende diabetes, tillväxthormonbrist och hypogonadotrop hypogonadism.

ytterligare fynd

syndaktyli, överflödiga siffror, tanddysplasi, fördröjd utbrott av permanenta tänder och njuravvikelser har rapporterats.,

det finns några fallrapporter som beskriver fasta tumörer som uppstår hos SDS-patienter, dessa inkluderar bröstkarcinom, adenokarcinom i bukspottkörteln, pankreatoduodenalt karcinom och primärt CNS-lymfom. Huruvida SDS är förknippat med en ökad risk för solida tumörer motiverar ytterligare undersökning.

akta dig för andra tillstånd som kan efterlikna Shwachman-Diamantsyndrom:

cystisk fibros kan förekomma med exokrin pankreasdysfunktion och infektioner. Svettkloridtestning ska utföras.,

Pearson syndrom kännetecknas av exokrin pankreatisk dysfunktion och cytopenier. Patienter uppvisar metaboliska abnormiteter såsom laktacidos. Benmärgsfynd inkluderar vakuolerade prekursorer och ringsideroblaster. Bukspottkörteln är fibrotisk snarare än lipomatös. Genetisk testning för mitokondriell genomisk Deletion är tillgänglig.

andra syndrom av benmärgssvikt:

• svår kongenital neutropeni

– cytopenierna är klassiskt begränsade till neutrofilslinjen. Genetisk testning är tillgänglig.,

• dyskeratos congenita

– detta är förknippat med mycket korta telomerelängder i flera leukocytundergrupper. Telomere längd testning och genetisk testning är tillgängliga.

• Fanconi anemi

– detta är förknippat med ökad kromosomavbrott med mitomycin C (MMC) eller diepoxybutan (DEB).

• Diamond-Blackfan anemi

– detta presenterar vanligtvis med erytrocytaplasi. Adenosindeaminas i röda blodkroppar kan vara förhöjda., Genetisk testning är tillgänglig

• brosk hår hypoplasi (cytopenier, metafyseal dysostos, skelettabnormiteter, fina glesa hypopigmenterade hår, gastrointestinala abnormiteter)

– associerad med mutationer i RNase MRP.

andra sällsynta orsaker till exokrin pankreasdysfunktion såsom Johanson-Blizzard syndrom kan övervägas.

vilka individer är mest utsatta för att utveckla shwachman-Diamond syndrom:

SDS finns över olika raser och påverkar båda könen lika.,

en familjehistoria av SDS ökar misstanken för denna sjukdom eftersom den överförs på ett autosomalt recessivt sätt. Alla syskon till ett drabbat proband ska testas för SDS även i avsaknad av kliniska fynd.

vilka laboratorieundersökningar ska du beställa för att hjälpa till att göra diagnosen och hur ska du tolka resultaten?

patienter bör utvärderas för benmärgssvikt och exokrin pankreasdysfunktion.

hematologi

• fullständigt blodvärde

– ett komplett blodtal med differential för att leta efter cytopenier och makrocytos., Blodutstryket bör undersökas för dysplasi.

• benmärgsundersökning

– en benmärgsundersökning med aspirat och biopsi är användbar för att bedöma för benmärgssvikt, dysplasi, klonala cytogenetiska abnormiteter eller leukemi transformation. Aspiratet ska skickas för morfologi, järnfläck för ringsideroblaster, cytogenetik inklusive fisk (fluorescens in-situ hybridisering) studier för MDS och flödescytometri. En biopsi rekommenderas för att bedöma benmärgscellularitet.,

• Hemoglobin F kan vara förhöjd

bukspottkörteln

• serum trypsinogen och pankreas isoamylas

– serum trypsinogen och pankreas isoamylas är låga, även om värdena är åldersberoende. Trypsinogen är mer tillförlitlig hos yngre patienter medan pankreasisoamylas är mer användbara patienter 3 år eller äldre.

