det observerades för ungefär 50 år sedan att låg serumkomplementaktivitet eller låga proteinkoncentrationer av komplement C4 överensstämde med sjukdomsaktiviteter av systemisk lupus erythematosus (SLE). Fullständiga brister i komplementkomponenterna C4A och C4B, om än sällsynta i humanpopulationer, är bland de starkaste genetiska riskfaktorerna för SLE-eller lupusliknande sjukdom, över HLA-haplootyper och rasbakgrund., Men om det är heterozygot eller partiell brist på C4A (C4AQ0) eller C4B (C4BQ0) är en predisponerande faktor för SLE har varit ett mycket kontroversiellt ämne. I denna översyn analyserade vi kritiskt tidigare epidemiologiska studier om brist på C4A eller C4B i human SLE., Kumulativa resultat från mer än 35 olika studier visade att heterozygot och homozygot brister i C4A var närvarande i 40-60% av SLE-patienter från nästan alla etniska grupper eller raser som undersöktes, vilket inkluderade norra och centrala européer, anglosaxare, kaukasier i USA, afroamerikaner, Asiatiska Kinesiska, koreaner och japanska. Dessutom hade franska SLE-och kontrollpopulationer relativt låga frekvenser av C4AQ0, men skillnaden mellan patient-och kontrollgrupper var statistiskt signifikant. Den relativa risken för C4AQ0 i SLE varierade mellan 2,3 och 5.,3 bland olika etniska grupper. I de Kaukasiska och Afrikanska SLE-patienter, de två främsta orsakerna till C4AQ0 är (1) att det finns en mono-S RCCX (RP-C4-CYP21-TNX) modul med en enda, kort C4B gen major histocompatibility complex; och (2) en 2-bp insättning i (sekvens för att kodon 1213 på exon 29 av mutant C4A-genen. Både mono-S strukturer och 2-bp införande i exon 29 saknas eller förekommer mycket sällsynt i C4AQ0 av Orientaliska SLE-patienter., Den mycket signifikanta föreningen av c4aq0 med SLE över flera HLA haplootyper och etniska grupper, och närvaron av olika mekanismer som leder till en C4A-proteinbrist bland SLE-patienter föreslog att brist eller låg expressionsnivå av C4A-protein är en primär riskfaktor för SLE-sjukdomskänslighet i sig. Å andra sidan hade spanska, mexikanska, Australiensiska aboriginska SLE-patienter ökade frekvenser av C4B-brist istället för C4A-brist. Sådana observationer understryker vikten av både C4A och C4B-proteiner i den fina kontrollen av autoimmunitet., Olika ras-och genetiska bakgrunder kan ändra tröskelvärdena för kravet på C4A-eller C4B-proteinnivåer i immuntolerans och immunreglering. De flesta tidigare epidemiologiska studier av C4 i human SLE ansåg inte de polygena och genstorleksvariationerna av C4A och C4B. dessutom var många studier alltför beroende av fenotypiska observationer eller metoder som inte särskiljde differential C4A och C4B-proteinuttryck orsakad av ojämnt gennummer eller annan genstorlek från frånvaron av en funktionell C4A eller C4B-gen., För ytterligare longitudinella studier på kliniska manifestationer av SLE, det skulle vara upplysande att stratifiera patienter med noggrant definierade C4A och C4B genotyper. På samma sätt skulle klarläggande av epistatiska genetiska faktorer som interagerar med C4aq0 ge viktiga insikter i C4: s invecklade roller i SLE-sjukdomskänslighet och patogenes.