Korea och relaterade sjukdomar / Postgraduate Medical Journal

ärftliga orsaker till Korea

Huntingtons sjukdom

Huntingtons sjukdom, den vanligaste orsaken till Korea, är en autosomal dominant sjukdom som orsakas av en expansion av en instabil trinukleotid upprepa nära telomeren av kromosom 4.1,2 varje avkomma av en drabbad familjemedlem har en 50% chans att ha ärvt den helt penetrerande mutationen., Enligt den första beskrivningen av sjukdomen av George Huntington 1872 finns det tre markerade särdrag i denna sjukdom: (1) dess ärftliga natur; (2) en tendens till vansinne och självmord; (3) manifestation som en allvarlig sjukdom endast i vuxenlivet.3 men Huntington misslyckades med att nämna kognitiv nedgång, som nu erkänns som en kardinal egenskap hos sjukdomen.4

epidemiologi

Huntingtons sjukdom har en världsomspännande prevalens på 4-8 per 100 000 utan kön övervägande.,5 Huntingtons sjukdom har den högsta prevalensen i regionen Maracaibo i Venezuela, med cirka 2% av befolkningen påverkad och Moray Firth-regionen i Skottland.5 Huntingtons sjukdom är särskilt sällsynt i Finland, Norge och Japan, men uppgifterna för östra Asien och Afrika är otillräckliga. Man tror att mutationen för Huntingtons sjukdom uppstod självständigt på flera platser och representerar inte en grundare effekt. Nya mutationer är utomordentligt sällsynta och står för en mycket liten befolkning av fall.,

genetik

Även om Huntingtons sjukdoms familjär karaktär erkändes för mer än ett sekel sedan, beskrevs genmutationen och det förändrade proteinet (huntingtin) först nyligen.Huntingtons sjukdom är en medlem av den växande familjen av neurodegenerativa störningar i samband med trinukleotidrepetitionsexpansion. Den cytosin-adenosin-guanidin (CAG) triplett expansion i exon 1 kodar för en förstorad polyglutamin-tarmkanalen i huntingtin protein. Hos opåverkade individer varierar repeterlängden mellan 9 och 34 med en median normal kromosomlängd på 19., Expansion av en CAG-upprepning bortom den kritiska tröskeln på 36 upprepar resulterar i sjukdom och utgör grunden för det polymeraskedjereaktionsbaserade genetiska testet. Denna utökade upprepning är något instabil och tenderar att öka i efterföljande avkommor, kallas ”förväntan”. Expansionsstorleken är omvänt relaterad till ålder vid början, men intervallet i ålder vid början för en given upprepningsstorlek är så stor (med ett 95% konfidensintervall på ±18 år för en given upprepningslängd) att repeteringsstorleken inte är en användbar prediktor för individer.,6,7 det är troligt att andra genetiska eller miljömässiga faktorer har en viktig roll för att bestämma åldern för uppkomsten. Med undantag för juvenil debut fall, det har varit dålig korrelation mellan fenotyp och CAG repeat längd. På grund av meiotisk instabilitet med en tendens att öka expansionsstorleken under spermatogenesen har juvenil debut fall med mycket stora expansioner vanligtvis en drabbad far.8 prediktiv genetisk testning av asymtomatiska anhöriga till drabbade patienter är tillgänglig och styrs av internationella riktlinjer.,9 men konsekvenserna av Huntingtons sjukdom prediktiv testning är många och kräver noggrann övervägning.

kliniska egenskaper

Huntingtons sjukdom är en progressiv invalidiserande neurodegenerativ sjukdom som kännetecknas av triaden av rörelsestörningar, demens och beteendestörningar. Sjukdom kan uppstå när som helst i livet, med den högsta förekomsten mellan 35 och 40 år., Även om de ofrivilliga koreiforma rörelserna är kännetecknet för Huntingtons sjukdom, är det de mentala förändringarna som ofta representerar den mest försvagande aspekten av sjukdomen och lägger den största bördan på familjer av Huntingtons sjukdomspatienter. Det finns också en stor variation i den kliniska presentationen och en del av denna variabilitet är förutsägbar; till exempel kan juvenil startformen presentera med parkinsonism (den så kallade Westphal varianten), medan sen startform kan presentera med chorea ensam.,10

