det har sagts att Marie Antoinettes hår gick helt vitt på natten innan hennes halshuggning. Denna historia kan vara apocryphal, men snabb gråning av håret kallas nu allmänt som Marie Antoinette syndrom. Det antas ofta att orsakas av stress-ett fenomen som kanske bäst exemplifieras av fotografier av statschefer före och efter att de hade kontor., De relativa bidragen från åldrande, genetiska faktorer och stress till grånande är emellertid inte kända-delvis på grund av bristande mekanistisk förståelse av processen. Skriva i naturen, Zhang et al.1 identifiera mekanismen som styr för tidig gråning hos möss som har upplevt stress.
den genomsnittliga mänskliga hårbotten har 100 000 hårsäckar, och ett brett utbud av hårfärger finns över hela befolkningen. Hårfärg bestäms av celler som kallas melanocyter, som producerar olika kombinationer av ljusabsorberande melanin pigmenter2., Melanocyter härrör från melanocytstamceller (MeSCs), som ligger i en del av hårfollikeln som kallas bulge3. Den normala hårcykeln är uppdelad i tre steg: hårfollikelregenerering (anagen), degeneration (catagen) och vila (telogen). Melanocytproduktionen börjar tidigt i anagenfasen (Fig. 1a). När människor åldras blir poolen av MeSCs gradvis utarmad – och så blir pigmenterat hår ”salt och peppar” färgat och blir sedan grå och slutligen vit efter en fullständig förlust av pigment i alla hårfolliklar4.,
Figur 1 / Melanocyte stamceller och stress. Melanocytstamceller (MeSCs) är belägna i hårfollikelns utbuktning, som är innerverad av neuroner i det sympatiska nervsystemet som släpper ut neurotransmittormolekylen noradrenalin. Follikeln cyklar genom tre faser: regenerering (anagen), degenerering (catagen) och vila (telogen). a, under normala förhållanden, migrerar MeSCs bort från bulgen (röda pilar) och skiljer sig åt i melanocyter under anagen., Melanocyter syntetiserar pigment som ger färg till det regenererande håret. Under catagen och telogen börjar de dö och migrera ut ur nischen (visas inte). Emellertid förblir rikliga MeSCs att ersätta melanocyterna i nästa anagenfas. b, Zhang et al.1 visar att stressiga stimuli aktiverar det sympatiska nervsystemet, vilket ökar noradrenalinfrisättningen i hårsäckar. Noradrenalin orsakar fullständig omvandling av MeSCs till melanocyter, som migrerar ut ur nischen i catagen och telogen., Hårfollikeln är utarmad av MeSCs som skulle ha differentierat för att ersätta dessa melanocyter. Utan pigmentceller för att färga håret i nästa anagenfas börjar det se grått eller vitt ut.
bortsett från åldrande finns det flera faktorer som medför för tidig gråning, inklusive kostbrister5, störningar som alopecia areata eller vitiligo6, 7 och stress8, 9. Zhang et al. anges för att testa rollen av stress i grånande processen hos möss., De exponerade djuren för tre olika stressorer-smärta, återhållsamhet och en modell av psykisk stress — under olika faser av hårväxt. Varje stressor orsakade utarmning av MeSCs från bulgeområdet, vilket så småningom ledde till utvecklingen av fläckar av vitt hår.
rådande teorier poserar att stressinducerad gråtning involverar hormoner (såsom kortikosteron) eller autoimmuna reaktioner10. Zhang och kollegor undersökte dessa potentiella mekanismer, först genom att förebygga kortikosteron signalering och nästa genom att betona djur som hade äventyrat immunsystemet., I båda fallen inträffade gråning efter stress, vilket indikerar att varken kortikosteron eller autoimmuna reaktioner orsakar MESC-utarmning. Författarna fann emellertid att MeSCs uttrycker β2-adrenerga receptorer, som svarar på noradrenalin – en neurotransmittormolekyl som är involverad i ”kamp eller flygning” – svaret på stress. Förlust av denna receptor specifikt i MeSCs helt blockerad stress-inducerad grånande.
