Hjärnan före födseln: använda fMRI att utforska hemligheter Foster Neurodevelopment / Environmental Health Perspectives / Vol. 126, nr 11

från autism till schizofreni har många hjärnstörningar länge tros uppstå från problem med anslutningarna bland nervceller i hjärnan.1 miljarder trådliknande fibrer korsar hjärnan och bildar labyrintiska nätverk som förmedlar meddelanden mellan olika hjärnregioner.2 Forskare kallar denna signalering spaghetti ”connectome” 1 och det utgör en ritning av trillionerna av neurala anslutningar i hjärnan.,

vissa forskare antar att dessa anslutningar kodar för väsentliga aspekter av personlighet, beteende, kognition och minne. Som neuroforskare Sebastian Seung textade sin 2012 bok Connectome, vår neurala ledningar gör oss som vi är.3

under det senaste decenniet har framsteg inom en neuroimaging teknik som kallas functional magnetic resonance imaging (fMRI) erbjudit forskare en aldrig tidigare skådad titt på hur dessa anslutningar bildas före och strax efter födseln. Med dessa framsteg har de också börjat låsa upp några av signaturerna av onormal hjärnutveckling.,

fMRI är inte perfekt. Bilderna som genereras av tekniken måste ofta manipuleras för att korrigera för distorsion och för att skala hjärnskanningar till en konsekvent, jämförbar Mall. Rörelse orsakar problem med dataanalys och tolkning—och spädbarn och foster är notoriskt vriggly om inte sömn eller sederad. Slutligen resulterar tekniska problem potentiellt i artefakter som kanske inte känns igen som fel.4

men fMRI har också gett en ny nivå av tillgång till den utvecklande hjärnan., Dessutom kan förstå ursprunget till neurodevelopment—och där hjärnfunktionen går snett-ge nya insikter om effekterna av miljöexponering.5 resultaten kan en dag ge vägar för nya neuroprotektiva strategier.

den svarta rutan för hjärnans utveckling

människans hjärnans utveckling börjar strax efter befruktningen och fortsätter till tidig vuxen ålder. Fostrets hjärna börjar utvecklas under den tredje veckan av graviditeten., Neurala stamceller börjar dela upp och differentiera till neuroner och glia, de två celltyper som utgör grunden för nervsystemet.6

vid den nionde veckan visas hjärnan som en liten, jämn struktur. Under graviditeten kommer hjärnans struktur att förändras när den växer och börjar bilda de karakteristiska vecken som betecknar distinkta hjärnregioner. Förändringar i hjärnans anatomi återspeglar dramatiska förändringar på cellulär nivå. Neuroner i de olika hjärnregionerna börjar producera de kemiska signalmolekylerna som möjliggör kommunikation mellan nervceller., De fibervägar som kommer att bli hjärnans information superhighway bildas. De celler som kommer att utgöra neocortex—den del av hjärnan som samordnar syn, ljud, rumslig resonemang, medveten tanke och språk-börjar kommunicera.6

även om grunden för en fungerande hjärna monteras prenatalt, fortsätter hjärnans funktion att utvecklas efter födseln, som till stor del drivs av sensorisk ingång. Antalet neurala anslutningar exploderar under de första åren av livet-ett fenomen som ibland kallas en synaptisk ”big bang.,”7 efter 2 års ålder minskar antalet neurala anslutningar. I en process som kallas synaptisk beskärning, hjärnan organiserar sin connectome att utföra mer effektivt, ta bort ineffektiva anslutningar för att maximera prestanda.

en stor kropp av djur-och epidemiologisk forskning tyder på att prenatal exponering för skadliga miljöstimuli, såsom maternell stress eller giftiga ämnen, kan förändra fostrets hjärnans utvecklingsbana.8 men tills nyligen var prenatal neurodevelopment en svart låda.,