• fekalt fett

förhöjt fekalt fett mätt i en 72 timmars avföringssamling (i frånvaro av tarmpatologi) plus en fet atretisk bukspottkörtel på bildtagningsstudier.,

• låga fekala elastasnivåer

• pankreas stimulering testning är i allmänhet uppskjuten

– pankreas stimulering testning är i allmänhet uppskjuten, till förmån för mindre invasiv testning ovan. Onormal sekretion av pankreasenzymer, efter stimuleringstest med cholecystokinin och secretin, rapporteras i SDS.

genetisk testning

mer än 90% av patienterna med SDS harbor bialleliska mutationer i SBDS-genen som ligger på kromosom 7., Dessa vanliga mutationer överensstämmer med en genomvandlingshändelse från den intilliggande, högt bevarade pseudogenen. Dessa mutationer är C. , en null mutation som resulterar i en för tidig stopp kodon, och C., en mutation som orsakar ett skarvfel med endast små mängder Full längd protein som produceras. Homozygositet för C.mutationen har aldrig hittats. Testning av föräldrarna kan vara till hjälp för att bekräfta att båda alleler påverkas och för familjerådgivning. Alla syskon av ett drabbat proband ska testas oavsett om kliniska symptom är närvarande.,

ytterligare testning som är till hjälp för medicinsk hantering

• protrombintid för att testa för vitamin K-beroende koagulopati

• Vitamin A, D, E och K– nivåer

• rutinmässig skelettundersökning har föreslagits av vissa läkare

– andra läkare rekommenderar skelettundersökning om det är kliniskt indicerat, eller i fall där diagnosen SDS-behandling är nödvändig.det är oklart. Strålningsexponeringen hos patienter med cancer anlag syndrom måste vägas mot den kliniska nyttan av studierna.,

vilka avbildningsstudier (om några) kommer att vara till hjälp för att göra eller utesluta diagnosen Shwachman-Diamond syndrom?

Pankreasbildningsstudier som visar en atretisk fettpankreas kan vara till hjälp vid diagnos av SDS. Ultraljud är bekvämt men bukspottkörteln kan skymmas av magsluft. Magnetic resonance imaging (Mr) skannar undviker också exponering för joniserande strålning hos patienter med cancerbenäget syndrom. Pankreatiska abnormiteter kan detekteras vid datortomografi (CT) skanningar.,

om du bestämmer att patienten har Shwachman-Diamond syndrom, vilka terapier ska du initiera omedelbart?

den kliniska fenotypen är mycket variabel och kan innehålla ett brett spektrum av abnormiteter som styr hanteringen.

för patienter som uppvisar MDS eller leukemi rekommenderas remiss till ett benmärgstransplantationscenter med expertis inom behandling av SDS-patienter. Patienter med SDS upplever ökad toxicitet i samband med transplantationsregimen och kräver modifierade konditioneringsregimer.,

för patienter med svåra eller symptomatiska cytopenier kan understödjande åtgärder omfatta transfusioner av röda blodkroppar för anemi eller trombocyttransfusioner för trombocytopeni. Leukoreducerade produkter kan minimera risken för allosensibilisering. Eftersom SDS-patienter kan ha immunologiska abnormiteter bör bestrålade produkter övervägas. För att minimera risken för allosensibilisering i en sjukdom som potentiellt kräver en benmärgstransplantation, undviks familjemedlemmar riktade blodgivare.,

patienter med återkommande eller allvarliga infektioner vid svår neutropeni (t.ex. antal neutrofila granulocyter under 500) kan ha nytta av behandling med G-CSF. Dosen av G-CSF bör titreras till den minsta dos som krävs för att bibehålla antalet neutrofila granulocyter inom ett lämpligt intervall. Data för att styra användningen av profylaktisk G-CSF hos asymptomatiska patienter utan tidigare infektioner är glesa. G-CSF: s potentiella roll för att främja malign transformation är fortfarande ett område för aktiv forskning., Om möjligt rekommenderas en benmärgsutvärdering innan G-CSF inleds. G-CSF ska inte uteslutas om det är kliniskt indicerat för behandling av en allvarlig infektion.

Pankreasenzymtillskott och fettlösliga vitamintillskott (A, D, E och K) ska ges som kliniskt indicerat efter utvärdering av en gastroenterolog.

mer definitiva terapier?

den enda läkande behandlingen för hematologiska komplikationer av SDS är en hematopoietisk stamcellstransplantation., Indikationerna för transplantation inkluderar svåra eller symptomatiska cytopenier, svår aplastisk anemi, MDS och leukemi. Cellularitet i benmärgen bör tolkas i samband med perifert blod, eftersom biopsier är föremål för provtagningsvariationer. Klonala cytogenetiska abnormiteter av oklar klinisk signifikans bör övervägas tillsammans med benmärgsmorfologi och perifert blodvärde.

eftersom ökade transplantationsrelaterade komplikationer har beskrivits hos SDS-patienter rekommenderas för närvarande reducerade intensitetsregimer., Tidig Human leukocytantigen (HLA) typning av patienten och syskon är användbar för transplantationsplanering. Om proband bär SBDS-mutationer ska alla potentiella syskon donatorer testas för SBDS-mutationer oavsett symtom. Om proband saknar kända mutationer, bör omfattande utvärdering av eventuella syskondonatorer utföras före det slutliga givarvalet.

