interstitiell lungsjukdom har en dålig prognos vid reumatoid artrit: resultat från en inledande kohort

Abstrakt

mål. Lungkomplikationer av RA är väl beskrivna. Även om vissa är godartade, interstitiell lungsjukdom (ILD) har en dålig prognos. Få ra inception kohorter har rapporterat den naturliga historien om ILD relaterade till RA (RA-ILD). Vi undersöker dess förekomst, resultat och prognostiska indikatorer.

metoder., Extraartikulära egenskaper och comorbiditet har registrerats årligen i en väletablerad startkohort av RA med en 20-årig uppföljning. Kliniska, laboratorie-och radiologiska standardmått för RA registrerades vid baseline och årligen. Uppgifter om dödsfall lämnades av ett nationellt centralt register.

slutsatser. RA-ILD är ett viktigt och tidigt inslag i RA. Det är relaterat till sjukdomsaktivitet och har en dålig prognos. Ytterligare studier krävs för att avgöra om screening för lungsjukdom skulle identifiera dessa patienter i ett tidigare skede.,

introduktion

lungförhållanden i RA är vanliga och väl erkända, som antingen extraartikulära egenskaper, kända föreningar eller som samexisterande patologi som kan komplicera hanteringen av RA . Interstitiell lungsjukdom (ILD) är en progressiv fibrotisk sjukdom i lungparenkymen som innehåller ett brett spektrum av störningar som varierar kraftigt i sin kliniska presentation, naturhistoria, patologi, patogenes, prognos och behandling., ILD är förknippat med ett antal bindvävssjukdomar (CTD-ILD), och även om det studeras i stor utsträckning i SSc, är det också välkänt i RA (RA-ILD). Lite är känt om dess etiologi, även om genetiska och miljömässiga faktorer både kan spela en roll, och vissa DMARDs, såsom MTX, har varit inblandade .

2002 omdefinierade American Thoracic Society och European Respiratory Society den nomenklatur som nu används för akuta och kroniska diffusa parenkymala lungsjukdomar. Denna klassificering kombinerar det histopatologiska mönstret som ses på lungbiopsi med klinisk information ., ILD är en undergrupp av mycket heterogena akuta och kroniska tillstånd, av vilka några kan lösa spontant (t. ex. sarkoidos), men andra kännetecknas av progressiv fibros, inklusive idiopatisk lungfibros (IPF), RA-ILD och CTD-ILD. Uppskattningar av populationsincidensen av IPF varierar från 3,62 / 100 000 i södra Spanien till 31,5 / 100 000 respektive 26,1/100 000 hos män respektive kvinnor i USA .

olika aspekter av ILD i RA har rapporterats i fallkontrollstudie , en retrospektiv studie och prospektiva studier men få i början kohorter ., Några har jämfört RA-ILD med IPF . Den rapporterade förekomsten av RA-ILD varierar från 19 till 44% . Inkonsekvensen i dessa uppskattningar av IPF och RA-ILD kan delvis bero på skillnader i diagnostiska kriterier, metoder för upptäckt och rapportering, och kan underskatta den verkliga incidensen. RA-ILD är ofta asymptomatisk, åtminstone initialt. Klinisk upptäckt har rapporterats vara<5% med vanlig radiologi , men 20-30% med hög upplösning CT (HRCT) .terapeutiska alternativ är för närvarande begränsade och prediktiva markörer otillräckliga., Histologisk subtyp är den starkaste prognostiska markören för ILD men debatt finns om huruvida detta gäller för alla undertyper, inklusive RA-ILD .

i en prospektiv studie av mortalitet i RA rapporterade vi kardiovaskulär sjukdom som den vanligaste dödsorsaken och detta ökade jämfört med populationssiffror. En oväntad upptäckt var antalet dödsfall från ra-ILD (6%), och detta var den enda klassiska extraartikulära manifestationen av RA som registrerades på Dödscertifikat som den främsta eller bidragande dödsorsaken ., Denna inledande kohort, den tidiga reumatoid artrit studien (Era), har också longitudinella data om stora comorbidities i RA följt i upp till 23 år. Vi rapporterar om RA-ilds naturliga (behandlade) historia i denna kohort och undersöker eventuella läkemedelseffekter och prediktiva faktorer.