”Vi vet inte mycket om vad som händer i fosterlivet, eftersom vi inte har haft verktygen för att mäta hjärnans utveckling i fosterlivet”, säger Robert Wright, en miljöepidemiolog och barnläkare vid Icahn School of Medicine på Mount Sinai i New York. ”Det kan till och med skilja sig från utveckling, eftersom de sensoriska ingångarna i stor utsträckning är biokemiska och överförs från mamma till barn, till skillnad från den direkta erfarenheten av ljud, ljus, temperatur och rörelse som ett barn upplever.,”

den utvecklande hjärnan bygger på miljömässiga och endogena stimuli som dessa för att hjälpa den att bestämma vilka anslutningar som ska beskäras och vilka som inte borde. ”När en neuron bränder efter en korrekt signal stelnar dess synaptiska anslutningar”, förklarar Wright. ”Om en neurons synaptiska anslutning sällan avfyras, regresserar den och tas bort.”

toxiska exponeringar kan störa hjärnans förmåga att skilja viktiga anslutningar från obetydliga, vilket förändrar utvecklingen av connectomet., Till exempel kan bly orsaka neuroner att avfyra spontant i avsaknad av en korrekt signal, säger Wright. ”Genom att inducera neuronal aktivitet olämpligt, kan ändra den normala banan för synaptisk bildning och synaptisk beskärning som ligger till grund för bildandet av connectome,” förklarar han. I slutändan kan denna typ av störningar leda till utveckling av maladaptiva hjärnsignaleringsnätverk.

utveckla verktygen för att studera hjärnan i Utero

det mesta av vad forskare vet om fostrets hjärnutveckling kommer från att titta på djurhjärna eller analysera mänskliga postmortemprover.,5 Denna forskning har gett insikter om utvecklingen av hjärnans struktur men erbjuder få ledtrådar om hur funktionella system blir organiserade.

de tidigaste undersökningarna av mänsklig fostrets hjärnfunktion går tillbaka till 1950-talet. är forskare placerade elektroder på en gravid kvinnas buk och på väggarna i livmoderhalsen under arbetet, kunde de upptäcka elektriska impulser som signalerade fostrets hjärnaktivitet.5 forskare började märka att vissa mönster av elektrisk aktivitet var förknippade med neurologiska abnormiteter.,9

på 1990-talet började forskare experimentera med fMRI för att kartlägga anslutningarna i olika regioner i hjärnan.5 fMRI detekterar förändringar i hjärnaktivitet i samband med förändringar i blodflödet. Under fMRI utför patienten vanligtvis en uppgift-titta på bilder av ansikten eller fingertappning, till exempel—medan maskinen skannar sin hjärna. Forskare letar efter områden i hjärnan som lyser upp under uppgiften.,

vid den tiden visste neuroforskare att det var mycket mer som hände funktionellt än vad som kunde undersökas med en stimulans eller uppgift, men det var oklart hur man bäst undersökte dessa funktioner. Sedan 1995 gjorde doktoranden Bharat Biswal en fortuitous observation: hjärnan producerar signaler hela tiden, även när den inte är engagerad i en uppgift.10 att manipulera fMRI för att mäta dessa viloläge signaler gjorde det möjligt för forskare för första gången att undersöka hjärnaktivitet utan att ämnet behövde så mycket som knacka på ett finger.,

vilotillstånd fMRI erbjöd en mer nyanserad titt på motorvägar och interstates som förbinder olika hjärnregioner. Dessa anslutningar utgör grunden för hur olika delar av hjärnan kommunicerar med varandra. Medan utredare tidigare var begränsade till att studera funktion inom en viss hjärnregion, kunde de nu börja fråga stora bild -, nätverksnivåfrågor om hjärnfunktion.7

i sökandet efter svar om hur och när hjärnnätverk bildas, vände forskare sig till för tidigt födda barn.,11 nästan 10% av alla barn över hela världen är födda preterm, vilket betyder före slutet av den 37: e veckan av graviditeten.12 jämfört med bebisar är dessa barn mer benägna att utveckla autismspektrumstörningar, uppmärksamhetsunderskott/hyperaktivitetsstörning, känslomässiga störningar och neurologiska abnormiteter.13 för tidigt födda barn är också mer benägna att ha kognitiva svårigheter och problem i skolan senare.13 en växande kropp av forskning tyder på att dessa kognitiva funktionsnedsättningar kan orsakas av störningar i hur hjärnan är trådbunden före eller strax efter födseln.,5

