O tratamento da artrite Lyme

infecção com a espiroqueta Borrelia burgdorferi leva a cerca de 300.000 novos casos anuais de doença de Lyme nos Estados Unidos. O nordeste dos Estados Unidos é a região mais afetada, mas a infecção também é encontrada nos estados do Meio-Atlântico, no Midwest superior, e na California1, e agora se estende para o Canada2. Lyme borreliosis in also endemic in parts of Europe and Asia1. Em doentes não tratados, a infecção ocorre geralmente por etapas, com diferentes manifestações em cada etapa 3., A doença geralmente começa com uma lesão cutânea em expansão, eritema migratório, acompanhado de sintomas gripais. Semanas depois, os doentes não tratados podem ter envolvimento neurológico, caracterizado por meningite linfocítica, neuropatia craniana ou radiculoneuropatia, ou podem desenvolver cardiite, frequentemente manifestada como bloqueio auriculoventricular nodal. Estas manifestações da doença geralmente podem ser tratadas com sucesso com terapia antibiótica apropriada por 2-4 semanas 4.na América do Norte, a artrite é a manifestação tardia mais comum da doença de Lyme 5., Artrite Lyme (LA) normalmente começa meses após a exposição inicial do carrapato, e sem tratamento antibiótico, muitas vezes causa artrite intermitente ou persistente, monoarticular ou oligoarticular, geralmente em 1 ou 2 articulações de cada vez, especialmente os joelhos, durante um período de vários anos. Tendões, ligamentos ou bursae também podem ser afetados. Como a doença de Lyme precoce é geralmente reconhecida e tratada de forma eficaz com terapia antibiótica, LA é tipicamente visto agora apenas em pacientes com sintomas mínimos ou sem sintomas de infecção precoce., Estes doentes apresentam artrite em qualquer altura do ano, não apenas no verão. Crianças e adultos são afetados. Os doentes com LA geralmente têm a maior resposta de anticorpos IgG observada na doença de Lyme, como determinado por ELISA, com expansão da resposta a muitas proteínas espiroquetais, como demonstrado pela Western blotting.semelhante à experiência com a doença de Lyme precoce, LA pode ser frequentemente tratada com sucesso com 30 dias de terapia antibiótica oral., Num estudo aleatorizado precoce de 40 doentes com LA, que se manifestou como inchaço no joelho e dor, ∼90% apresentaram resolução da artrite em 1-3 meses após um ciclo de 30 dias de doxiciclina oral ou amoxicilina, sem tratamento adicional 6. No entanto, mais tarde tornou-se evidente que um subgrupo de doentes com LA tinha uma melhoria mínima ou nula mesmo com vários ciclos de terapia antibiótica oral, mas conseguiu resolução da artrite durante ou dentro de semanas de um curso de 28 dias de antibiótico intravenoso (IV) 7.,

Em contraste, apesar de spirochetal matar oral e antibióticos IV, outro subgrupo de pacientes desenvolveram uma marcado inflamatória, proliferativa sinovite duração de meses a vários anos depois de antibiótico treatment7,8, e ele não respondeu a mais antibiótico terapia6. Assim, originalmente chamávamos a esta complicação de la antibiótico-refractário. No entanto, é agora claro que esta complicação não é causada pela resistência aos antibióticos ou pela falha da morte espiroquetal9. Em vez disso, após a resolução de B., infecção por burgdorferi, a reparação adequada dos tecidos parece estar paralisada por inflamação excessiva mediada pelo interferão-γ, impedindo a cicatrização das feridas e o regresso da homeostasis dos tecidos 8. Isto resulta numa lesão sinovial típica da encontrada em outras formas de artrite inflamatória crónica, incluindo artrite reumatóide. A lesão é caracterizada por danos vasculares, infiltração de células mononucleares, proliferação de fibroblastos sinoviais, fibrose marcada, e processos auto-imunes que duram por meses a vários anos, que agora chamamos de LA8 pós-infetoso.,esta gama de resultados conduz a um dilema. Fazer LA pacientes com pouca ou nenhuma aparente resposta ao antibiótico oral terapia ainda activas B. burgdorferi infecção exigindo IV antibiótico terapia, eles têm pós-infecciosa LA, exigindo terapia com doença de drogas modicadoras do curso (DMCD), ou eles têm outra forma de artrite inflamatória crônica? Os antibióticos por via intravenosa ou DMARD, dados inadequadamente, podem ser prejudiciais.com base na experiência clínica, desenvolvemos um algoritmo para o tratamento de LA7,10. Começamos com terapia antibiótica oral por 1 mês., Se o paciente tem uma resposta substancial mas incompleta, Nós geralmente tratamos por um segundo mês com antibióticos orais. No entanto, se houver resposta mínima ou sem resposta, tratamos com antibioticoterapia IV por 28 dias. A maioria destes doentes melhora consideravelmente com a terapêutica por via intravenosa, e em alguns, a artrite resolve-se no final desta terapêutica ou nas semanas seguintes. Em outros, a artrite muda para uma sinovite proliferativa marcada, que pode até piorar no período pós-antibiótico., Nós tratamos estes pacientes com DMARD, tais como hidroxicloroquina, metotrexato, ou inibidores do fator de necrose tumoral, o padrão de cuidado para outras formas de artrite inflamatória crônica. Não vimos reaparecimento de infecção nestes pacientes. Como apenas 1 joelho é geralmente afetado, a sinovectomia artroscópica também é uma opção.

