5.1 Farmakodynamiska egenskaper
verkningsmekanism.Telmisartan förskjuter angiotensin II med mycket hög affinitet från bindningsstället vid AT1-receptorsubtypen, som är ansvarig för de kända effekterna av angiotensin II. Telmisartan uppvisar ingen partiell agonistisk aktivitet vid AT1-receptorn. Telmisartan binder selektivt med AT1-receptorn och avslöjar inte relevant affinitet för andra receptorer och hämmar inte heller humant plasmarenin eller blockerar jonkanaler., Den kliniskt relevanta effekten av AT1-receptorblockad är att sänka blodtrycket genom hämning av angiotensin II-medierad vasokonstriktion, vilket leder till minskad systemisk vaskulär resistens. Vid administrering med telmisartan resulterar avlägsnandet av angiotensin II negativ återkoppling om reninsekretion i ökad plasmareninaktivitet, vilket i sin tur leder till ökningar av angiotensin II i plasma. Trots dessa ökningar indikerar antihypertensiv aktivitet och undertryckta aldosteronnivåer effektiv angiotensin II-receptorblockad., Telmisartan hämmar inte det angiotensinomvandlande enzymet (kininas II), det enzym som också bryter ned bradykinin. Det förväntas därför inte förstärka bradykininmedierade biverkningar eller orsaka ödem.
hos människa hämmar en 80 mg dos telmisartan nästan fullständigt den angiotensin II framkallade ökningen av blodtrycket. Den hämmande effekten bibehålls under 24 timmar och är fortfarande mätbar upp till 48 timmar.
efter administrering av den första dosen av Micardis uppträder antihypertensiv aktivitet gradvis inom 3 timmar., Den maximala blodtryckssänkningen uppnås vanligen 4-8 veckor efter behandlingens början.
vid ambulatorisk blodtrycksmätning och konventionella blodtrycksmätningar var förhållandet mellan dalvärde och toppvärde för 40-80 mg doser telmisartan> 70% för både systoliskt och diastoliskt blodtryck.
hos patienter med hypertoni reducerar telmisartan både systoliskt och diastoliskt blodtryck utan att påverka pulsfrekvensen., Den antihypertensiva effekten av telmisartan är oberoende av kön eller ålder och har jämförts med antihypertensiva läkemedel, inklusive amlodipin, atenolol, enalapril, ramipril, hydroklortiazid, lisinopril och valsartan. Telmisartan (40-120 mg en gång dagligen) är minst lika effektivt som amlodipin (5-10 mg) och atenolol (50-100 mg en gång dagligen). Telmisartan (20-80 mg en gång dagligen) motsvarar enalapril (5-20 mg en gång dagligen) och telmisartan (40-160 mg en gång dagligen) är jämförbart med lisinopril (10-40 mg en gång dagligen) (se Avsnitt 5.1 Farmakodynamiska egenskaper, kliniska studier).,
efter den första dosen av telmisartan var incidensen av symtomatisk ortostatisk hypotension med symtom som var tillräckligt allvarlig för att rapporteras som en biverkning hos 3445 patienter 0, 4% (14 / 3445).
vid abrupt upphörande av behandlingen återgår blodtrycket gradvis till förbehandlingsvärden under en period av flera dagar utan tecken på rebound-hypertoni.
kliniska prövningar. Behandling av högt blodtryck.
de antihypertensiva effekterna av Micardis undersöktes i tre pivotala, kortvariga (8-12 veckor) placebokontrollerade kliniska prövningar och studerade ett intervall på 40-160 mg dagligen., I studierna ingick totalt 908 patienter med hypertoni (diastoliskt blodtryck på 95-14 mmHg), varav 483 randomiserades till telmisartan. En av studierna var en 12-veckorsstudie med fast dos som jämförde telmisartan (40-160 mg), enalapril 20 mg och placebo. De andra två var dostitreringsstudier; en som jämförde telmisartan (40 till 80 mg och 80 till 120 mg), atenolol (50 till 100 mg) och placebo under en 8-veckorsperiod, den andra jämförde telmisartan (40 till 80 till 120 mg), amlodipin (5 till 10 mg) och placebo under en 12-veckorsperiod., Doser på 40-160 mg en gång dagligen gav en statistiskt och kliniskt signifikant minskning av både systoliskt och diastoliskt blodtryck.
