gränser i medicin

introduktion

neuropatisk pruritus (NP) är relaterad till neuronala eller gliala skador (1) vid vilken punkt som helst längs nervsystemets afferenta sensoriska väg (2). Det är ofta underdiagnostiserad, även om det påverkar ~ 8% av personer med kronisk klåda, vilket är ganska högt för den allmänna befolkningen (3). Både centrala nervsystemet (CNS) och perifera nervsystemet (PNS) kan inducera NP., För närvarande kräver patogenesen av NP ytterligare förtydligande (4).

diagnosen av NP kan vara svår. Dermatologiska och neurologiska undersökningar i samband med parakliniska undersökningar (datortomografi, MRI eller hudbiopsier) kan vara nödvändiga för att bekräfta diagnosen (5). Till exempel rekommenderas MR eller CT-skanning vid brachioradial pruritus eller notalgi paresthetica för att identifiera rotkompression (3, 6).

vissa känslor rapporteras ibland vara förknippade med NP: brännande, våta känslor, elektriska stötar, stift och nålar och smärta (3, 7)., Klinisk undersökning kan också bestämma alloknesis (dvs en kliande eller pruriceptiv känsla framkallad av en stimulans som normalt är icke-pruriceptiv) eller hyperkinesi (dvs onormalt pruriceptiv tillstånd där en normalt pruritisk stimulans framkallar en större än normal varaktighet och/eller storlek av klåda) (2, 5). Alloknesis är ganska lik allodyni, vilket är ett vanligt fenomen i neuropatisk smärta där en icke-skadlig stimulans kan orsaka smärta. Terapin är också utmanande eftersom de vanliga antipruritiska drogerna ofta är ineffektiva för NP (antihistaminerga, aktuella steroider).,

vårt mål var att utveckla ett screeningsformulär för NP, som tidigare gjorts för neuropatisk smärta. Faktum är att utvecklingen av ett enkelt frågeformulär baserat på verbal självrapportering av kvalitativa aspekter av smärta (som brännande smärta eller elektriska stötar) har dramatiskt förbättrat diagnos och hantering av neuropatisk smärta under det senaste decenniet (8).

vi vet att det inte finns någon studie som jämför symtom på neuropatisk och icke-neuropatisk pruritus (NNP). Syftet med denna studie var att jämföra egenskaperna hos både NP och NNP för att utveckla ett nytt NP-diagnostiskt frågeformulär., Vi inspirerades av metoden för Bouhassira et al. när de utvecklade Douleur Neuropatique 4 (DN4) frågeformulär för diagnos av neuropatisk smärta (8).

patienter och metoder

patienter

etisk granskning och godkännande krävdes inte för denna studie i enlighet med nationell lagstiftning och institutionella krav.

vuxna med klåda av minst måttlig svårighetsgrad (medelvärde eller faktisk ≥3 av 10 på numerisk skala) inkluderades i studien., Inklusionskriterier i NP-gruppen var en diagnos av NP bland småfiberneuropati (SFN), polyneuropatier, notalgi paresthetica, post-strålbehandling, brachioradial pruritus eller bakre cervikal myelopati. Diagnos baseras på klinisk undersökning och bekräftas av paraclinical undersökningar när det behövs: huden biopsier visar en reducerad intraepidermal nervfiber densitet mätningar i det distala benet för SFN, datortomografi eller MAGNETKAMERA för att leta efter orsaker till notalgia paresthetica eller brachioradial klåda, electroneuromyography för polyneuropathies., I NNP-gruppen var inklusionskriterierna en diagnos av kliande dermatit (som psoriasis, eksem) eller en psykogen klåda. Uteslutningskriterier var följande: patienter under 18 år, oförmågan att fylla i frågeformuläret på grund av kognitiv eller fysisk nedsättning och klåda av okänt eller blandat ursprung.

en patient med NNP rekryterades för varje inkluderad patient med NP. Patienterna rekryterades under sjukhusvistelse eller samråd i Dermatologiavdelningen på fyra centra: Brest, Rennes, Nantes och Quimper sjukhus, med frågeformulär som direkt gavs till dem.,

denna studie utfördes med skriftligt samtycke från alla patienter.