patienter, material och metoder

totalt 1460 på varandra följande patienter som diagnostiserats med RA rekryterades mellan 1986 och 1998 från nio centra som representerar alla sociala skikt i England. Inträdeskriterierna inkluderade <2 års symptom och ingen tidigare behandling med DMARDs., Baslinjen och årliga bedömningar inkluderade standard kliniska, laboratorie, funktionella och socioekonomiska detaljer, som tidigare beskrivits . Dessa inkluderade ACR-kriterier, svullna och ömma ledtal, HAQ, smärtpoäng uppmätt med hjälp av en visuell analog skala, ESR, RF och anti-nukleär antikropp (ANA) titrar, BMI och hand/fot röntgenbilder. Sedan studien började 1986 har den ursprungliga trevariabla sjukdomsaktivitetspoängen (DAS) använts, vilket är en komposit av svullna och ömma gemensamma räkningar och ESR ., Kliniker spelade in extraartikulära och samexisterande medicinska tillstånd årligen, dödsorsaker om de är kända och alla inpatientepisoder. Rökdata är ofullständiga eftersom de inte samlades in från början, men lades till från 1998 med tanke på dess erkända betydelse. HLA-DRB1-genotypning utfördes i en undergrupp på 954 patienter som tidigare beskrivits för att bestämma delad epitope (SE) – status . Socioekonomiska grupperingar baserades på folkräkningsbaserade Carstairs deprivation quintiles .,

ra-ILD falldefinition

fullständig och rutinmässig screening för lungsjukdom för alla patienter inkluderades inte i denna studie. Patienter med lungsymtom eller kliniska egenskaper undersöktes ytterligare som en del av standard klinisk praxis, som inkluderade vanlig radiologi, lungfunktionstester och HRCT om RA-ILD misstänktes. Hos 43 patienter var diagnosen RA-ILD baserad på kliniska, lungröntgen och HRCT-fynd. De flesta av dessa patienter hade också lungfunktionstester (detaljer som inte var kända), men ingen hade lungbiopsi., Hos nio patienter misstänktes diagnosen endast terminalt och registrerades vid obduktion och/eller på dödsintyg.

dödsintyg

alla ERASPATIENTER spåras av National Health Service Central Register. Dödsattester tillhandahålls och kodas av Byrån för nationell statistik (ONS) med hjälp av den internationella klassificeringskoden (ICD-10). Endast patienter som inte är registrerade hos en allmänläkare i Storbritannien eller som flyttade från Storbritannien permanent skulle misslyckas med att registreras under detta system., Dödsattester var inte tillgängliga för fem patienter som var kända för att ha dött. Certifikatuppgifter korsrefererades med både ERAS-databasen och medicinska journaler för premorbida tillstånd och sjukhusepisoder som tidigare beskrivits . Dödsorterna var främst sjukhus (64% av totalt, 82% ra-ILD), resten i hospices, vårdhem eller hem. Obduktioner utfördes i 22% (18% av RA-ILD dödsfall).

behandlingsprofiler

alla centrum följde ramen för brittiska riktlinjer för förvaltningen av RA., Tusen tvåhundra tjugotre (84%) patienter fick minst en DMARD, började med en median på 2 månader från presentationen. Sequential monoterapi var standardpraxis, ”step up” kombinationsbehandling reserveras för mer allvarlig sjukdom. Av de patienter som behandlades med DMARDs hade 55% mer än en DMARD.

de vanligaste Dmarderna var SSZ (70%) och MTX (42%). De återstående patienterna (16%) behandlades med NSAID och/eller lågdos steroider. Patienter med RA-ILD fick olika kombinationer av steroider, aza och cyklofosfamid, med varierande kliniskt svar., Ingen av våra patienter fick biologiska läkemedel under uppföljningstiden för denna analys.

statistisk analys

sammanfattande statistik visar kliniska egenskaper vid baslinjen. Årlig incidens och 15-årig kumulativ incidens beräknades per 1000 patientår respektive per 1000 population med 95% CIs. Kumulativ incidens och överlevnad efter diagnosen RA-ILD beräknades med Kaplan-Meier-metoden. Univariate hazard ratios (HRs) beräknades med Cox proportional hazards regression. Variabler med signifikansvärden för P < 0.,1 inkluderades i multivariata Cox proportionella riskregressionsmodeller för förekomsten av RA-ILD och överlevnad från diagnos av RA-ILD. Kliniska egenskaper vid baslinjen användes som prediktorer i incidensmodellerna, medan kliniska egenskaper vid besöket före ra-ILD-diagnosen användes i överlevnadsmodellen. Dessutom bedömdes de prediktiva värdena för HAQ, VAS pain, ESR och DAS under sjukdomens tidiga lopp genom att beräkna området under kurvan (AUC) för de första 3 åren., AUC dividerades med antalet tillgängliga datavärden för att säkerställa jämförbarhet med individer med<3 års uppföljning.