Chorea är den prototypiska motoriska abnormiteten som är karakteristisk för Huntingtons sjukdom och står för 90% av de drabbade patienterna., Chorea börjar vanligtvis med små rörelser i fingrar och tår och fortskrider för att involvera ansikts grimacing, ögonlockshöjningar och vridande lem rörelser. Motor impersistens är en annan viktig associerad funktion, varigenom individer inte kan behålla tunga utsprång eller ögonlocket stängning. Andra motoriska manifestationer är också vanliga i Huntingtons sjukdom inklusive ögonrörelseavvikelser (saktning av saccades och ökad latens av svar), parakinesier, styvhet, myoklonus och ataxi.,Dystoni tenderar att uppstå när sjukdomen är avancerad eller är associerad med användning av dopaminerga läkemedel. Medan dysartri är vanligt är afasi sällsynt. Dysfagi tenderar att vara den mest framträdande i terminalstadiet och aspiration är en vanlig dödsorsak.

kognitiv försämring verkar vara oundviklig hos alla patienter med Huntingtons sjukdom, vare sig i större eller mindre grad.,12,13 vanligtvis börjar försämringen som selektiva underskott som involverar psykomotoriska, verkställande och visuospatiala förmågor och fortskrider till mer global försämring, även om högre kortikala språk tenderar att skonas.

Även om Huntington fokuserade på tendensen till vansinne och självmord, erkänns ett brett spektrum av psykiatriska och beteendestörningar i Huntingtons sjukdom, med affektiva störningar bland de vanligaste, som tros vara sekundära till störningen av den frontal-subkortiska neurala vägen.13 Depression uppträder upp till 50% av patienterna., Självmordsfrekvensen i Huntingtons sjukdom är femfaldig den hos den allmänna befolkningen.14 psykos är också vanligt, vanligtvis med paranoida vanföreställningar. Hallucinationer är sällsynta. Apati och aggressivt beteende rapporteras vanligen av vårdgivare. För närvarande är det oklart om kognitiva och psykiatriska svårigheter antedate andra manifestationer av Huntingtons sjukdom.12,15

differentialdiagnos

en mängd ärftliga och förvärvade neurologiska störningar kan efterlikna Huntingtons sjukdom. Godartad ärftlig chorea är ett kliniskt distinkt tillstånd från Huntingtons sjukdom., Även om det ärvs på ett autosomalt dominant sätt som Huntingtons sjukdom, är symtomen icke-progressiva utan förändringar i kognitiva eller beteendemässiga funktioner. Uppkomsten är mycket tidigare än Huntingtons sjukdom, vanligtvis före 5 års ålder. Andra dominerande störningar som kan efterlikna Huntingtons sjukdom inkluderar dentatorubralpallidoluysian atrofi (DRPLA), som är en Triplet repeat polyglutamin störning med djup klinisk heterogenitet. Det rapporteras sällan i Nordamerika och Europa, men är vanligare än Huntingtons sjukdom i Japan., Symtomen varierar och kan inkludera Korea, myoklonus, ataxi, epilepsi och demens. Även om dess patologi påminner om Huntingtons sjukdom, skiljer involveringen av dentatkärnan i cerebellum störningen. Spinocerebellär ataxi typ 17 kan också förekomma med chorea, associerad med framträdande cerebellär ataxi. Patienter med Huntingtons sjukdom – liknande 2 har vanligtvis kliniska och patologiska egenskaper som är oskiljbara från Huntingtons sjukdom. Det beror på CTG-expansion I junctophilin-3 och det är nästan uteslutande i Afrikansk etnicitet., I en grupp recessiva störningar kan närvaron av sensorimotorneuropati föreslå alternativ diagnos av neuroakantocytos. Detta är en genetiskt heterogen sjukdom och kan vara kliniskt oskiljbar från Huntingtons sjukdom. Diagnosen stöds av närvaron av akantocyter på ett perifert smet i samband med lämplig klinisk presentation. Wilsons sjukdom bör övervägas hos alla patienter med rörelsestörningar som är mindre än 40 år, även om patienter med Wilsons sjukdom sällan uppvisar chorea., Pantotenatkinas tillhörande neurodegeneration, tidigare känd som Hallervorden-Spatz syndrom, kännetecknas av tidig debut dystoni, spasticitet och demens, även om Korea är en mindre frekvent manifestation. Andra former av ärftliga tillstånd, såsom McLeods syndrom (X-länkade) eller mitokondriella störningar kan också förekomma med chorea.

