astma påverkar cirka 300 miljoner människor över hela världen och är ansvarig för 250 000 dödsfall varje år . Dessutom finns det bevis för att förekomsten av astma ökar. Astma står dessutom för en betydande andel av folkhälsobudgetarna .
det finns därför ett trängande behov av studier för att avslöja strategier för att bättre kontrollera denna sjukdom, särskilt allvarliga och svåra att behandla fall .,
i detta perspektiv spelar rökning en viktig roll eftersom gruppen astmatiska rökare har speciella egenskaper jämfört med icke-rökare (t .ex. ökad sjuklighet och dödlighet, allvarligare symptom, mycket svårare astmakontroll, högre frekvens av exacerbationer, sämre livskvalitet och ökat antal livshotande astmaattacker. Minskning av lungfunktionen accelereras bland dessa patienter, och risken för permanent kronisk luftflödesobstruktion ökar ., Bland nonatopic astmatiker tredubblar rökning risken för luftflödesobstruktion; i gruppen atopiska astmatiker är ökningen inte försumbar även om den inte är statistiskt signifikant .
rökning och inte astma i sig är främst ansvarig för den dåliga prognosen vid lungcancer, kardiovaskulära comorbiditeter och till och med död hos nuvarande eller ex-rökare med astma .
en signifikant fraktion av astmatiker är rökare, och förekomsten av rökning bland astmapatienter ligger mycket nära den hos den allmänna befolkningen, cirka 20 % ., Det har dock funnits studier som visar att frekvensen av rökning bland dessa patienter kan vara mycket högre; samtidigt har en lägre förekomst av astma bland aktiva rökare också beskrivits .
astmatiska patienter börjar röka vid en ålder som liknar icke-astmatiker och fortsätter att röka i en mycket liknande andel , men sambandet mellan rökning och nyvuxen astma är inte klart. Många kohortstudier har visat en sådan förening, men detta resultat är inte enhälligt ., Med tanke på dessa kontroverser, säger 2014 US Surgeon General ’s Report on the Health Effects of Smoking att under tiden finns ett biologiskt rimligt förhållande mellan aktiv rökning och nystartad astma, beviset på sambandet mellan aktiv rökning och förekomsten av nystartad astma hos barn, ungdomar och vuxna ”är suggestiv, men inte tillräcklig för att sluta sig till en tillfällig förening”. Bevisen är dock tillräckliga för att dra slutsatsen ett orsakssamband mellan aktiv rökning och dålig astmakontroll och exacerbationer hos vuxna, men inte hos ungdomar .,
Aanerud et al studerade över än 15 000 personer och upptäckte att astma bland icke-rökare var sällsynt (0,4 %); sjukdomen var vanligare bland ex – eller nuvarande rökare (>12 %). Vid tidig astma ökar risken för luftvägsobstruktion kraftigt, oavsett patientens rökstatus. Men dessa författare fann att bland rökare med sen astma var risken för luftvägsobstruktion jämfört med aldrig rökare högre., Nyligen rapporterade Coogan et al i en longitudinell studie med mer än 14 års uppföljning att både aktiva och passiva rökare uppvisade en ökad förekomst av ny vuxen astma (cirka 40% respektive 20%) jämfört med icke-rökare astmatiker. Det fanns också ett dosresponsförhållande mellan förekomsten av astma och det högre antalet rökta förpackningsår.
kliniska prövningar som studerar nya läkemedel eller terapeutiska regimer för astma utesluter i allmänhet rökare . På senare tid utvidgades denna oro också till tidigare rökare ., Grunden för sådan uteslutning är att tobaksbruk av astmapatienter är förknippad med många negativa resultat, vilket gör det svårt att analysera den verkliga effektiviteten av läkemedlet som testas .
den problematiska differentialdiagnosen mellan astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol) är en annan fråga som kräver bättre förståelse. Detta ämne kan införa betydande begränsningar i studier som inkluderar patienternas självrapport om diagnosen utan att utföra lungfunktionstester eller ha bekräftat medicinsk diagnos., Termen Astma-KOL Överlappningssyndrom (Acos) introduceras och används för att röka patienter med reversibel luftflödesobstruktion plus eosinofili och atopi eller en historia av tidigare astma; det vill säga de delar egenskaper hos astma och kol . Rökning påverkar lungfunktionen hos astmatiker negativt, lägger till en annan sjukdom (kol) eller förvärrar befintlig astma. Men mekanismerna för hur rökning påverkar befintlig astma är inte helt förstådda .