utveckling av frågeformuläret

på grundval av klinisk erfarenhet och analys av litteraturen rapporterade vi en lista över tecken och symtom som kan associeras med NP för att konstruera denna undersökning (2-4, 7, 9). Frågeformuläret som härrörde från denna lista innehöll frågor för att bestämma symptomhistoria, egenskaper hos klåda, frekvens, lokalisering, intensitet och modulerande faktorer för klåda.,

beträffande pruritusens egenskaper utvärderades förekomsten av följande sensoriska deskriptorer: smärta, nålar, stickningar, twinges, klämning, bränning, elektriska stötar, domningar och smärtsam förkylning.

frågor ställdes också om olika försämrade och lindrande faktorer. Detta frågeformulär var inte avsett att vara uttömmande och var avsiktligt begränsat till ett minimum av enkla frågor. Undersökningen baserades endast på patientintervju och var 2 sidor lång. Den beräknade tiden för att fylla i frågeformuläret var cirka 5 min.,

statistisk analys

Alla data analyserades med hjälp av RStudio version 1.0.136 (RStudio, Inc, Boston, MA, USA). Vår studie analyserades i beskrivande och analytiska metoder. De kvantitativa variablerna beskrevs med medel-och standardavvikelse. Medel jämfördes med studentens t-test. De kvalitativa variablerna beskrevs med hjälp av frekvens och procentsatser. För varje objekt jämfördes andelen positiva svar mellan de två populationerna: NP och NNP med hjälp av ett Chi2-test eller Exact Fishers test vid små provstorlekar., För alla statistiska analyser har typ 1-felet fastställts till 5%. Sensoriska deskriptorer och pruritus modifierande faktorer som korrelerade med neuropatisk klåda (NP) utvärderades med hjälp av en univariat logistisk regressionsanalys först. För att eliminera potentiella confounders testades varje objekt för oberoende av den multivariata framåtriktade stegvis regressionsanalysen., För att utvärdera den prediktiva effektiviteten i ett frågeformulär för diagnos av NP baserat på kliniska oberoende prediktiva faktorer drogs mottagarens operationskarakteristik (ROC) – kurva och känslighet/specificitet beräknades.

resultat

patienter inkluderades mellan mars 2016 och November 2017. I NP-gruppen skickades 99 frågeformulär och 59 patienter svarade (svarsfrekvens 59, 6%). Fyra patienter uteslöts på grund av låg pruritusintensitet och två avböjde att delta., I NNP-gruppen gavs 35 frågeformulär under samråd eller sjukhusvistelse (15 i Brest, 8 i Rennes, 5 i Nantes och 7 i Quimper). Fyrtiofyra frågeformulär skickades till patienter som uppfyllde inklusionskriterierna som var inlagda på sjukhus för dermatologisk klåda under samma period i avdelningen för dermatologi i Brest Universitetssjukhus. 21 patienter svarade (svarsfrekvens 47, 7%) och två patienter uteslöts på grund av låg pruritusintensitet. Totalt 107 patienter inkluderades: 53 i NP-gruppen och 54 i NNP-gruppen., Demografiska egenskaper och etiologier av klåda presenteras i Tilläggstabell 1. Egenskaper för klåda i NP och NNP presenteras i Tabell 1.

Univariate Analysis

avseende sensoriska deskriptorer, twinges (p = 0,030) och elektriska stötar (p = 0,024) var signifikant associerade med NP (kompletterande Figur 1)., När det gäller pruritus modifierande faktorer föreslogs en lista över faktorer som potentiellt påverkar pruritus (förvärras, påverkar inte eller lindrar klåda). Jämförelsen mellan de två grupperna redovisas i Tabell 2. Aktiviteten försämrades signifikant NP medan stress försämrades signifikant NNP. När det gäller lindring av faktorer rapporteras en jämförelse av de två grupperna tabell 3: kall Omgivningstemperatur avsevärt lättad NP.

