hon är inte ensam. Levofloxacin är en av en klass av läkemedel som kallas fluorokinoloner, några av världens mest förskrivna antibiotika. I USA 2015 dolade läkare ut 32 miljoner recept för drogerna, vilket gör dem till landets fjärde mest populära klass av antibiotika. Men för en liten andel människor har fluorokinoloner utvecklat ett dåligt rykte., På webbplatser och Facebook-grupper med namn som Floxie Hope och min Quin-historia samlas tusentals människor som har blivit sjuk efter fluorokinolonbehandling för att dela erfarenheter. Många av dem beskriver ett förödande och progressivt tillstånd, som omfattar symtom som sträcker sig från psykiatriska och sensoriska störningar till problem med muskler, senor och nerver som fortsätter efter att människor har slutat ta drogerna. De kallar det ”floxed”.,
i årtionden var tillsynsmyndigheter och läkarkåren skeptiska till att en kort kurs av antibiotika kunde ha en så förödande, långsiktig inverkan. Men efter ihållande kampanj av patientgrupper, attityder började förändras i 2008, när den amerikanska Food and Drug Administration (FDA) meddelade den första av vad som skulle vara en serie starka varningar om biverkningar av fluorokinolon läkemedel, inklusive senruptur och irreversibel nervskada., I 2016 accepterade byrån förekomsten av ett potentiellt permanent syndrom som det kallar fluorokinolon-associerad funktionshinder (FQAD) och rekommenderade att drogerna var reserverade för allvarliga infektioner. Den flytten har utlöst andra tillsynsmyndigheter för att ompröva antibiotika: Health Canada varnade läkare för sällsynta fall av ihållande eller invalidiserande biverkningar i januari 2017, och Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) förväntas publicera resultaten av en säkerhetsöversyn i år efter en offentlig utfrågning planerad till juni.,
fluorokinoloner är värdefulla antibiotika och säkra för de flesta. Men de är så allmänt föreskrivna att deras biverkningar kan ha skadat hundratusentals människor i USA ensam, säger forskare som arbetar med patienter för att unpick fqad: s orsaker. Fluorokinolontoxicitet, säger de, ger ett övertygande exempel på en framväxande förståelse för att antibiotika inte bara skadar mikrober — de kan allvarligt skada mänskliga celler också., Fram till nyligen har undersökningar av biverkningar av antibiotika fokuserat på hur drogerna stör den mänskliga mikrobiomen, säger James Collins, en medicinsk ingenjör vid Massachusetts Institute of Technology i Cambridge. ”Antibiotika stör också våra celler, och på ganska stora sätt”, säger han.
den mörka sidan av fluorokinoloner
kinolonantibiotika, som först utvecklades på 1960-talet, dödar bakterier genom att blockera enzymer som kallas klass II-topoisomeraser, som normalt lossnar DNA under cellreplikation., Dessa enzymer brukar skära DNA: s dubbla helix, passera en annan del av strängen genom klyftan och sedan laga snittet. Men kinoloner binder till enzymerna och hindrar dem från att laga sina skärningar. På 1980-talet tillsatte forskare fluoratomer till kinolonernas strukturer. Detta gjorde det möjligt för antibiotika att penetrera vävnader i hela kroppen, inklusive centrala nervsystemet, och ökade deras effektivitet mot ett brett spektrum av bakterieinfektioner.,
vissa FDA-godkända fluorokinoloner drogs snabbt ut från marknaden efter allvarliga biverkningar och flera dödsfall-trovafloxacin, som drogs tillbaka 1999, skadade lever, till exempel. Men andra blev det valfria läkemedlet både för allvarliga infektioner och för rutinmässiga klagomål, trots sällsynta biverkningar. ”Dessa är starkt använt droger eftersom de är mycket effektiva, säger Joe Deweese, en biokemist som studier topoisomerases på Lipscomb University College of Pharmacy i Nashville, Tennessee., Under 1990-talet gavs ciprofloxacin (cipro) till amerikanska trupper som tjänstgjorde i Persiska viken som profylax vid exponering för mjältbrandssporer. Och 2001 ökade försäljningen av cipro efter en rad terroristattacker som involverar mjältbrand.de amerikanska Centers for Disease Control and Prevention (CDC) rekommenderade en 60-dagars kurs för alla som riskerar att bli exponerade.