de sista dalvärdena för genomsnittlig minskning av placebo subtraherade systoliskt / diastoliskt blodtryck i den fasta dosstudien var 12, 4 ± 2, 2/7, 5 ± 1, 3 mmHg (40 mg dos) och 12, 6 ± 2, 2/7, 9 ± 1, 3 mmHg (80 mg dos). Dostitreringsregimer uppnådde en genomsnittlig minskning i placebo-subtraherat systoliskt / diastoliskt blodtryck på 9, 2 ± 3, 0 / 5, 7 ± 1, 5 mmHg (40 till 80 mg titrerad behandling), 13, 1 ± 3, 1/6, 4 ± 1, 5 mmHg (80 till 120 mg titrerad behandling) och 13, 2 ± 2, 3/7, 1 ± 1.,4 mmHg (40 till 80 till 120 mg tillval titrering regim).
i långtidsstudier med öppen dos av telmisartan (med tillägg av hydroklortiazid och tillägg av kalciumkanalblockerare eller betablockerare) analyserades 1425 patienter efter 46-58 veckors behandling mot hypertoni. Den genomsnittliga sänkningen från utgångsvärdet för det sista systoliska/ diastoliska blodtrycket varierade från 17, 9 till 25, 8/14, 1 till 16, 1 mmHg.,
genom att kombinera alla kliniska studier med ACE-hämmare var incidensen av hosta signifikant mindre hos patienter som behandlades med telmisartan än hos patienter som behandlades med ACE-hämmare. Dessutom var incidensen av hosta som förekom med telmisartan i sex placebokontrollerade studier identisk med den som noterades för placebobehandlade patienter (1, 6%).
I en studie i 378 patienter med stabil hjärtsvikt (NYHA klass II-III), telmisartan (10 till 80 mg) ersatte den tidigare enalapril behandling., Ingen skillnad observerades mellan telmisartan och enalapril med avseende på ejektionsfraktion, funktionskapacitet, tecken på hjärtsvikt eller kroppsvikt.
en annan studie på 533 patienter fann inga signifikanta skillnader efter behandling mellan både telmisartan-och atenolol-behandlingsgrupperna i en undergrupp av hypertoniker (78 av 533 patienter) med avseende på vänster förmak och ventrikulära eller aortadiametrar, eller i väggtjocklek eller muskelmassa i jämförelse med utgångsresultaten., I en liten delstudie på 33 patienter (21 på telmisartan, 11 på atenolol) med vänsterkammarhypertrofi vid baslinjen (definierat som LVM-index ≥ 125 g/m2 vid baslinjen) reducerade telmisartan och atenolol vänsterkammarmassindex till en liknande grad (14-19 g/m2) efter 4 månaders behandling.
i en studie på 30 patienter som fick telmisartan med eller utan hydroklortiazid sågs inga signifikanta effekter på renalt plasmaflöde, glomerulär filtrationshastighet eller kreatininclearance efter 8 veckors behandling, då både systoliskt och diastoliskt blodtryck sänktes signifikant., I en annan studie på 71 patienter med måttligt njursvikt (kreatininclearance 30-80 mL/min) sänktes blodtrycket signifikant utan förändringar i kreatininclearance eller andra njurfunktionsparametrar. I båda studierna reducerades urinalbumin och proteinsekretion, medan inga förändringar i natrium-eller kalium eliminering detekterades. Plasmaelektrolyter var opåverkade. Behandling med telmisartan visade ingen urikosurisk effekt.
ingen effekt på plasmaglukos, C-peptid eller insulinnivåer sågs efter administrering av telmisartan., Det finns inga tecken på att telmisartan påverkar patienter som har stabiliserat diabetes negativt.
förebyggande av kardiovaskulär morbiditet och mortalitet.