alla dessa objekt komplicerar bedömningen av nya droger genom att blanda olika fenotyper och olika sjukdomar .,
därför finns det brist på specifik information om behandling av astma hos rökare och det finns inte starka bevis på effektiviteten hos varje läkemedel. Behandlingen av rökning astmatiker har speciella egenskaper som det fattigare svaret på kortikosteroider jämfört med icke-rökare . Det finns också ett behov av mer information om rökbehandlingar hos astmatiska patienter. Dessa aspekter betonar det akuta behovet av kliniska prövningar utformade speciellt för att avslöja de bästa strategierna för att ta itu med denna mycket frekventa sammanslutning av kliniska tillstånd .,
den dominerande cellulariteten hos de flesta icke-rökare astmatiska fenotyper är den höga andelen eosinofiler. Ökningen av mastceller och neutrofiler som detekteras vid bronkialtvätt visar verkan av pro-inflammatoriska medel som finns i cigarettrök på luftvägarna hos ett astmatiskt ämne . Rökningens roll i strukturen hos de perifera luftvägarna hos astmatiska rökare erkänns nu . Det finns signifikanta skillnader i metabolismen av arakidonsyra i lipoxygenas eller cyklooxygenas vägar hos rökare jämfört med aldrig rökare .,
miljöluftförorening orsakad av cigarettrök har skadliga effekter på icke-rökare astmatiker. Denna förorening är förknippad med sämre livskvalitet, sämre lungfunktion, ökad frekvens av räddningsmedicin och fler besök på akutrum och sjukhusvistelser .
en annan form av miljöförorening, inte mindre allvarlig, är intrauterin exponering av ett foster genom en rökmamma . Prenatal exponering är förknippad med en ökad risk för väsande andning och dåligt kontrollerad astma i början av livet och hos äldre barn ., Moderns rökning under graviditeten har en dos-respons rökning hos avkomman med antalet astma väsande kriser fram till 15 års ålder (P = 0,023), förekomsten av ihållande väsande andning (p = 0,034) och astma-bekräftade diagnoser (p = 0,023) .
dessutom överför en mormor som rökte under hennes dotters graviditet en ökad risk för astma till sina barnbarn, även om den andra generationens mamma inte rökte . Den multigenerationella epigenetiska effekten av nikotin på lungfunktionen har redan visats .,
den negativa kopplingen mellan rökning och astma har en signifikant effekt på folkhälsosystemet, vilket resulterar i en ökad användning av flera hälso-och sjukvårdspersonal dessutom är rökavvänjning associerad med förbättrade symtom och bättre lungfunktion resultat, även om det bara har varit några studier som är speciellt utformade för att testa dessa resultat .
den astmatiska rökaren är sannolikt en speciell fenotyp med viktiga kliniska konsekvenser. Specifika tillvägagångssätt är nödvändiga, och prognosen för dessa individer påverkar daglig medicinsk praxis ., Dessa patienter kan ingå i en astmafenotyp grupp som är associerad med miljöexponering (arbets agenter, cigarettrök, luftföroreningar, kall torr luft) . Det finns tydliga bevis för att rökare med astma har en annan typ av inflammation jämfört med icke-rökare med astma.
syftet med denna berättande recension är att diskutera de utmaningar som kliniker står inför för att hjälpa astmatiska rökare att sluta röka och bättre kontrollera astma hos rökare.,
rökavvänjning hos astmatiska patienter
hanteringen av astmatiska rökare bör börja med eftertryckliga rekommendationer för att sluta röka, inklusive att inte ha någon kontakt med miljörök (Tabell 1).