men vid den tiden hade vissa människor redan flaggat potentiella problem., 1998 OSS journalisten Stephen Fried (nu på Columbia Journalism School i New York) publicerade en bok som heter Bittra Piller om hans fru är allvarliga och långvariga neurologiska reaktion på ofloxacin. Det bidrog till att utlösa en våg av rapporter på webbplatser som Quinolone Antibiotikabiverkningsforumet, som 2001 värd mer än 5000 inlägg. Den sena Jay Cohen, då en psykiater och medicinsk forskare vid University of California, San Diego, kontaktade patienter genom webbplatserna och publicerade 45 fallstudier1., Cohen varnade för att efter att ha tagit fluorokinoloner hade vissa människor utvecklat allvarliga problem i flera organ. Dessa effekter inträffade snabbt och varade i månader eller år.
Cohens arbete avskedades i stor utsträckning vid den tiden på grund av hans beroende av onlineforum. Men klagomål och patient framställningar fortsatte., Från 1980-talet till slutet av 2015 fick FDA rapporter från mer än 60 000 patienter som beskriver hundratusentals ”allvarliga biverkningar” i samband med de 5 fluorokinoloner som fortfarande finns på marknaden (oftast senruptur, liksom neurologiska och psykiatriska symptom), inklusive 6575 rapporter om dödsfall. FDA säger att rapporterna om biverkningar som den tar emot-skickas in av läkemedelstillverkare, av läkare och direkt av konsumenter-inte kan användas för att dra slutsatser om svårighetsgraden av problem som är förknippade med droger., Ändå har fluorokinolonerna lockat fler klagomål än andra mer använda antibiotika. Och endast 1-10% av biverkningarna beräknas rapporteras till FDA, vilket tyder på att fluorokinoloner kan ha skadat hundratusentals människor i USA ensam, säger Charles Bennett, en hematolog vid University of South Carolina ’ s College of Pharmacy i Columbia. Bennett är också chef för Southern Network on Adverse Reactions, en statligt finansierad läkemedelssäkerhet vakthund, som har arbetat med personer som drabbats av fluorokinoloner sedan 2010.,
i 2008 meddelade FDA ”black box” varningar av senruptur bland de som fick antibiotika. i 2013 lade den till en risk för irreversibel nervskada. (Sådana varningar placeras inuti en svart låda på läkemedelsetiketter och uppmärksamma allvarliga eller livshotande risker.) Som varningar monterade, patienter lanserade stämningar mot tillverkare av läkemedel, hävdar att de inte hade fått tillräcklig information om risker., Dessa fall har vunnits, förlorats eller avgjorts för hemlig summa, och många pågår fortfarande. tillverkare hävdar att de hanterade riskerna på lämpligt sätt och arbetar med FDA för att uppdatera säkerhetsetiketter.
i November 2015 Röstade FDA för att erkänna FQAD som ett syndrom på grundval av 178 fall som byrån ansåg vara tydlig: annars friska människor som tog fluorokinoloner för mindre sjukdomar och sedan utvecklade handikappande och potentiellt irreversibla tillstånd2., FDA noterade också ett störande mönster: fluorokinoloner hade en mycket högre andel funktionshinder bland deras allvarliga biverkningsrapporter än andra antibiotika.
Mitochondrial skada
Beatrice Golomb vid University of California, San Diego, har arbetat i ett decennium med personer som drabbats av fluorokinoloner, som börjar med David Melvin, en polis och angelägen cyklist som var tvungen att använda en rullstol efter att han fick levofloxacin för misstänkt epididymit 2007., Ackumulerande bevis, säger Golomb, föreslår att fluorokinoloner skadar mitokondrier, kraften packar inuti mänskliga celler som utvecklats från symbiotiska, bakterieliknande celler för miljarder år sedan. Denna typ av skada kan påverka varje cell i kroppen och förklara varför ett brett spektrum av symtom kan uppstå och bli värre över tiden.