Christopher Smyser, en pediatrisk neurolog vid Washington University i St. Louis, Missouri, används fMRI-bilder av underburna barn hjärnor för att studera prenatal utveckling connectome. År 2010 visade han att barn födda så tidigt som 26 veckor hade omogna former av många av de funktionella hjärnnätverken som ses hos vuxna.14

dessa första studier av Smyser och andra visade att hjärnans kommunikationskanaler var närvarande före födseln, om än i ett omognat tillstånd., Preterma barn erbjöd forskare möjlighet att studera utvecklingen av neurala mönster som vanligtvis sker inuti livmodern. Men forskare fann det svårt att veta om de mönster de såg i dessa spädbarn återspeglade den normala utvecklingen av hjärnkommunikationsnätverk. Hur såg funktionell anslutning ut i en hälsosam graviditet?

avbildning av fostrets hjärna

uppgiftsbaserad fMRI hade alltid varit ett dåligt alternativ för att studera barn för unga för att följa instruktioner. I utero var det ännu mindre genomförbart., ”Man kunde aldrig veta vad ett Foster var upp till, oavsett om det utförde en uppgift eller i vila”, säger Veronika Schöpf, professor i neuroimaging vid universitetet i Graz i Österrike.

under 2010 började Schöpf använda Rest-state fMRI för att studera fostrets hjärnor. Hon skannade slutligen hjärnan hos mer än 100 foster i sina mammas livmoder.15 Det var en knepig uppgift—för mycket rörelse hos fostret kunde sudda ut bilden. I slutändan hade Schöpf samlat in funktionella bilder av 16 friska foster som spänner över den 20: e till 36: e graviditetsveckan., Hennes studie var den första som visade att vilande statliga nätverk var närvarande-och kunde detekteras—hos ett foster.

vid tidpunkten för denna studie var kronologin för uppkomsten av hjärnans funktionella nätverk fortfarande okänd. Men i en uppföljningsstudie 2014 av 32 friska foster, Schöpf et al. visade hur connectome utvecklats under andra hälften av graviditeten som kort-och långväga anslutningar mellan olika hjärnregioner börjar bildas.16 de fann att utvecklingen av dessa nätverksanslutningar toppar mellan cirka 27 och 30 veckor.,

ungefär samtidigt publicerade Moriah Thomason, en pediatrisk neuroforskare vid New York University School of Medicine, den första studien för att visa åldersrelaterade förändringar i fostrets hjärnnätverk. I en kohort av gravida Detroit kvinnor fann hon skillnader i funktionell anslutning bland 25 friska foster i andra jämfört med tredje trimestern.17 hon fann också bevis på synkroniserad aktivitet mellan spegelregioner i hjärnans två hemisfärer., Studien visade att detta mönster av samordnad aktivitet blev starkare med varje vecka av graviditeten.

Schöpfs och Thomasons tidiga studier erbjöd det första beviset på tidpunkten för funktionell utveckling i fostrets hjärna. De visade också att vilotillstånd fMRI kan vara ett användbart verktyg för att identifiera och bättre förstå kritiska fönster för fostrets neurodevelopment. Med detta grundarbete som, utredare nu syftar till att belysa ursprunget till neurologiska sjukdomar.,

Disentangling av pre – och postnatala miljöer

i studier av prematura barn som utförs efter födseln, har forskare svårt att veta om utvecklingsavvikelser uppstår från själva för tidig födsel (t.ex. som ett resultat av syrebrist) och stressen av efterföljande medicinska ingrepp, eller om dessa abnormiteter är resultatet av sjukdomsprocesser som startade i livmodern. Utan den pusselbiten är det omöjligt att fastställa om för tidig födsel är ett symptom eller en orsak till utvecklingsproblem.,

detsamma kan sägas för de flesta studier av tidig miljöexponering. ”Om du inte kan skilja prenatal från postnatal miljö, du kan inte få på uppkomsten av sjukdomen,” säger Thomason.

bly exponering är ett exempel. Fosterexponering för bly har associerats med kognitiva funktionsnedsättningar i barndomen.8 men om Bly var närvarande i moderns miljö under graviditeten, är det sannolikt att vara närvarande i barnets miljö också (förutsatt att mamman och barnet bor tillsammans i hemmet där hon bodde under graviditeten)., Därför är det svårt att avgöra om ett negativt kognitivt resultat är ett resultat av något som hände antingen i fosterlivet eller när barnet var 1 eller 2 år. ”Att fastställa när effekten började kan vara en ledtråd till att förstå om det kritiska fönstret är fosterliv eller senare i livet”, säger Wright.