sluta röka är inte en lätt uppgift för varje rökare, men det är särskilt svårt för en astmatisk rökare ., Att sluta bland dessa patienter är mycket låga, eftersom dessa patienter vanligtvis inte känner igen att de löper risk för allvarligare astma. Dessutom verkar dessa individer ofta vara mindre intresserade av att sluta röka. Detta beteende har möjligen socio-psykologiska förklaringar, såsom behovet av att känna sig närmare sina kamrater och tanken på att inte lyda hälsorestriktioner som kan leda till någon form av diskriminering ., Detta försök att inte känna sig mindre fysiskt kan också förklara den lägre inskrivningen i specifika utbildningsprogram, den tidigare starten av rökning och den längre historien om rökning innan rökningsprocessen börjar. Skillnader i rökhastighet eller graden av beroende kan vara ansvarig för de ökade svårigheter som rökare med astma står inför när de slutar röka, även om riskfaktorerna för misslyckande vid behandling av rökning vid astma ännu inte har studerats fullständigt ., Depression, låg socioekonomisk bakgrund och dåliga utbildningsresultat är vanligare hos astmatisk rökare och spelar förmodligen en roll i deras fattigare framgångsfrekvenser .
återföring av astmasymtom och förbättring av lungfunktionen och i olika andra utfall förekommer hos astmatiska rökare som slutar röka, vilket bekräftar att rökavvänjning har ett positivt resultat på denna grupp av astmatiker. Det finns emellertid inte tillräckliga data om reversibiliteten hos luftvägsinflammationen efter en lång period av rökavhållsamhet .
I en prospektiv studie, Tonnensen et al., publicerade att astmatiska rökare som slutade röka upplevde en signifikant förbättring av livskvaliteten, minskad hyperreaktivitet och en minskning av deras användning av räddningsmedicin. Bland patienter som bara minskade sin tobaksbelastning var resultaten mindre slående, vilket tyder på ett eventuellt dosrespons relaterat till antalet röka cigaretter. Under 2006 Chaudury et al. visade att astmatiska ex-rökare uppvisade signifikant förbättring av FEV1, astmakontroll, återhämtning av kortikosteroidrespons och minskning av antalet neutrofila granulocyter i sputum jämfört med personer som fortsatte att röka., Piccillo et al. under 2008 rapporterade bibehållen förbättring av luftvägshyperresponsiveness (AHR) ett år efter rökavvänjning, vilket inte hittades i deras kontrollgrupp.
en rimlig förklaring till förbättringen av olika resultat är att det sker en gradvis och progressiv minskning av pro-inflammatoriska effekter i luftvägarna i samband med minskad inandning av cigarettrök .
kliniker måste eftertryckligen informera astmatiska patienter om de ytterligare riskerna med rökning och de positiva aspekterna i samband med att sluta röka., De har också ansvar för att hjälpa patienter att sluta röka och förklara för dem att många försök och/eller en lång behandling kan behövas innan de når det slutgiltiga återkallandet.
behovet av att inleda rökavvänjningsprocessen bör vara tydligt och ta itu med fördelarna med sådana åtgärder och skadan av att fortsätta röka på ett sätt som är specifikt för individen. Astmasymtom, särskilt hosta, kan till och med förvärras under de första veckorna av rökavvänjning, och en tillfällig ökning av astmamedicin kan vara nödvändig ., Läkaren ska fullt ut förklara patienten om en sådan möjlighet att den är relaterad till den första återhämtningen av luftvägarnas självklaringsmekanismer.
kliniker ska kunna upprätta ett förtroendeförhållande med patienten och förstå de svårigheter som kommer att uppstå innan de når fullständig avhållsamhet. Dessutom bör läkare vara bekanta med beteendetekniker, utöver enkla råd., De bör få utbildning om att hantera vardagliga situationer som genererar utlösande villkor för rökning, hur man närmar sig makar, familjemedlemmar och nära vänner som röker. Dessa välriktade strategier är viktiga för att förhindra återfall .
med tanke på att tobaksberoende är ett mycket svårt missbruk att bryta och att majoriteten av rökare vanligtvis upplever flera perioder av remission och återfall, måste läkare veta hur man hanterar abstinenssyndromet och det därav följande återfallet ., Det är dock viktigt att bedöma närvaron och intensiteten av abstinenssymptom. Flera frågeformulär är användbara för att identifiera patienter som kan behöva särskild vård. Dessa frågeformulär inkluderar Minnesota nikotinabstinens Scale (MNWS), Wisconsin Smoking abstinent Scale (WSWS) och Cigarette Withdrawal Scale (CWS) bland annat .