mitokondriell toxicitet är ett problem med många klasser av läkemedel, säger Mike Murphy, som studerar mitokondriernas biologi vid University of Cambridge, Storbritannien., Men eftersom mitokondrier behåller vissa likheter med sina bakteriella förfäder kan antibiotika utgöra ett särskilt hot mot dem. Forskare har till exempel visat att aminoglykosidantibiotika kan orsaka dövhet genom att skada mitokondrier i öronens hårceller3.
isolerade studier från 1980-talet och framåt har föreslagit att fluorokinoloner försämrar mitokondriell funktion, men en 2013-studie4 av Collins och hans kollegor är den mest övertygande, säger forskare., De rapporterade att antibiotika i flera klasser utlöste oxidativ stress-en uppbyggnad av reaktiva, syreinnehållande molekyler-i mitokondrier, hämmar deras funktion över en rad däggdjursceller, såväl som hos möss. ”Vi blev förvånade över hur stark effekten var och hur vanlig effekten var över de olika klasserna”, säger Collins. Men ”de största effekterna sågs i kinolonerna”.,
farmaceutiska forskare hade upptäckt frågan också: i 2010 rapporterade toxikologen Yvonne Will och hennes kollegor på Pfizer i Groton, Connecticut, en analys för att upptäcka mitokondriell skada tidigt i drogutveckling5. De fann att vissa antibiotika påverkade mitokondrier och andra inte. varje fluorokinolon de testade skadade mitokondrier i humana leverceller-med vad forskarna beskrev som” en stark effekt ” vid terapeutiska koncentrationer, men kommer att varna att det inte är möjligt att extrapolera från det resultatet till kliniska resultat.,
men potentialen för mitokondriell skada är fortfarande inte allmänt uppskattad bland antibiotikaforskare och det medicinska samfundet, säger Collins. ”Jag tror att folk i allmänhet antar att antibiotika inte påverkar däggdjursceller”, säger han. Ett problem är att det fortfarande inte finns någon tillförlitlig biomarkör som forskare kan använda för att testa för mitokondriell skada hos människor, binda celllinjeforskning till klinisk erfarenhet. Det är inte heller känt exakt hur fluorokinolonerna skadar mänskliga celler., En 2013 FDA-granskning av antibiotikas säkerhet, till exempel, citerade en 1996 studie6 som rapporterade att cipro orsakade DNA-raster i mitokondrier i en mängd olika däggdjurscellinjer. Men Neil Osheroff, en biokemist vid Vanderbilt University i Nashville, Tennessee, som studerar fluorokinoloner, är tveksamt om det resultatet. Han har gjort sina egna laboratorietester och fann att de fluorokinoloner som ordinerats av läkare vid terapeutiska koncentrationer har mycket liten effekt på humana DNA7., Under tiden är mitokondriell skada inte den enda teorin i spel: en 2015-studie, gjord på mänskliga njurceller8, rapporterade att fluorokinoloner kan binda till järnatomer från de aktiva platserna i flera enzymer som modifierar DNA, vilket leder till epigenetiska förändringar som kan relateras till några av läkemedlets biverkningar.
Vid en konferens i September förra året rapporterade Bennett preliminära uppgifter som kan antyda varför endast vissa personer utvecklar allvarliga biverkningar från fluorokinoloner., Han tog salivprover från 24 personer som rapporterade neuropsykiatriska biverkningar — som minnesförlust, panikattacker och depression — och fann att 13 av dem (57%) delade en genvariant som vanligtvis ses hos endast 9% av befolkningen. Bennett avslöjar inte genens identitet eftersom han har en patentansökan i process, men han säger att det verkar vara en plats relaterad till dålig metabolism av kinolonerna. En sådan mutation kan orsaka farligt höga nivåer av läkemedlet att ackumuleras i celler, inklusive i hjärnan., Bennett genomför nu en rättegång med 100 deltagare för att se om han kan replikera resultatet. Om så är fallet kan det leda till ett genetiskt test för att identifiera personer som inte ska få drogerna.