neuropatologi

grovt visar Huntingtons sjukdomshjärna signifikant atrofi hos huvudet av caudatus och putamen, och i mindre utsträckning cortex, globus pallidus, substantia nigra, subtalamisk kärna och locus coeruleus.,16 mikroskopiskt är medium spiny neuroner den sårbara befolkningen i Huntingtons sjukdom.17 indirekta prognoser till den yttre globus pallidus är de första som degenererar. Dessutom har intraneuronala inklusioner rapporterats i kärnorna och neurofil av striatala och kortikala neuroner och representerar aggregat av det mutanta huntingtinproteinet och ubiquitin.18

behandling

tyvärr finns det för närvarande inga effektiva terapier för att bromsa progressionen eller fördröja uppkomsten av Huntingtons sjukdom., Ett excitotoxiskt mönster av celldöd till följd av mitokondriell dysfunktion har föreslagits som en bidragande faktor i Huntingtons sjukdom; intrastriatala injektioner hos djur samt systemisk administrering av mitokondriella toxiner hos djur och människor kan producera symtom och neuropatologiska lesioner av Huntingtons sjukdom. Därför kan både symtom och lesioner delvis blockeras eller minskas med blockad av N-metyl-D-aspartat-receptor eller deafferentation av kortikala glutamaterga ingångar., Olika medel är för närvarande under undersökningar inklusive koenzym Q10, racemidhydroklorid och riluzol.19

nuvarande behandlingar i Huntingtons sjukdom är till stor del symptomatiska, som syftar till att minska den enskilda patientens motoriska och psykologiska dysfunktion. I allmänhet rekommenderas inte behandling av chorea om det inte orsakar invalidiserande funktionell eller social försämring. Olanzapin eller risperidon, atypiska antipsykotika, har visat sig minska Korea med mindre risk för extrapyramidala biverkningar jämfört med de typiska läkemedlen., Andra läkemedel, inklusive riluzol, tetrabenazin och amantadin, har visat sig förbättra Korea.20,21 traditionella neuroleptika såsom haloperidol kan förbättra Korea men är förknippade med ökad risk för tardiv dyskinesi, dystoni, svårigheter att svälja, och gångrubbningar, och bör inte betraktas som första linjens medel.

selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) har blivit de första linjens medel vid behandling av depression i Huntingtons sjukdom., Även om det inte finns några kontrollerade studier av SSRI hos deprimerade patienter med Huntingtons sjukdom, verkar dessa medel vara väl tolererade och effektiva. Dessutom kan SSRIs undertrycka chorea och minska aggression i Huntingtons sjukdom.Dosen ska vid behov startas med låg dos och fördubblas varannan vecka. En kort kurs av bensodiazepiner kan vara användbar för samtidig ångest. De nya antipsykotiska läkemedlen, såsom klozapin, quetiapin och olanzapin är ofta nödvändiga för att behandla psykos vid Huntingtons sjukdom.,Valproinsyra kan vara användbar vid långvarig hantering av aggression och irritabilitet.24

humana fosterstrumptransplantat kan överleva transplantation och inducera kliniska fördelar hos patienter med Huntingtons sjukdom.25 funktionella neuroimagingstudier har visat ökad metabolisk aktivitet och små förbättringar av motoriska, kognitiva och beteendemässiga åtgärder hos vissa patienter.26 denna behandlingsmetod är fortfarande experimentell och information om långsiktiga resultat är ännu inte tillgänglig.,

Neuroacantocytosis

kliniska egenskaper

Neuroacantocytosis är en sällsynt multisystem degenerativ sjukdom med okänd etiologi som kännetecknas av förekomsten av deformerade erytrocyter med spicules som kallas acanthocytes och onormala ofrivilliga rörelser. Sjukdomen verkar vara särskilt vanligt i Japan och kan överföras genom autosomalt recessivt, dominerande eller X-kopplat arv.Medelåldern för debut är cirka 30 år och tenderar att vara progressiv, med död inom 15 års diagnos., Ofrivilliga koreiska och dystoniska rörelser i den orofaciala regionen, liksom tunga och läppbitning är praktiskt taget diagnostiska, även om ett fullständigt spektrum av rörelsestörningar kan ses.Andra kliniska egenskaper inkluderar lem Korea (främst ben), som kan efterlikna Huntingtons sjukdom, axonal neuropati (50% av fallen), areflexi och ökad plasmanivå av kreatinkinas. Beslag är också vanliga och kan vara en presenterande funktion. Psykiatriska symptom är typiska och inkluderar apati, depression, ångest och tvångssyndrom., Men i motsats till Huntingtons sjukdom är mental försämring minimal.29