ONTARGET-studien utvärderade förebyggande av kardiovaskulär morbiditet och mortalitet hos patienter med känd hög risk för dess förekomst, antingen på grund av tidigare dokumenterad sjukdom eller förekomst av riskfaktorer, såsom diabetes med dokumenterade slutet organskador., TRANSCEND – och Professstudierna inkluderade olika populationer, ACE-i-intoleranta patienter och de med nyligen genomgången stroke (< 120 dagar), respektive utvärderade förebyggande av kardiovaskulär morbiditet och mortalitet respektive sekundär strokeförebyggande som primär endpoint.
ONTARGET (huvudstudien).,
ONTARGET (pågående Telmisartan enbart och i kombination med ramipril Global Endpoint Trial) jämförde effekterna av telmisartan, ramipril och kombinationen av telmisartan och ramipril på kardiovaskulära resultat hos 25 620 patienter i åldern 55 år eller äldre med tidigare kranskärlssjukdom, stroke, transitorisk ischemisk attack, perifer vaskulär sjukdom eller diabetes mellitus tillsammans med tecken på organskada (t. ex. retinopati, vänsterkammarhypertrofi, makro-eller mikroalbuminuri), vilket utgör ett brett tvärsnitt av patienter med hög risk för kardiovaskulära händelser. – herr talman!,
coprimary – målen i OnTarget-studien var att fastställa om (A) kombinationen av telmisartan 80 mg och ramipril 10 mg är överlägsen ramipril 10 mg ensamt och om (b) telmisartan 80 mg inte är sämre än ramipril 10 mg ensamt för att reducera den primära sammansatta endpointen av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke eller sjukhusvistelse för kronisk hjärtsvikt. Hypotestester utfördes med användning av riskförhållanden och tid till händelseanalyser (Kaplan-Meier).,
de viktigaste kriterierna för utestängning av patienter var symtomatisk hjärtsvikt eller andra specifika hjärtsjukdomar, synkopesepisoder med okänd etiologi eller planerad hjärtkirurgi inom 3 månader efter studiens början, okontrollerad hypertoni eller hemorragisk stroke.
patienterna randomiserades till en av följande tre behandlingsgrupper: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) eller kombinationen av telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502), följt av en genomsnittlig observationstid på 4, 5 år., Den undersökta befolkningen var 73% män, 74% kaukasiska, 14% asiatiska och 43% var 65 år eller äldre. Hypertoni förekom hos nästan 83% av de randomiserade patienterna. 69% av patienterna hade en historia av hypertoni vid randomisering och ytterligare 14% hade faktiska blodtrycksvärden ≥ 140/90 mmHg. Vid baseline var den totala andelen patienter med diabetes i anamnesen 38% och ytterligare 3% med förhöjda plasmaglukosnivåer vid fasta., Baslinjebehandling inkluderade acetylsalicylsyra (76%), statiner (62%), betablockerare (57%), kalciumkanalblockerare (34%), nitrater (29%) och diuretika (28%).
behandlingens vidhäftning var bättre för telmisartan än för ramipril eller kombinationen av telmisartan och ramipril, även om studiepopulationen hade ordinerats tolerans mot behandling med ACE-hämmare. Under studien avbröt signifikant färre telmisartan-patienter (22, 0%) behandlingen, jämfört med ramipril-patienter (24, 4%) och telmisartan/ ramipril-patienter (25, 3%)., Analysen av biverkningar som ledde till att behandlingen avbröts och av allvarliga biverkningar visade att hosta och angioödem rapporterades mindre ofta hos patienter som behandlades med telmisartan än hos patienter som behandlades med ramipril, medan hypotension rapporterades oftare med telmisartan.
jämförelse mellan telmisartan och ramipril.