första linjens läkemedel för rökavvänjning är nikotinersättningsterapi, bupropion och vareniklin (Tabell 2) . Användningen av dessa läkemedel ökar framgångsfrekvensen jämfört med att stoppa utan medicinering., Vareniklin erbjuder en betydande förbättring av andelen långsiktigt underhåll av tobaksabstinens . Westergaard et al rapporterade nyligen rollen som vareniklin specifikt bland astmatiska rökare. Detta läkemedel ökade inte bara sannolikheten för framgång med tobaksavbrott utan resulterade också i signifikanta förbättringar av luftvägshyperresponsiviteten i vareniklingruppen; ingen förändring observerades i placebogruppen. Allvarliga biverkningar är inte frekventa, men kliniker måste vara medvetna om att det under vissa förhållanden kan krävas förändringar i behandlingen .,
i allmänhet verkar den bästa strategin för att förhindra återfall och producera höga långsiktiga abstinensfrekvenser vara den kombinerade användningen av den mest effektiva upphörande medicinen som finns tillgänglig tillsammans med relativt intensiv upphörande rådgivning . Det finns studier som visar att någon specifik kombination av farmakoterapeuter kan vara effektivare än ett läkemedel ensamt., Till exempel kan kombinationen av två NRT-produkter, som plåster, en långverkande långsamt insättande produkt eller en snabb leverans kortverkande produkt som pastiller, tandkött, inhalatorer eller nässprayer resultera i högre sluta priser . Baker et al publicerade dock att framgångsfrekvensen för att sluta använda vareniklin, nikotinplåster eller en kombination av plåstret och pastiller inte skilde sig signifikant vid antingen sex månader eller ett år av uppföljning. Vid sex månader var andelen avbruten behandling 23% för plåstret, 24% för vareniklin och 27% för kombinationen av plåster och pastiller., Vid ett år var andelen som slutade 21%, 19% respektive 20%. Patienternas motivation att sluta, tillhandahållande av rådgivningssessioner och det faktum att de inte var tunga rökare förmodligen påverkat deras framgång, oavsett den använda medicinen.
en annan strategi är att kombinera droger med olika verkningsmekanismer, som vid högt blodtryck eller diabetes mellitus .
en ökning av vareniklindosen verkar vara acceptabel för patienter men misslyckades med att öka tobaksabstinensfrekvensen., Ytterligare analyser visade inget samband mellan en större dos av vareniklin och ökad framgång vid att sluta röka .
Sammanfattningsvis är astmatiska rökare en speciell grupp av patienter som har svårare att uppnå framgång när det gäller att sluta röka, även om det verkar som om de inte har högre nikotinberoende eller högre rökningstakt än rökare utan astma . Som ett resultat bör astmatiska rökare få specifika mediciner för rökavvänjning i ett samtidigt schema av beteendetekniker .,
nya produkter som allmänt kallas elektroniska nikotinleveranssystem (ENDS) är allmänt tillgängliga. Framväxten av dessa system har lett till debatt om deras potential för att hjälpa rökare att sluta sin vana. Ändarna är också indragen i oro av deras användning bland ungdomar samt oro för att ungdomar som använder ändar kommer att övergå till tobaksbruk., Dessutom verkar det som om en majoritet av individer som försöker sluta röka brännbara cigaretter med e-cigaretter inte lyckas helt avvänja sig från brännbar tobak, vilket resulterar i dubbel användning av brännbar tobak och elektroniska cigaretter.
ändarna kan vara effektiva för att hjälpa rökare att bli avstående bland rökare som inte kan sluta eller inte vill. Detta nya möjliga alternativ kan utgöra ett annat perspektiv i strategin för att minska skadeverkningarna . Att bestämma de elektroniska cigaretternas roll för astmatiska rökare börjar bara., I det enda papper som publicerades om denna fråga, Polosa et al. , genomförde en retrospektiv studie av 18 astmatiska rökare och rapporterade förbättringar i astmakontroll och lungfunktionsparametrar när volontärerna bytte från konventionella cigaretter till elektroniska cigaretter. Dessa författare beskrev också en minskning av luftvägarnas hyperreaktivitet bland personer som slutade röka med användning av elektroniska cigaretter. Denna strategi anses vara ett potentiellt användbart alternativ till behandling av astmatiska rökare ., Men för närvarande behöver säkerheten och effekten av elektroniska cigaretter för astmatiska rökare ytterligare utvärdering.