vilka andra terapier är till hjälp för att minska komplikationer?

feber med neutropeni kräver snabb medicinsk utvärdering, blododlingar och behandling med bredspektrumantibiotika.,

regelbundna tandläkarundersökningar och noggrann uppmärksamhet på tandhygien är nödvändiga för att bevara tandhälsan hos patienter med kronisk neutropeni.

adekvat kalciumintag och regelbunden viktbärande övning för att minimera benförlust rekommenderas. Screening för behandlingsbara orsaker till osteopeni, såsom sköldkörtelhormon och parathryoid hormonbrist, kan övervägas.

tidiga neurokognitiva utvärderingar möjliggör tidig institution av insatser för att maximera lärande och utveckling. Seriella bedömningar kan anges i olika åldrar.,

patienter med hypogammaglobulinemi behandlas med intravenösa immunoglobulin (IVIG) infusioner i samråd med en immunolog.

vad ska du berätta för patienten och familjen om prognosen?

det kliniska spektrumet av SDS är brett. Genotyp: fenotyp korrelationer har inte uppstått trots omfattande studie hittills. Procentsatserna för patienter som kommer att utveckla svår benmärgssvikt eller malign transformation under sin livstid är okända.

tänk om scenarier.,

vissa patienter kan vara asymtomatiska med endast milda cytopenier och inga gastrointestinala symtom. Dessa patienter är fortfarande i riskzonen för benmärgssvikt eller malign transformation, så regelbundna blodvärden och benmärgsutvärderingar rekommenderas. Snabb utvärdering av febersjukdomar rekommenderas också, eftersom antalet neutrofila granulocyter kan minska under infektioner.

benmärgshypocellularitet i isolering är inte tillräcklig indikation för transplantation om blodvärdena är tillräckliga. Märgcellularitet är inte enhetlig och biopsier är föremål för provtagning bias., Många SDS-patienter fortsätter med stabila blodtal trots till synes tomma benmarger genom biopsi.

Benmärgsmorfologi kan uppträda milt dysplastiskt vid baslinjen och kan misstas för MDS. Samråd med en hematopatolog med erfarenhet av utvärdering av SDS rekommenderas.

förekomsten av cytogenetiska kloner med oklar klinisk signifikans måste utvärderas inom ramen för benmärgsmorfologi och perifert blodvärde. Vissa kloner kan förbli stabila eller försvinna över tiden., Cytogenetiska kloner som, i avsaknad av andra abnormiteter, vanligtvis följer en godartad eller indolent klinisk kurs hos SDS-patienter inkluderar radering 20q och isokromosom 7q. när en cytogenetisk klon först uppträder kan mer frekventa benmärgsutvärderingar för att bedöma för potentiell progression vara berättigade.

kemoterapi bör ges med försiktighet eftersom SDS-patienter kan uppleva långvariga eller svårbara cytopenier. Förberedelser för eventuell säkerhetskopiering av stamceller bör inledas.,

alla syskon av ett proband med SBDS-mutationer ska testas oavsett kliniska symptom. Detta är särskilt viktigt vid utvärdering av potentiella syskontransplanterade donatorer.

vissa familjer är intresserade av preimplantation genetisk diagnos att screen för SBDS mutationer samt HLA typ. SBDS-mutationerna hos det drabbade probandet måste vara kända. Lämplig rådgivning bör ges.

patofysiologi

SBDS-genen ligger på kromosom 7. Det finns en närliggande pseudogen som delar 97% homologi till SBDS-genen., Majoriteten av SBDS – genmutationer överensstämmer med genomvandling med den intilliggande pseudogenen.

SBDS-genen kodar för ett mycket evolutionärt konserverat protein med ett brett vävnadsuttryck. Bevis hittills indikerar att SBDS är ett multifunktionellt protein. Jäst orthologue sdo1 spelar en roll i bildandet av den aktiva mogna ribosomen genom en väg som involverar Tif6. Tif6 fungerar i 60S ribosommognad och sammanfogningen av 40-talet till 60S-subenheten för att bilda den mogna 80S-subenheten., Den mänskliga SBDS protein skyttlar in i nukleolus och associerar med 60S ribosomen.

andra ärftliga benmärgssvikt syndrom såsom diamant-Blackfan anemi och dyskeratosis congenita påverkar också ribosom homeostas men genom olika mekanismer. SBDS associerar med mitotiska spindeln och stabiliserar mikrotubuli. Förlust av SBDS är förknippad med genomisk instabilitet. SBDS associerar också med f-aktin och SBDS förlust resulterar i förändringar i aktin polymerisation.