brist på stöd
de flesta forskare frågade av naturen om fluorokinoloner sa att mer forskning behövs för att förstå deras biverkningar. Collins hoppas att utforska mitokondriell skada av antibiotika i andra djurmodeller. Han och Murphy har också funnit, i lab studies4,9, att ge antioxidanter tillsammans med fluorokinoloner verkar mildra effekterna på mitokondrier., Murphy är intresserad av försök att undvika mitokondriell toxicitet i droger; han äger aktier i ett företag som syftar till att inrätta några. Men sådana försök är svåra och dyra, särskilt för droger som ges i ibland livshotande situationer, säger han. Golomb genomför för närvarande en oavslutad online-undersökning för att samla in information om erfarenheterna från tusentals patienter. Hon hoppas att det kommer att leda till hypoteser om vad som kan mildra skador som sedan kan testas i kliniska prövningar. Men lite stöd är tillgängligt. Det är typiskt för forskning om drogsäkerhet., Att undersöka mediciner som har varit på marknaden i flera år är inte en prioritet för forskningsorgan som US National Institutes of Health, säger Bennett. Tillverkare har inte ett incitament att finansiera säkerhetsstudier efter marknaden, särskilt för läkemedel som inte är patenterade, såsom cipro och levofloxacin, där den stora majoriteten av försäljningen kommer från generika företag. ”Så det finns verkligen ingen att kämpa för detta arbete”, säger Bennett.
en annan faktor är forskarnas ovilja att publicera resultat som läkemedelsföretag kan finna ogynnsamma., ”Det finns en lång historia av negativa åtgärder mot människor som exponerar Läkemedel och kemiska skador”, säger Golomb. Hon citerar en lista gjord av läkemedelsföretaget Merck av läkare som kritiserade det antiinflammatoriska läkemedlet Vioxx (rofecoxib), som drogs tillbaka från marknaden över en ökad risk för hjärtinfarkt och stroke. Enligt interna e-postmeddelanden läses ut i domstol 2009 som en del av en Vioxx klass-action fall i Australien, en lista e-post bland Merck anställda innehöll läkarnas namn med etiketterna ”neutralisera”, ”neutraliseras” eller ”misskreditera” bredvid dem., (Merck svarade inte på naturens begäran om kommentarer.) Aggressiv taktik är ”ett mycket stort problem”, säger Bennett, som säger att han har hotats av läkemedelsföretag tidigare.
För Osheroff finns det mer pressande bekymmer om fluorokinoloner, till exempel hur man bekämpar uppkomsten av antibiotikaresistenta infektioner och utvecklar nya antibiotika. Men han och andra forskare är överens om att läkare inte ska ordinera fluorokinoloner för relativt små infektioner när de kunde använda andra droger. FDA: s varningar på läkemedelsetiketter har dock varit långsamma för att producera resultat., Recept för läkemedel som inte faller mellan 2011 och 2015, enligt CDC (se ”Overprescribed antibiotika’). Detta tyder på, säger Bennett, att officiella varningar inte har varit tillräckligt för att få läkare att ändra sina vanor. Etiketterna för enbart fluorokinoloner har ändrats runt 20 gånger under de senaste 4 eller 5 åren, säger han. ”Det är nästan omöjligt för läkare att hänga med.,”Fortfarande minskade amerikanska recept av fluorokinolonantibiotika med cirka 10% i 2016, och totalt för första halvåret 2017 tyder på att recepten föll igen förra året, enligt opublicerade siffror som ges till naturen av IQVIA, ett hälsodataföretag i Durham, North Carolina.
under tiden klagar van Staveren, i Amsterdam, att hon trots sin medicinska träning fortfarande inte kan hitta en läkare som tror på henne. Hon väntar på att EMA ska göra sina rekommendationer och hoppas att det kommer att följa FDA för att erkänna FQAD och varna om det., (EMA avböjde att kommentera medan översynen pågår.) ”Jag vill att läkare ska informeras om riskerna, oavsett hur sällsynta eller inte de är”, säger van Staveren. ”Jag vill ha varningar överallt och jag vill att varningarna ska tas på allvar.”