resultat

demografi

tabell 1 sammanfattar baslinjeegenskaperna för hela kohorten (n = 1460). Den totala risktiden var 12 586 personår; medianuppföljningen var 10 år med högst 23 år, under vilken tid RA-ILD diagnostiserades kliniskt och med HRCT hos 43 patienter (2, 9%) och hos ytterligare 9 (0, 6%) terminalt eller vid obduktion., DMARDs användes i 86% (>1 i 65%) i RA-ILD och i 84% (>1 i 51%) i resten. Typ av DMARD och mediantiden till första DMARD var desamma för båda grupperna (SSZ 74%, 2 månader). Femhundraåttiosex (41, 5%) och 24 (50%) erhöll MTX med en median på 49 respektive 35 månader från baslinjen. Hos 13 patienter startades MTX före diagnos av RA-ILD, men hos endast 1 patient ansågs MTX vara möjligen relaterat.

incidens

RA-ILD diagnostiserades hos 52 patienter., Den var redan närvarande vid baslinjen i 12 av dem och utvecklades i ytterligare 12 inom tre år efter uppföljningen, vilket indikerar ett tidigt inslag i denna kohort. Den årliga incidensen var 4, 1/1000 (95% CI 3, 0; 5, 4). Figur 1 visar den kumulativa incidensen av RA-ILD, som vid 15 år är 62, 9 / 1000 (95% CI 43, 0, 91, 7).

funktioner vid baslinjen och prediktiva faktorer

rå timmar indikerade äldre ålder (P< 0.001), ökade baslinjen ESR (P = 0.001) och ökade baslinjen HAQ (P = 0.045) som signifikant förknippas med en ökad risk för utveckling av RA-ILD (Tabell 2). Kön, socioekonomisk status, rökning, HLA-DRB1 SE, baseline RF och ANA titrar, DAS, VAS smärta, knölar och röntgen erosioner var inte associerade med en ökad incidens (P > 0, 05). Inte heller tidigare användning av MTX., Ålder, baslinje ESR och HAQ ingick i en multivariat Cox proportionell Riskregressionsmodell.

utfall av RA-ILD

(i) överlevnad: av de 52 patienterna dog 39 med RA-ILD, motsvarande 7% av alla dödsfall inom kohorten. Dödsorsaken tillskrivs RA-ILD i 28 (primär i 21, sekundär i 7), och i återstoden dödsattest registreras bronkopneumoni (i 4), ischemisk hjärtsjukdom (i 3), hjärtsvikt (i 2), lungembolus (i 2), cerebrovaskulär sjukdom (i 2) och diverse (i 5)., Kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol) var en bidragande orsak hos fem patienter och en patient hade egenskaper hos både RA och sklerodermi. Ingen utvecklade eller dog av lungcancer eller andra maligniteter utom en patient som framgångsrikt behandlades för Hodgkins lymfom. Samexisterande pulmonella tillstånd i livet inkluderade kol (sex patienter) och bronkiektas (en patient). RA-ILD registrerades inte på dödsattester i 11 som hade diagnosen baserat på tydligt dokumenterade kliniska och HRCT-fynd i medicinska journaler., Hos nio patienter gjordes diagnosen RA-ILD endast terminalt eller vid obduktion, och i fem av dessa var överlevnad från diagnos av RA <12 månader.

Figur 2 visar överlevnadsfunktionen för totalmortalitet för de 43 patienter där diagnosen RA-ILD inte gjordes terminalt eller vid obduktion. Mediantiden för överlevnad var 3 år, med en 5-års överlevnad på 38, 8% (95% ki 23, 3, 54, 1).

(ii) rå HRs visade att endast VAS-smärta vid besök före diagnos av RA-ILD var signifikant relaterad till överlevnad (P = 0,048). Äldre ålder vid diagnos (p = 0,065), socioekonomisk status (P = 0,054) och ökad ESR vid besök före ra-ILD-diagnos (P = 0,084) var gränslinje signifikant och inkluderades i den multivariata analysen. Sex, RF och ANA titrar, DAS, rökning, HLA-DRB1 se och MTX användning var inte relaterade till sämre överlevnad., En Cox proportional hazards regressionsmodell (Tabell 2) visade att endast äldre var prediktiv för död. Effekten avser en ökning med 53% för varje årtionde som är äldre att en person har diagnosen RA-ILD. Risken för dödsfall var nästan dubbelt hos patienter med låg socioekonomisk status, även om detta inte var statistiskt signifikant.