diagnos och behandling

diagnos görs vanligtvis på grundval av familjehistoria, morfologisk analys av erytrocyter och en förhöjd plasmakatinkinasnivå. Patogenesen av acanthocytbildning är fortfarande oklart.Magnetisk resonanstomografi (MRT) har visat degeneration av caudatus och mer generaliserad cerebral atrofi. Ökad signal på T2-viktad MR i caudatus och putamen är en vanlig egenskap. Dessa resultat är icke-specifika., Det mest konsekventa neuropatologiska fyndet är omfattande förlust av övervägande små och medelstora neuroner och glios i caudatus, putamen, pallidum och substantia nigra med relativ sparsam av subtalamiska kärnan och hjärnbarken.Behandling är till stor del stödjande.

dentatorubralpallidoluysian atrofi

DRPLA är en triplett upprepad polyglutaminstörning med gendefekten lokaliserad till kromosom 12.,31 utveckling av kliniska fenotyper är associerad med CAG repeat längder som överstiger 53,32 Atrofin-1 är ett mutantprotein och dess funktion är inte känd. Villkoret rapporteras sällan i Nordamerika och Europa men det är vanligare i Japan.33 det ärvs på ett autosomalt dominant sätt och kliniska funktioner inkluderar Korea, myoklonus, ataxi, epilepsi och kognitiv nedgång. Neuroimaging studier har avslöjat atrofi av cerebellum, midbrain tegmentum och cerebrala hemisfärer med ventrikulär dilatation., Patologiskt finns det neuronal förlust och glios i dentatkärnan, röd kärna, globus pallidus och subtalamisk kärna.31

Wilsons sjukdom

Wilsons sjukdom är en autosomal recessiv sjukdom med en enda sjukdom locus bosatt på kromosom 13q14.3.34 genen verkar vara helt penetrant, med alla individer homozygot för Wilsons sjukdom utvecklar någon form av sjukdomen och en 25% av deras syskon utvecklar sjukdomen., De flesta aspekter av klinisk heterogenitet av lever – och neurologiska presentationer verkar inte bestämmas av egenskaper hos genetisk heterogenitet. Även om den exakta patofysiologin i Wilsons sjukdom fortfarande är okänd, är huvuddefekten sannolikt ett problem med proteinkomplexering, vilket resulterar i nedsatt utsöndring av koppar.35

kliniska egenskaper

den mest förbryllande aspekten av Wilsons sjukdom är den markerade sorten i klinisk presentation., Manifestationerna börjar vanligtvis monosymptomatiskt eller samtidigt med andra kliniska egenskaper med en tendens till asymmetriska eller fokala underskott. Nästan hälften av alla patienter med Wilsons sjukdom upplever först neurologiska problem under det andra eller tredje decenniet av livet. Tremor är vanligtvis det initiala symptomet, som kan vara i vila, under verkan eller postural medan chorea tenderar att inte förekomma ensam, snarare som en kombination med dystoni, styvhet och dysartri., Det mest karakteristiska mönstret av tremor i Wilsons sjukdom innebär en grov, oregelbunden, fram och tillbaka rörelse framkallas av åtgärder när armarna hålls framåt och böjs horisontellt med en” vinge slå ” kvalitet. Cerebellära fynd är också vanliga, som liknar ett vanligt mönster av multipel skleros. Beslag, ibland odifferentierade från paroxysmala rörelsestörningar, har beskrivits, även om de är vanligare i juvenila fall. Det är viktigt att erkänna att överdriven kopparbelastning kan vara svår även hos patienter med milda symtom.,

en av de mest slående oftalmologiska presentationerna i Wilsons sjukdom är närvaron av Kayser-Fleischer ringar (KF ringar). KF ringar har en brunaktig eller grönaktig nyans och finns i allmänhet i den övre polen av det perifera hornhinnan. KF ringar kan missas genom direkt oftalmoskopisk undersökning och en definitiv analys kräver en noggrann slitslampa undersökning av en erfaren ögonläkare. Med lämplig klinisk historia kan diagnosen Wilsons sjukdom, särskilt den neurologiska formen, göras när en KF-ring är närvarande.,

erkännande av subtila kliniska egenskaper är den största utmaningen vid klinisk diagnos av Wilsons sjukdom. Variabla fysiska tecken och symtom som kan vara intermittent utgör en annan svårighet vid tidig diagnos. Denna diagnos bör alltid övervägas hos alla patienter med rörelsestörningar av något slag som är yngre än 40 år, eftersom det saknas möjlighet till diagnos när dess tecken och symtom är milda är en av de största utmaningarna i denna behandlingsbara sjukdom.,