klinikern måste inse att ingen enskild farmakoterapi kan fungera som en universellt framgångsrik behandling med tanke på den komplexa grunden för tobaksberoende och individualitet hos rökare. Detta uttalande är ännu viktigare vid förskrivning av rökavvänjning till astmatiska ämnen.
behandling av astma hos rökare
inhalerade ß2adrenoreceptoragonister spelar en central roll vid lindring av astmasymtom., Det finns emellertid inga kliniska studier speciellt utformade för att utvärdera eventuella störningar av rökning på effekten av sådana medel .
det terapeutiska svaret på kortikosteroider varierar markant mellan individer; upp till en tredjedel av de astmatiska rökarna visar tecken på okänslighet för dessa läkemedel . Eftersom detta tillstånd inte är universellt, bör dessa läkemedel ingå i de flesta astmabehandlingar. Minskningen eller den fullständiga frånvaron av respons bland astmatiska rökare är fortsatt förhöjd vid långtidsbehandling och är oberoende av typen och formuleringen av kortikosteroiderna ., Vid detektering av denna kliniska situation är det dock nödvändigt att överväga en eventuell icke-vidhäftning till astmabehandling, korrekt användning av enheterna och/eller kontinuerlig användning av någon form av tobak.
en möjlig mekanism för kortikosteroider okänslighet eller resistens kan vara den ökade luftvägs mukosal permeabilitet hos rökare, vilket kan leda till ökad clearance av inhalerade kortikosteroider (ICS) från luftvägarna. Rökare har också minskad histondeacetylas (HDAC) aktivitet, vilket är nödvändigt för kortikosteroider för att undertrycka cytokinproduktion .,
GINA-rapporten, uppdaterad 2015, noterar att rökning som en riskfaktor för dålig astmakontroll alltid ska behandlas. I detta dokument anges också att ICS är den mest effektiva behandlingen för astma. Låga doser av inhalerade kortikosteroider kan förskrivas till patienter inte nödvändigtvis för att minska bördan av symptom, men för att minska risken för allvarliga exacerbationer, och för personer i steg 1 astmabehandling .
symtomatiska astmatiska rökare i steg 2 bör behandlas med en inhalerad kortikosteroid med låg till medeldos ., Eftersom fördelarna hos dessa patienter kan försämras kan emellertid en steg-up i behandlingen krävas i ett tidigare skede, förskrivning av en medel / hög dos ICS eller ICS / LABA .
olika rapporter har visat att kombinationen ICS + LABA ger bättre resultat i Rökande astmatiker än att bara öka kortikosteroiddosen i flera utfall, såsom hyperresponsivitet, luftvägskaliber och förvärringstakt . Den ökande optimala Astmakontrollstudien (mål) visade att majoriteten av okontrollerade astmafall uppnådde kontroll efter ett års behandling med ICS + laba-kombination .,
för patienter med dåligt kontrollerad astma i steg 3 och rökare med okontrollerad astma är den föredragna strategin att lägga till en LABA till medeldosen av ICS, istället för att använda enbart högdos. I MÅLSTUDIEN var den största riskfaktorn för misslyckad astmakontroll beständighet av rökning .
Spears et al teoretiserar att rökare med astma skiftar sin dos-responskurva som visar kliniskt svar endast vid högre doser av ICS., Enligt det perspektivet publicerade Tomlinson et al (2005) att rökare med mild persistent astma är okänsliga för den terapeutiska effekten av lågdos ICS-behandling jämfört med icke-rökare. Användningen av högre doser av ICS minskar sådan skillnad i svaret mellan rökare och icke-rökare . Trots att den enda rapporten om denna fråga av ICS doser i denna grupp av rökning astmatiker, ansågs det som en viktig punkt på en nyligen genomförd översyn ta itu med de utmaningar som rökning astma fenotyp ., Ytterligare studier är dock nödvändiga för att bekräfta dessa fynd och för att utvärdera de ökade riskerna för långsiktiga biverkningar från högre doser kortikosteroider .