valet av noninferiority-marginalen på 1, 13 baserades enbart på resultaten från HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) – studien., Telmisartan visade en liknande effekt som ramipril för att minska det primära sammansatta effektmåttet för kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke eller sjukhusvistelse för hjärtsvikt. Incidensen av primär endpoint var likartad i telmisartan (16, 7%) och ramipril (16, 5%) grupperna. I intention to treat (ITT) – analysen var riskkvoten för telmisartan jämfört med ramipril 1, 01 (97, 5% ki 0, 93-1, 10, p (noninferiority) = 0, 0019). Noninferiority-resultatet bekräftades i Per protocol (PP) – analysen, där hazard ratio var 1, 02 (97, 5% CI 0, 93-1.,12, p (noninferiority) = 0.0078). Eftersom den övre gränsen för 97, 5% CI var lägre än den fördefinierade marginalen på 1, 13 och p-värdet för noninferiority var lägre än 0, 0125 i både ITT-och PP-analyserna, lyckades studien visa att telmisartan inte var underlägsenhet jämfört med ramipril när det gällde att förebygga den sammansatta primära endpointen. Noninferiority-slutsatsen konstaterades kvarstå efter korrigeringar för skillnader i systoliskt blodtryck vid baslinjen och över tiden., Det fanns ingen skillnad i primär endpoint i undergrupper baserat på ålder, kön, ras, samtidig behandling eller underliggande sjukdomar.
Telmisartan befanns också vara lika effektivt som ramipril i flera prespecificerade sekundära endpoints, inklusive en kombination av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt och icke-fatal stroke, den primära endpointen i referensstudien HOPE, som hade undersökt effekten av ramipril jämfört med placebo. ITT hazard ratio för telmisartan jämfört med ramipril för detta endpoint i ONTARGET var 0, 99 (97, 5% ki 0, 90-1.,08, P (noninferiority) = 0, 0004), och bekräftas av RISKKVOTEN för PP på 1, 00 (97, 5% CI 0, 91-1, 11, p (noninferiority) = 0, 0041).
jämförelse av kombinationen telmisartan plus ramipril jämfört med enbart ramipril.
kombinationen av telmisartan och ramipril gav ingen ytterligare fördel jämfört med enbart ramipril eller telmisartan, varför överlägsenhet av kombinationen inte kunde påvisas. Incidensen av primär endpoint var 16, 3% i telmisartan Plus ramipril-kombinationsgruppen, jämfört med telmisartan (16, 7%) och ramipril (16, 5%) – grupperna., Dessutom fanns en signifikant högre incidens av hyperkalemi, njursvikt, hypotension och synkope i kombinationsgruppen. Därför rekommenderas inte användning av en kombination av telmisartan och ramipril till denna patientgrupp.
överskrider.
TRANSCEND (Telmisartan randomiserad utvärderingsstudie på aCE-intoleranta patienter med hjärt-kärlsjukdom) randomiserade totalt 5926 Ace-i-intoleranta patienter med i övrigt liknande inklusionskriterier som OnTarget till telmisartan 80 mg (n = 2954) eller placebo (n = 2972), båda givna ovanpå standardvården., Uteslutningskriterierna för TRANSCEND liknade de för ONTARGET, med ytterligare uteslutning av patienter med proteinuri.
