I början av 1980-talet, MacDowell modell för Vogue magazine och dök upp i annonskampanjer för Yves Saint Laurent, Vassarette, Armani parfym, Sabeth-Rad, Mink Internationella, Anne Klein, och Bill Blass. En serie skyltar i Times Square och nationella tv-reklamfilmer för Calvin Klein vann uppmärksamhet och ledde till hennes 1984 filmdebut i Greystoke: The Legend of Tarzan, Lord of the Apes., I denna roll, MacDowell linjer dubbades av Glenn Close eftersom hennes Södra accent ansågs alltför uttalad för sin roll som en engelskkvinna. I 1985 fyllde MacDowell en stödjande roll som läkare i St.Elmo ’ s Fire.
MacDowell på Filmfestivalen i Cannes 2003
MacDowell studerade metod agerar med lärare från skådespelare Studio förutom att arbeta privat med den berömda tränare Harold Guskin. Fyra år senare kastade regissören Steven Soderbergh henne i den oberoende filmen Sex, Lies och videoband (1989)., Hennes prestation gav henne en Independent Spirit Award, En Los Angeles Film Critics Association Award, och en nominering till Golden Globe Award för Bästa skådespelerska, bland annat award nomineringar, vilket ledde till en serie huvudroller i filmer som Green Card, the object of Beauty och Short Cuts. Under 1990-talet, MacDowell uppnått stjärnstatus på grund av den box office framgång för regissören Harold Ramis 1993, komedi, Groundhog Day, och Fyra Bröllop och en Begravning (1994), mot Hugh Grant.,
sedan 1986 har MacDowell dykt upp i tryck-och TV-reklam för kosmetiska och hårvård företag L ’ Oréal. Under senare år har hon främst agerat på TV och i självständiga filmer. År 2012 medverkade hon i den kortlivade ABC-serien Jane by Design. Från 2013 till 2015 spelade hon i Hallmark Channel family series Cedar Cove. 2018 MacDowell huvudrollen i och producerat Hallmark Hall of Fame film i regi av Roger Spottiswoode baserad på en roman av Mary Alice Monroe, The Beach House., Även i 2018 blev hon gjuten i skräckkomedifilmen Ready or Not, som sköts över 26 dagar. Filmen släpptes 2019, och var en kritisk och kommersiell framgång. År 2019 spelade hon i BBC: s sitcom Cuckoo. I en episod av NBC: s borgmästare, som sändes januari 2021, spelar MacDowell en karaktäriserad version av sig själv.