binjurarna är huvudkällan för cirkulerande noradrenalin., Men överraskande upptäckte forskarna att avlägsnande av dessa körtlar inte hindrade gråning som svar på stress i mössen.
en annan källa till noradrenalin är det sympatiska nervsystemet (SNS), som är mycket aktivt som svar på stress och som driver kamp-eller-flygsvaret. Zhang och kollegor visade att bulgeregioner är mycket innerverade av sympatiska neuroner, och att ablating SNS använder en neurotoxinmolekyl, eller blockerar frisättningen av noradrenalin från sympatiska neuroner, förhindrade stressinducerad gråning., Därefter genererade författarna möss där sympatiska neuroner kunde aktiveras akut och fann att överaktivering av SNS i dessa möss orsakade gråning i frånvaro av stress. Tillsammans indikerar dessa resultat att noradrenalin som frigörs från aktiva sympatiska neuroner utlöser MESC-utarmning (Fig. 1b). Intressant, Zhang et al. fann att benägenheten hos ett område att bli grå korrelerar med dess nivå av sympatisk innervation.
exakt hur orsakar sympatisk aktivitet utarmning av MeSCs från hårsäckar?, Normalt upprätthålls dessa stamceller i vilande tillstånd tills håråterväxt krävs. Men när forskarna spårade MeSCs märkta med ett fluorescerande protein, upptäckte de att MeSC proliferation och differentiering ökar markant under extrem stress eller exponering för en hög nivå av noradrenalin. Detta resulterar i massmigrering av melanocyter bort från utbuktningen, och lämnar inga återstående stamceller. För att ytterligare bekräfta detta resultat undertryckte forskarna MESC-proliferation farmakologiskt och genetiskt., När spridningen dämpades blockerades effekterna av stress på MESC-proliferation, differentiering och migration.
Zhang och kollegors arbete väcker flera frågor. Är exempelvis den mekanism som ligger till grund för MESC-utarmningen som svar på stress som är densamma som den som orsakar grånande under åldrandet? Framtida experiment som modulerar SNS-aktivitet under en längre period skulle avgöra om åldersrelaterad gråning kan saktas eller påskyndas. Kanske, i avsaknad av sympatiska signaler, har MeSCs kapacitet för obegränsad påfyllning, vilket pekar på ett sätt att fördröja åldersrelaterad gråning.,
är andra pooler av stamceller lika mottagliga för stamcellsutarmning som svar på stress, om de eller de celler som utgör deras nisch express β2-adrenerga receptorer? Till stöd för denna idé, hematopoetiska stamceller och stamceller (hspcs), som ger upphov till blod och immun lineages, bor i en benmärgs nisch som innehåller stromaceller,och stimulering av dessa celler av SNS orsakar HSPCs att lämna sin niche11, 12. Kanske, som MeSCs, stress utarmar HSPCs-som delvis kan förklara varför immunfunktionen försämras som svar på kronisk stress13, 14., Huruvida denna typ av relation sträcker sig bortom MeSCs och HSPCs är en öppen fråga.
det är fascinerande att överväga vilken möjlig evolutionär fördel som kan ges genom stressinducerad gråning. Eftersom grått hår oftast är kopplat till ålder kan det vara förknippat med erfarenhet, ledarskap och trust15. Till exempel kan vuxna manliga silverback mountain gorillor (Gorilla beringei beringei), som får grått hår på ryggen efter att ha nått full mognad, fortsätta att leda en gorilla troop16., Kanske ett djur som har uthärdat tillräckligt med stress för att ”tjäna” grått hår har en högre plats i den sociala ordningen än vad som normalt skulle ges av den individens ålder.
att koppla ihop punkterna mellan stress, kamp eller flygning, stamcellsutarmning och för tidig gråning öppnar flera vägar för framtida forskning. Utöver att utveckla anti-greying terapier lovar Zhang och kollegors arbete att inleda en bättre förståelse för hur stress påverkar andra stamcellspooler och deras nischer.