det primära syftet med TRANSCEND-studien var att fastställa om telmisartan 80 mg är bättre än placebo som ges utöver standardbehandling för att reducera den sammansatta endpointen för kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke och sjukhusvistelse för hjärtsvikt hos patienter som är intoleranta mot ACE-hämmare. Hypotesprovet utfördes med användning av riskförhållanden och tid till händelseanalyser (Kaplan-Meier).,
uppföljningens genomsnittliga längd var 4 år och 8 månader. Den undersökta befolkningen var 57% manlig, 62% kaukasisk, 21% Asiatisk och 60% var 65 år eller äldre. Baslinjebehandling inkluderade acetylsalicylsyra (75%), lipidsänkande medel (58%), betablockerare (58%), kalciumkanalblockerare (41%), nitrater (34%) och diuretika (33%). Genomsnittligt blodtryck vid baseline var 140/82 mmHg. I studien avbröt 17, 7% av telmisartan-patienterna behandlingen, jämfört med 19, 4% av placebopatienterna.,
ingen statistiskt signifikant skillnad i incidensen av primär sammansatt endpoint (kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke eller sjukhusvistelse för kronisk hjärtsvikt) sågs (15, 7% i telmisartan och 17, 0% i placebogrupperna; incidensen per 100 patientår var 3, 58 respektive 3, 87, med ett hazard ratio på 0, 92 (95% ki 0, 81-1, 00, p = 0, 22). Studien kunde därför inte påvisa överlägsenhet av telmisartan jämfört med placebo som gavs utöver standardbehandling., Analys av sekundära och andra endpoints betraktas därför som undersökande till sin natur. För den prespecificerade sekundära sammansatta endpointen för kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt och icke-fatal stroke (primär endpointen I HOPE) hittades en lägre incidens i telmisartangruppen (13, 0%) jämfört med placebogruppen (14, 8%); händelsefrekvensen per 100 patientår var 2, 90 respektive 3, 33.,
den observerade årliga incidensen som observerades i TRANSCEND var lägre än förväntat, troligen på grund av förbättrad medicinsk vård, inklusive mer frekvent användning av kardioprotektiva läkemedel (t.ex. statiner och betablockerare). Detta orsakade att studien var underpowered för att upptäcka mellan gruppskillnader. Dessutom, hos fler patienter i placebogruppen, kardioprotektiva läkemedel (t. ex., blodtryckssänkande läkemedel såsom betablockerare och diuretika) tillsattes under prövningens gång än i telmisartan-gruppen, vilket ytterligare kunde ha förvirrat detekteringen av en behandlingsskillnad.
bekänna.,
PRoFESS (PRevention regim för att effektivt undvika andra stroke) studien var en randomiserad parallellgrupp, internationell, dubbelblind, dubbel dummy, aktiv och placebokontrollerad, 2 x 2 factorial studie för att jämföra aspirin plus förlängd frisättning dipyridamol med clopidogrel, och samtidigt telmisartan med placebo för att förebygga stroke hos patienter som tidigare haft en ischemisk stroke, huvudsakligen av icke-kardiomboliskt ursprung., Studien inkluderade specifikt endast patienter strax efter stroke (< 120 dagar) och det fanns inga blodtrycksrelaterade inklusionskriterier.av de 20 332 randomiserade patienterna fick 10 146 telmisartan 80 mg och 10 186 placebo, båda givna som standardbehandling. Det genomsnittliga blodtrycket vid baseline var 144, 1 / 83, 8 mmHg.
det primära effektmåttet var tiden till första återkommande stroke av vilken typ som helst., För jämförelsen mellan telmisartan och placebo utfördes hypotestest av det primära effektmåttet som ett överlägset test med hjälp av riskförhållanden och tid till händelseanalyser (Kaplan-Meier).
Den genomsnittliga uppföljningstiden för PRoFESS var kort (2, 5 år) och fler patienter i placebogruppen fick samtidigt blodtryckssänkande läkemedel, vilket kan ha förvirrat resultaten. Dessutom var vidhäftningen till telmisartanregimen mycket lägre än i ONTARGET, delvis på grund av den faktiska karaktären hos den studie-och patientpopulation som studerades (tidig poststroke).,
incidensen av primär endpoint för återkommande stroke var 8, 7% för telmisartan och 9, 2% för placebo (Hazard ratio 0, 95; 95% CI 0, 86-1, 04, p = 0, 23). Studien kunde därför inte påvisa överlägsenhet av telmisartan jämfört med placebo som gavs utöver standardbehandling. Analys av sekundära, tertiära och andra endpoints betraktas därför som undersökande till sin natur. Incidensen av den fördefinierade sekundära sammansatta endpointen av återkommande stroke, hjärtinfarkt, död på grund av vaskulära orsaker och ny eller förvärrad hjärtsvikt var 13, 5% för telmisartan och 14.,4% för placebo.