diskussion

den nuvarande studien identifierade 52 patienter med RA-ILD, relaterade till en årlig incidens på 4, 1/1000 och en 15-årig kumulativ incidens på 62, 9 / 1000. Den årliga incidensen av RA-ILD rapporterades 2,6 per 1000 av Wolfe et al., , även om dessa siffror inte är direkt jämförbara eftersom de baserades på sjukhusvistelse för ILD. RA-ILD var ett tidigt inslag i RA i vår studie, 25% redan diagnostiserats vid presentationen. Medianöverlevnad efter diagnos av RA-ILD var bara 3 år, en siffra som verkar ha förändrats lite i studier publicerade under de senaste 30 åren . Negativa prognostiska faktorer var äldre ålder och mätningar av sjukdomens svårighetsgrad.

RA-ILD var det tredje vanligaste tillståndet i en retrospektiv studie av extraartikulär RA (46-årig kumulativ incidens 6, 8%) ., De flesta av de andra studierna har endast rapporterat prevalens, siffror som varierar avsevärt beroende på sjukdomsdefinition och diagnostiska metoder. Gabbay et al. beräknat prevalensen från en studie av 36 tidiga RA-patienter enligt lungröntgen (6%), DTPA-skanning (15%), lungfunktionstester (22%), HRCT (33%), bronkoalveolär lavage (52%) och teknetium-skanning (15%). Revideringen av nomenklaturen och diagnostiska kriterier för ILD som nyligen publicerades kan göra jämförelser mellan studier svåra .

prognosen efter diagnos av RA-ILD var jämförbar med tidigare forskning., Ra-ilds naturhistoria har rapporterats i en 2-årig prospektiv studie på 29 patienter, varav 10 försämrades (sex dödsfall, fyra från andningssvikt), 15 förblev stabila och 4 förlorades för uppföljning . Akira et al. rapporterade en genomsnittlig överlevnad på 3 år (intervall 4 månader till 7 år) hos 29 patienter följt upp i 3-108 månader med CT-diagnostiserad lungsjukdom. I likhet med våra fynd var överlevnad relaterad till patientens ålder vid tidpunkten för diagnos och sjukdomens svårighetsgrad., Dessutom rapporterade Hakala liknande siffror hos 57 patienter på sjukhus för diffus interstitiell fibros där medianöverlevnaden var 3, 5 år efter diagnosen, med en 39% 5-års överlevnad.

Dawson et al. rapporterade sjukdomens naturliga historia i sin prospektiva studie av 150 RA-patienter som deltog i reumatologiska polikliniska avdelningar. I motsats till resultaten från den nuvarande studien var prevalensen av RA-ILD av HRCT 19% och huvudsakligen retikulär i 80% och samexisterande emfysem hittades i 41%., 34 procent hade en betydande försämring under en tvåårsperiod och 14 procent dog av andningssvikt. Denna studie screenade patienter med HRCT, en känsligare metod än konventionell lungröntgen. ERASPATIENTER undersöktes inte rutinmässigt för RA-ILD och hade endast lungröntgen som utförts om det var indicerat kliniskt eller före MTX-behandling. Som ett resultat kan vår incidens uppskattningar vara nedåt partisk och kan ha uteslutit patienter med mildare RA-ILD.,

från tidigare rapporter verkar RA-ILD vara vanligare vid inställning av äldre ålder, sjukdomens svårighetsgrad, hög RF, subkutana noduler och manligt kön . I vår studie var de enda tidiga funktionerna med prediktivt värde ålder, ESR och HAQ. Den äldre åldern (i genomsnitt 64 år) liknade andra studier . De flesta studier rapporterar högre RF-titrar i extraartikulär RA, inklusive lungfunktioner, men det finns liten information om RF och svårighetsgrad av extraartikulär manifestation., Vi har tidigare rapporterat att RA-patienter med särskilda HLA-DRB1 SE-genotyper löper ökad risk för mortalitet från hjärt-kärlsjukdom och malignitet, men inte för RA-ILD . Denna studie lägger till ytterligare bevis för att HLA-DRB1 se-genotypen inte är relaterad till RA-ILD.