Vid tidig födsel skulle forskare helst analysera hjärnorna hos för tidigt födda barn före födseln, men det är ofta svårt att identifiera vilka barn som kommer att födas tidigt., Men Thomason har lyckats göra just det genom att studera en delmängd av hennes kohort av gravida Detroit-kvinnor som fortsatte att leverera för tidigt. Under 2017 presenterade Thomason det första direkta beviset på att spädbarn födda för tidigt födda kan kopplas annorlunda före födseln.18 fMRI-bilderna som genereras under graviditeten föreslog en skillnad mellan hjärnorna hos preterm kontra term babies: ett område på vänster sida av hjärnan som senare bildar en språkbehandlingsregion hade svagare kopplingar till andra hjärnregioner i foster som skulle födas för tidigt jämfört med foster som bärs till termen.,

viktigt, den var liten-bara 14 prematura och 18 sikt graviditeter-och den medicinska relevansen av resultaten är ännu inte klar. Långsiktiga studier behövs för att avgöra om skillnader som upptäcks i utero förutsäger kognitiv försämring senare i livet, enligt Thomason.

de äldsta barnen i Thomasons Detroit-kohort har nu nått skolåldern. Hon arbetar för att länka mönster av tidig hjärnaktivitet till barns beteenderesultat, inklusive tal, motoriska färdigheter och kognition., Om kartor över funktionell anslutning i fostrets hjärna visar sig förutsäga hälsoresultat senare i livet, kommer resultaten att föra oss närmare förstå ursprunget till neurodevelopmental problem.

För Thomason handlar hennes forskning lika mycket om att hitta de förändrade förhållandena i en miljö som kan förändra ett barns utvecklingsbana som det handlar om att förstå uppkomsten av sjukdomen. Under hembesök har hon samlat in information om varje barns miljö., ”Fostrets hjärnaktivitet kan förutsäga ett visst resultat, men vilka andra miljöfaktorer buffrar eller förvärrar prenatala riskfaktorer?”hon frågar.

Miljöhälsoanslutningar

andra forskare är överens om att åtgärder på miljöriskfaktorer kan vara avgörande för att utveckla effektiva neurobehaviorala insatser.4 för för tidigt födda barn kan interventioner omfatta att byta sjukhusmiljö, säger Annemarie Stroustrup, en neonatolog vid Mount Sinai Hospital i New York.,

”den neonatala intensivvårdsavdelningen är inte avsedd för miljöhälsa”, säger Stroustrup. Preterm spädbarn står inför en mängd okända stressorer i NICU-från starkt ljus och höga ljud till stressiga ingrepp och potentiellt giftiga kemikalier.19 till exempel kan medicinsk plastutrustning innehålla hormonförstörande kemikalier, såsom ftalater eller fenoler, och intravenösa matningslösningar kan innehålla höga halter av neurotoxiska metaller, såsom aluminium., Även om sådana exponeringar kan vara till stor del eller helt acceptabla för äldre patienter, deras toxicitet förstärks i prematura spädbarn.20

Stroustrup leder en studie utformad för att titta på utvecklingseffekterna av NICU-exponeringar.11 hon planerar att införliva användningen av neuroimaging för att bedöma neurodevelopment hos prematura barn under NICU-Vård och sedan jämföra tidig hjärnanslutning till åtgärder för exponering och barns beteendemässiga resultat., ”Om det visar sig att vissa morbiditeter är relaterade till miljöexponeringar i NICU, kan den informationen användas för att förbättra NICU-miljön”, säger hon.

hjärnan är plast, särskilt under barndomen. Det betyder att det kan organisera sina neurala anslutningar som svar på sin miljö—inklusive både positiva och negativa influenser. Även om toxiska exponeringar kan ha ett negativt inflytande, kan andra positiva influenser bidra till att bygga motståndskraft och mildra de negativa effekterna, säger Wright.,

”det är en missuppfattning att om du utsätts för en viss kemikalie är du avsedd att få en skadad hjärna”, säger han. ”Negativa resultat är ingalunda öde. Positiva influenser kan återskapa hjärnan.”