Multivariate Analysis

fem kliniska oberoende prediktiva faktorer

fem kriterier var signifikant mer närvarande i NP än i NNP: förekomst av twinges, frånvaro av bränning, försämring med aktivitet, ingen försämring med stress, lättnad med kall Omgivningstemperatur.

specificitet och känslighet

en poäng på två av fem kriterier var optimal för att diskriminera NP från NNP med en känslighet på 76% och en specificitet på 77%. Ingen hade fem kriterier. Den multivariata modellen uppnådde ett område under kurvan på 0,80., ROC-kurvan kan ses i kompletterande Figur 2.

diskussion

vår studie är den första som jämför de kliniska egenskaperna hos NP och NNP. Syftet med denna studie var att skapa ett diagnostiskt frågeformulär som liknar DN4 (8), vilket erhölls genom att jämföra symtom hos patienter som lider av smärta av neuropatiskt eller icke-neuropatiskt ursprung. Detta 10-punkts frågeformulär är baserat på patientintervju och klinisk undersökning. En poäng på 1 ges till varje positivt objekt. En total poäng lika med eller mer än 4 är nödvändig för diagnos av neuropatisk smärta., En förenklad version (kallad DN4-i) kan användas baserat på patientintervju ensam. Cut-off-värdet för diagnos av neuropatisk smärta är 3 i denna förenklade version. DN4-i är ett användbart verktyg för att identifiera neuropatisk smärta i klinisk forskning och daglig praxis. Med hjälp av en liknande metod föreslår vi ett nytt verktyg för diagnos av NP, som vi kallade neuropatisk Pruritus 5 (NP5), baserat på signifikanta skillnader (p < 0.05) mellan NP och NNP., De 5 frågorna (1 poäng om positivt svar) kommer att vara:

– är din klåda associerad med twinges,

– är din klåda associerad med bränning,

– är din klåda värre med aktivitet,

– är din klåda värre med stress

– är din klåda lättad av kall Omgivningstemperatur.,

i litteraturen visades NP vara åtföljd av smärta, allodyni, parestesi, hypo – eller hyperestesi, elektriska stötar och twinges (3, 4, 10), vilket är kongruent med våra resultat. Twinges rapporterades särskilt i herpes zoster-relaterade klåda och smärta (10). Pruritus medieras av lågledande omyelinerade C-fibrer (Mekano – och värme-okänslig), vilka är funktionellt skilda från C-fibrer som är involverade i smärt medling (5, 11)., Primära afferenta Aδ fibrer är också involverade i klåda medling, särskilt i alloknesis och hyperkinesis fenomen på grund av att tillgång till pruritoceptive dorsala hornet nervceller. Komplexa interaktioner finns mellan smärta och kliande ledning på ryggradsnivå (11). NP är förmodligen åtföljs av neuropatisk smärta (4, 12), som hänvisar till alla smärta initieras eller orsakas av en primär skada eller dysfunktion i nervsystemet, enligt definitionen av International Association for Study of Pain (IASP).,

överraskande fann vi inte att smärta var signifikant vanligare i NP-gruppen. Detta beror förmodligen på att smärta också ofta rapporteras i NNP, såsom eksem, atopisk dermatit, psoriasis, skabb och urtikariella (13). En annan ny studie betonade att hudsmärta är ett vanligt och betungande symptom vid atopisk dermatit (14). Därför kan smärta inte användas för att diskriminera klåda i samband med nervskada från NNP. På samma sätt var stift och nålar och lättnad med kallt vatten också lika i de två grupperna., I litteraturen beskrivs dessa symtom och modifierande faktorer med NP (3, 7, 15). Å andra sidan betonade en fransk studie också att stingings (dvs stift och nålar) samt lindring med kallt vatten var frekventa symptom i dermatologisk klåda (7). Följaktligen är de inte specifika för NP.

dessutom kan domningar vara ett specifikt kriterium och tenderar att vara effektivt i NP i vår studie, men ingen signifikant skillnad hittades, vilket kan bero på låg statistisk effekt., Vi bör också notera att andra utlösande faktorer var lika mellan de två grupperna: svettning, friktion, bär några kläder, varmt vatten och varm Omgivningstemperatur är vanliga i klåda av olika ursprung (7, 13, 15, 16). Dessutom var pruritusintensiteten och frekvensen likartad i de två grupperna. Nöje från att skrapa var likartad i NP och NNP också.