Anti-leukotriener
den ökade syntesen av leukotriener relaterade till rökning var grunden för testning av leukotrienantagonisten montelukast hos rökare och icke-rökare med astma, jämfört med låga doser av ICS. Studien visade en liten men signifikant ökning av topputandningsflödet hos rökare med astma ., Pris et al fann liknande resultat med användning av samma läkemedel eller en hög dos flutikason, båda jämfört med placebo. De studerade resultaten var antalet dagar med kontrollerad astma och förbättringar i symtomresultat. Försökspersonerna som endast använde flutikason visade en signifikant förbättring av FEV1. Detta resultat detekterades inte med montelukast-behandlad grupp. Men när rökningsbelastningen kontrollerades visade författarna att en sådan variabel störde resultaten., Patienter med en rökning historia av mindre än 11 pack-years uppvisade bättre fördelar från flutikason; individer med en rökning historia av mer än 11 pack-years upplevde bättre fördelar med montelukast. Förklaringen till dessa fynd var att den mer intensiva exponeringen för tobaksrök inducerade en ökad syntes av leukotrien. Denna grupp av astmatiska rökare skulle gynnas mer av användning av en anti-leukotrien läkemedel (montelukast) för att kontrollera deras kronisk rökning astma än från flutikason. Försökspersoner med mindre intensiv rökexponering skulle kliniskt förbättras med IC .,
denna grupp av läkemedel inkluderades i Gina 2015-rapporten för användning vid steg 2 och 3 .
kortikosteroider som extra fina partiklar
det finns vissa data om astmafenotyper där dysfunktion i både de centrala och distala luftvägarna kan förekomma. Små luftvägar verkar påverkas mer i vissa fenotyper, som nattlig astma, svår steroidberoende eller svår att behandla astma, astma komplicerad av rökning, äldre astmatiska patienter och/eller patienter med fast luftflödesobstruktion., I dessa fall kan användningen av IC i extra fina partiklar med högre avsättningshastigheter i periferin av luftvägarna vara effektivare än användningen av traditionella IC .
denna möjlighet testades genom att associera extra fina partiklar beklometason / formoterol hos astmatiska rökare. I ett verkligt scenario, efter ett års observation, upptäcktes en förbättring av FEV1 och bättre astmakontroll, vilket tyder på en annan möjligen effektiv strategi för behandling av rökare med astma., Andra studier har visat att rökare med astma har lägre förvärringsfrekvens och är mer benägna att ha kontrollerad astma med användning av beklometason extra fina partiklar jämfört med flutikason . Ciclesonid extra fina partiklar testas också för eldfast eosinofil astma, men ännu inte, så långt vi kunde bestämma, med astmatisk rökare.
användning av läkemedel med olika verkningsmekanismer kan leda till additiva effekter i omvänd resistens mot kortikosteroider ., ICS roll i extra fina partiklar + LABA i samband med anti-leukotriener hos astmatiska rökare har inte publicerats.
en annan möjlighet att vända det uteblivna svaret på kortikosteroider kan vara teofyllin användning i låga doser. Detta resultat uppstår sannolikt tack vare den ökade aktiviteten hos HDAC, som undertrycks hos rökare .
andra behandlingar
de möjliga rollerna hos olika andra läkemedel med rimliga teoretiska baser vid återföring av känsligheten hos kortikosteroider är under studier hos rökare med astma, men dessa verk är fortfarande i sin inledande fas ., Användningen av oralt vitamin D3, statiner och makrolider är exempel, men deras kliniska effekt hade ännu inte bevisats . Dessutom verkar effekten av tobaksrökning på arakidonsyrametaboliter hos astmatiska försökspersoner vara annorlunda än hos aldrig rökare med astma, ett resultat som tyder på en viktig väg för att optimera terapeutiska svar i framtiden .
de nyligen införda läkemedlen i den terapeutiska arsenalen för behandling av astma (indakaterol, en ultra-LABA och kombinationen av flutikasonfuroat/vilanterol) har ännu inte testats hos rökare med astma.,
tiotropiums roll vid astmabehandling undersöks, men majoriteten av studierna utesluter nuvarande rökare. Undergruppsanalyser visade dock inga skillnader i flera utfall, inklusive rökning historia .