diagnos och behandling

även om ett diagnostiskt blodprov för genetiska abnormiteter i Wilsons sjukdom nyligen har blivit tillgängligt, är diagnosen fortfarande mycket beroende av lämplig klinisk historia och kompatibla kliniska fynd, tillsammans med blodprov som involverar kopparmetabolism, för vilka resultaten kan variera med sjukdomsstadiet. Medan serum ceruloplasmin är ett enkelt och användbart screeningtest är ceruloplasminbrist inte unikt för Wilsons sjukdom och kan hittas under andra förhållanden som nefrotiskt syndrom, proteinförlust enteropati och sprue., Mätning av 24 timmars urinutsöndring av koppar ger ett känsligare resultat, även om fyndet kan vara normalt hos asymptomatiska patienter eller patienter med lever Wilsons sjukdom. Leverbiopsi är det mest känsliga och noggranna testet, vilket ger ett ökat hepatiskt kopparinnehåll hos nästan alla patienter med Wilsons sjukdom; detta test är dock invasivt och inte allmänt tillgängligt. MRI i hjärnan är vanligtvis onormal hos patienter med neurologisk Wilsons sjukdom, avslöjar ökad signalintensitet på T2-viktade bilder som involverar basala ganglier, midbrain och pons., Dessa onormala fynd kan dock förbättras efter framgångsrik behandling. Därför, i typiska som nyligen fått diagnosen symtomatiska patienter, bör vi förvänta oss att se ett minskat serum ceruloplasmin nivå (<300 mg/l), hög 24-timmars urin utsöndring av koppar (>100 µg/dag), en hög nedsatt koppar innehåll från biopsi (om tillämpligt), och förekomsten av KF ring i neurologiska fall.

Som nämnts är Wilsons sjukdom behandlingsbar och det finns en potentiellt botande behandling genom levertransplantation., Denna sjukdom, om den diagnostiseras och behandlas tidigt, kan associeras med full återhämtning. Å andra sidan, om missat, kan sjukdomen leda till irreversibla neurologiska funktionshinder hos drabbade individer. Låg koppar eller kopparfri mat, som i laktovegetarisk diet, är sällan tillräcklig utan ytterligare behandling. Rollen av zinkbehandling i symtomatisk Wilsons sjukdom är oklart, även om det i allmänhet rekommenderas hos asymptomatiska individer., Penicillamin är förmodligen det mest potenta kopparkelateringsmedlet som finns tillgängligt och har mestadels använts som första linjens behandling för initial och långvarig hantering, även om kronisk behandling är förknippad med olika biverkningar, främst hudutslag och missfärgning. Penicillamin kan utlösa neurologisk försämring efter behandlingens början.,

godartad ärftlig chorea

godartad ärftlig chorea eller essentiell chorea är en annan sjukdom som ärvs på ett autosomalt dominant sätt och kännetecknas av koreiforma rörelser, men skiljer sig från Huntingtons sjukdom på flera sätt (tabell 2). I motsats till Huntingtons sjukdom är uppkomsten av koreiforma rörelser i godartad ärftlig chorea i tidig barndom; svårighetsgraden av symtom toppar under det andra decenniet och tillståndet är icke-progressivt.36,37 förväntad livslängd är normalt och vissa rapporter har föreslagit att sjukdomen förbättras med åldern., Tillståndet är inte förknippat med andra neurologiska underskott, även om vissa författare tror att det är ett heterogent syndrom som kan ha olika orsaker.38 dessutom visar sig vissa familjer med denna första diagnos ha andra störningar när de undersöktes mer noggrant. Ändå anses godartad ärftlig chorea vara en distinkt sjukdom med tidig start, icke-progressiv, okomplicerad chorea med en mutation i TITF-1-Gen på kromosom 14q.,37,39

andra

det finns andra ärftliga neurologiska störningar som kan förekomma med framträdande chorea. Dessa villkor är sällsynta och detaljerna ingår inte i denna översyn., Examples include paroxysmal choreoathetosis, familial chorea-ataxia-myoclonus syndrome, pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN or Hallervorden-Spatz syndrome), intracerebral calcification with neuropsychiatric features, multisystem degeneration, olivopontocerebellar atrophy, and spinocerebellar degeneration (Sanger Brown type).40