Vi fann också att tre modulerande faktorer var signifikant olika i de två grupperna: NP lindrades med kall Omgivningstemperatur, ökade med aktivitet men inte förvärrades med stress. Hoitsma et al., rapporterade också att aktiviteten var en förvärrande faktor för SFN (17). Detta syfte var inte specifikt för klåda men alla symtom på SFN. Bernhard et al. framhävde att brachioradial pruritus kunde lindras med kall applikation som i det patognomoniska ”isförpackningsskylten”, även om kall Omgivningstemperatur inte rapporterades (6).

Stress är en vanlig förvärrande faktor vid dermatologisk klåda i litteraturen (18). Överraskande var denna modulerande faktor signifikant annorlunda mellan de två grupperna, eftersom stress försämrades signifikant NNP., Det kan vara relaterat till ett stort antal patienter med psykogen klåda i vårt prov (20% av NNP). I litteraturen, Dalgard et al. betonade att det fanns en stark koppling mellan klåda och psykosociala faktorer (18). I denna norska studie var individer som rapporterade kliar mer oroliga, upplevde mer negativa livshändelser och hade sämre socialt stöd. En annan norsk studie visade samma resultat med ungdomar (19).

vissa studiebegränsningar bör övervägas., Vi valde inte att utvärdera alloknesis, hyperknesis eller ice cube-testet eftersom klinisk utvärdering skulle ha varit nödvändig, även om studien medvetet baserades på en intervju utan klinisk undersökning. Ytterligare studier kan lägga till klinisk undersökning till patientintervjun för att öka informationen som samlats in om de fem intervjuspecifika symptomen för att leda till en diagnospoäng för NP i rutinmässig praxis.,

vanligtvis är diagnosen neuropatisk klåda baserad på närvaron av kliniska tecken, onormala känslor och neurologiska symtom och/eller lokalisering längs dermatomer och kan ofta vara okomplicerad. I ett tidigare dokument (4) föreslog vi att ”efter noggrann dermatologisk och neurologisk undersökning bör parakliniska undersökningar utföras för att bekräfta diagnosen och tillståndets etiologi. De föreslagna testerna inkluderar hudbiopsier för att mäta ienf-densitet, liksom elektromyografi, sural nervledningsstudier, QST och Mr.,”Vi använde denna metod för att få diagnos. Vi vet att det inte finns några konsensuella diagnostiska kriterier för NP. Vi väljer att inkludera en heterogen grupp av icke-neuropatiska patienter för att möjliggöra jämförelser med neuropatiska patienter, som tidigare gjorts för studien om neuropatisk smärta (8).

trots statistiska skillnader mellan de två grupperna (NP och NNP) bör den kliniska relevansen av några av de visade skillnaderna tolkas med försiktighet., Speciellt när det gäller frånvaron av bränning, som trots statistisk signifikant skillnad mellan NP och NNP, verkar andelen drabbade patienter nästan lika i båda grupperna. Sammanfattningsvis kan de fem frågorna i vårt verktyg Neuropathic Pruritus 5 (NP5) bli ombedda att hjälpa till att diagnostisera NP. Två eller flera positiva kriterier är till förmån för NP med en känslighet på 76% och specificitet på 77%. Ytterligare valideringsstudier behövs för den externa valideringen av frågeformuläret, som Bouhassira et al. gjorde för utvecklingen av neuropatisk smärta frågeformulär (20)., Valet av de 5 frågorna för diagnos av NP skulle bekräftas (eller inte). Dessutom skulle andra studier som jämförde patienter med neuropatisk klåda och patienter med klåda relaterade till andra tillstånd (njur -, leverhematologiska eller andra) vara mycket intressanta.

etiskt uttalande

etisk granskning och godkännande krävdes inte för denna studie i enlighet med nationell lagstiftning och institutionella krav.

Författarbidrag

JH, EB och LM skrev manuskriptet. EB och LM utformade arbetet., Alla författare utförde förvärv, analys eller tolkning av data för data, reviderade manuskriptet och gav godkännande för publicering av innehållet.

intressekonflikt uttalande

författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

kompletterande Material