defekter i både hematopoietiska celler och benmärgsstromala celler från SDS-patienter har beskrivits., Hematopoetiska cell-inneboende defekter visades också i en mustransplantation modell. SBDS roll i märgstroma demonstrerades elegant av en musmodell där SBDS specifikt raderades i osteoprogenitorceller men förblev intakt i de hematopoietiska cellerna. Dessa möss med SBDS-brist osteoprogenitorceller utvecklade hematologiska abnormiteter som inte korrigerades genom transplantation av exogen wildtype benmärg.

vilka andra kliniska manifestationer kan hjälpa mig att diagnostisera Shwachman-Diamond syndrom?,

viktiga eller ovanliga frågor/symptom att fråga om historia

eftersom pankreas symptom kan förbättras med ålder, specifik historia om diarré eller illaluktande / fet avföring eller fet matintolerans under spädbarn och tidig barndom bör sökas.

en familjehistoria av cytopenier, medfödda anomalier, cancer i ovanligt ung ålder eller överdriven toxicitet från kemoterapi eller strålning kan tyda på ett underliggande ärftligt benmärgssvikt syndrom.,

en historia av osteopeni eller underlåtenhet att trivas hos en patient med benmärgssvikt väcker misstanke om ett underliggande ärftligt benmärgssvikt syndrom.

viktiga eller ovanliga tecken eller fynd på fysisk undersökning

medfödda anomalier tillsammans med benmärgssvikt ökar misstanke om ett ärftligt märgssvikt syndrom. Det fullständiga kliniska spektrumet av SDS är fortfarande oklart.

skelettabnormiteter såsom bröstmissbildningar kan förekomma. Många benavvikelser är bara uppenbara på röntgen. Benavvikelser kan variera över tiden.,

Isochromosome 7q är vanligt i SDS men relativt sällsynt i förvärvade MDS, och därmed kan ge en ledtråd till den underliggande diagnosen.

vilka andra ytterligare laboratorieundersökningar kan beställas?

stora genomvandlingsmutationer kan missas genom standard exon-riktade sekvenseringsmetoder. I fall med hög grad av klinisk misstanke kan ytterligare genetisk testning krävas.

viktigt är att frånvaron av SBDS-mutationer inte utesluter diagnosen SDS hos patienter som uppfyller de kliniska diagnostiska kriterierna för benmärgssvikt och exokrin pankreatisk dysfunktion.,

det är troligt att ytterligare ännu oidentifierade gener också kan orsaka SDS.

vad är bevisen?

Bhatla, D, Davies, SM, Shenoy, S. ”Minskad intensitet luftkonditionering är effektivt och säkert för transplantation av patienter med Shwachman-diamonds syndrom”. . vol. 42. 2008. s 159-165. (Serie SDS-patienter transplanterade framgångsrikt med en reducerad intensitetsbehandling.)

Myers, KC, Bolyard, A, Otto, C. ”Variabel kliniska presentationen av Shwachman-diamonds Syndrom: uppdatering från den Nordamerikanska Shwachman-diamonds Syndrom Registret”. Journal of Pediatrics., vol. 164. 2014. sid 866-870. (Färsk rapport om den kliniska presentationen av 37 genetiskt bekräftade patienter med SDS.)

Dror, Y, Durie, p, Ginzberg, H. ”klonal utveckling i marger av patienter med shwachman-Diamond syndrom: en prospektiv 5-årig uppföljningsstudie”. . vol. 30. 2002. sid 659-669. (Longitudinell studie av hematologiska abnormiteter hos 14 SDS-patienter som beskriver klonala cytogenetiska abnormiteter i benmärgen kan vara indolent eller försvinna över tiden.)

Ip, WF, Dupuis, a, Ellis, L., ”Serum pankreasenzymer definierar pankreasfenotypen hos patienter med shwachman-diamant syndrom”. . vol. 141. 2002. sid 259-265. (Studie av serum trypsinogen och pankreas isoamylasnivåer som en skärm för pankreatisk fenotyp hos patienter med SDS.)

Hauet, Q, Beaupain, B, Micheau, M. ”Cardiomyopathies och medfödda hjärtsjukdomar i Shwachman-diamonds Syndrom: en nationell undersökning”. Int Journal of Cardiology. vol. 167. 2012. sid 1048-1050. (Rapport från hjärt fynd hos 102 genetiskt bekräftade SDS-patienter.)