Saag et al. försökte fastställa viktiga kliniska prediktorer för radiografiska och fysiologiska abnormiteter som tyder på RA-ILD genom att analysera en icke vald kohort på 336 patienter med RA-ILD., Pack-år av cigarettrökning förblev en signifikant prediktor för låg diffusionskapacitet, låg flödeskapacitet och interstitiella abnormiteter på lungröntgen. Det finns vissa bevis för att presentation av ILD kan påverkas av rökning och ökar graden av minskande lungfunktion. Rökning är relaterad till olika patologiska och histologiska abnormiteter i lungorna, men endast ett fåtal studier har rapporterat om rökning och ILD. Rajasekaran et al., fann att rökningstakten var högre hos patienter med ILD-RA jämfört med IPF, men lungfunktion och gasöverföringstester visade inga signifikanta skillnader mellan grupperna.

i vår studie var tidigare eller nuvarande rökning inte relaterad till utvecklingen av RA-ILD, och det var inte heller relaterat till överlevnad hos dem som utvecklade ra-ILD. Eftersom rökning inte samlades in för mer än en tredjedel av ERASKOHORTEN, kan analysen, särskilt av RA-ILD-överlevnad, ha lidit av låg statistisk kraft.,

om MTX predisponerar för RA-ILD och / eller är relaterat till dess progression är kontroversiellt och data från kontrollerade studier är begränsade. De flesta studier sedan har inte visat en bestämd koppling mellan MTX och RA-ILD. Det är dock välkänt att MTX kan inducera akut pneumonit . En nyare studie fann inget samband mellan MTX-behandling och progression av kronisk lungfibros, och inga korrelationer har observerats mellan lungförhållandena i RA och MTX dosering ., Även om vår studie inte var utformad för att svara på dessa problem fann vi inga bevis för ett negativt förhållande mellan MTX och RA-ILD. MTX-användningen var lägre i epoker än nuvarande praxis, men var typisk för 1980-och 1990-talet i Storbritannien. Ingen av våra patienter fick biologiska läkemedel under uppföljningstiden för denna analys, och därför kunde vi inte bedöma något samband.

huvudstyrkorna i denna inledande kohort är längden på uppföljningen hos ett stort antal patienter, detaljer om debut och typer av stora comorbiditeter och dödsorsaker hos alla patienter som dog., Dessa faktorer kan ta hänsyn till några av de skillnader som observerats i andra studier. Begränsningar av studien inkluderar brist på detaljerad information om svårighetsgraden av samexisterande tillstånd, inklusive RA-ILD, för vilka den enda resultatmätningen var överlevnad. Den verkliga baslinjeprevalensen och kumulativa incidenssiffrorna kan underskattas eftersom rutinscreeningen för lungförhållanden varken var en del av studien eller normal klinisk praxis. Mild ra-ILD med god prognos kan ha undgått upptäckt., Eftersom incidensen var låg var analysen av överlevnad efter diagnos av RA-ILD underpowered. Endast ytterligare studier kommer att upptäcka om förbättrad överlevnad uppstår som ett resultat av tidigare upptäckt med HRCT, nu mer allmänt använd, och tidigare mer intensiv terapi för att undertrycka RA-ILD.

Sammanfattningsvis har vår studie visat att RA-ILD är en viktig komorbiditet i början av RA och har en dålig prognos. Eftersom detta är relaterat till mätning av sjukdomsaktivitet, väcker det två frågor. För det första, om screening för lungsjukdom i RA skulle vara praktisk och produktiv., Det är troligt att reumatologer kunde identifiera och diagnostisera dessa patienter på ett tidigt stadium före de uppenbara lungsymtomen som skulle leda till hänvisning till en bröstläkare. För det andra, möjligheten till mer intensiva interventionella tillvägagångssätt . Detta är för närvarande viktigt med tanke på de säkerhetsproblem med biologiska behandlingar och lungsjukdomar som nyligen rapporterats . RA gemensamma sjukdomen i sig bör undertryckas aktivt som en del av nuvarande goda praxis., Endast ytterligare studier kan undersöka om de mer effektiva terapeutiska medel vi för närvarande har för att undertrycka sjukdomsaktivitet i RA (t.ex. biologiska läkemedel) kommer att påverka RA-ilds förekomst och resultat.

bekräftelser

författarna är mest tacksamma för forskning och Design Service, University of Hertfordshire, reumatologi forskning sjuksköterskor vid varje ERAS centrum och Marie Hunt för hjälp vid utarbetandet av detta manuskript.,

– Finansiering: EPOKER fått bidrag från Arthritis Research Campaign (ARC) och British United Providence Association (BUPA) Foundation.

avslöjande uttalande: författarna har förklarat inga intressekonflikter.