o papel das injecções de esteróides intraarticulares neste algoritmo não é claro. Como mostrado num modelo de primatas não humanos, os glucocorticóides são permissivos à espiroqueta e aumentam a burdena11 espiroquetal., Num estudo de tratamento de LA humana, o seu uso antes da terapia antibiótica estava associado à falência da terapia antibiotica12, ao passo que noutro estudo, não foi6. Em crianças com artrite séptica, foram notificados ciclos curtos de dexametasona com antibióticos por via intravenosa para reduzir o número de dias de hospitalização e tratamento com antibióticos 13. Ainda assim, em pacientes com LA, a nossa prática tem sido limitar o uso de esteróides intraarticulares ao período pós-infetoso., Num doente com efusão articular prolongada após terapia antibiótica por via intravenosa, esteróides intraarticulares ou medicamentos anti-inflamatórios não esteróides podem conduzir a uma resolução mais rápida da artrite. No extremo oposto do espectro, em pacientes com LA pós-infecto grave, uma injeção de esteróides intraarticulares pode servir como uma “ponte” ao iniciar o DMARD, particularmente em um paciente com dor marcada nas articulações.,

Em um estudo recente realizado por Horton et al relataram nesta edição do Journal14, uma análise retrospectiva foi feito de crianças com LA que foram tratados por reumatologistas pediátricos em 3 hospitais pediátricos em Nova Jersey e Pensilvânia. Nestes centros de referência, uma resposta incompleta a um curso inicial de 1 mês de terapia antibiótica oral não foi incomum., De 383 pacientes com LA, 112 (29%) foi dado um segundo curso de tratamento, e 43 de 112 (38%), desenvolvido antibiótico-refratários LA (ARLA), definida neste estudo como persistente active LA para > 2 meses depois de completar > 8 semanas de antibióticos orais ou > 2 semanas de antibióticos IV, ou persistente de artrite > 3 meses depois de 1 mês de curso de antibióticos orais.,os factores de risco para a ARLA incluíram idade

10 anos, duração prolongada da artrite antes do tratamento e agravamento da artrite após o início dos antibióticos 15. A maior frequência de ARLA em crianças mais velhas pode ser explicada pelo aumento da incidência de doença auto-imune durante a adolescência, em comparação com crianças pré-púbertais16. Uma maior duração da artrite antes do tratamento em doentes com ARLA pode permitir um maior período de desenvolvimento de uma resposta imunitária desregulada e excessiva., Finalmente, o agravamento da artrite durante o tratamento pode também fornecer uma pista clínica para o desenvolvimento de tal resposta imunitária.

A maior descoberta foi que a ARLA desenvolvido em apenas 3 dos 18 pacientes (17%) que receberam um intraarticular injeção de corticóide como terapia de segunda linha, em 13 casos acompanhados por um segundo curso de antibióticos orais, em comparação com 28 de 63 pacientes (44%) que receberam um segundo curso de antibióticos orais sozinho (p = 0,052, teste exato de Fisher, 2-tailed)14., O conceito intrigante é que pode ser possível reduzir o risco de inflamação sinovial excessiva, dando esteróides intra-articulares durante o tratamento, na maioria dos casos, com um segundo curso de terapia antibiótica. Isto pode reduzir o risco de desenvolver a resposta inflamatória desregulada “totalmente” associada a LA pós -infectiva. Isto é uma descoberta provocadora. No entanto, deve-se enfatizar que este não foi um estudo randomizado, e o número de pacientes que receberam glucocorticóides intraarticulares por si só foi pequeno.existem outras perguntas sem resposta., Primeiro, a infecção foi tratada adequadamente com o primeiro curso de antibióticos orais ou algumas das crianças ainda têm infecção residual quando lhes foi dado o segundo curso de antibióticos orais? Os testes de PCR não permitem esta distinção, porque o ADN de B. burgdorferi pode persistir durante semanas ou mais após o abate espiroquetal e, inversamente, a infecção activa pode ainda estar presente apesar do resultado negativo da PCR., Uma vez que é difícil descartar infecção residual se o inchaço das articulações ainda está presente após um curso inicial de antibióticos, pode fazer sentido dar antibióticos se o médico está tratando com esteróides intra-articulares como terapia secundária.em segundo lugar, Qual é o papel dos antibióticos IV na terapia secundária? Aqui, eles foram reservados para crianças com artrite mais grave ou agravamento da artrite durante a terapia oral inicial, e análises exploratórias sugeriram que os adolescentes com este curso de doença eram mais propensos a responder aos antibióticos IV14., Nossa experiência também sugere que mesmo vários cursos de terapia antibiótica oral pode nem sempre resultar em eliminação espiroquetal das articulações, e terapia antibiótica IV pode ser necessária para o sucesso do tratamento da infecção. Uma hipótese para explicar este achado é que espiroquetas pode às vezes sobreviver em tendões ou ligamentos em e ao redor das articulações, um nicho relativamente avascular, a partir do qual eles podem semear periodicamente tissue17,18., Nesses pacientes, a terapia antibiótica IV, que resulta em níveis sanguíneos mais elevados e melhor penetração do tecido do que os antibióticos orais, pode ser necessária para o abate espiroquetal.em terceiro lugar, esta experiência em crianças pode ser generalizada a adultos? Embora LA pareça ser mais suave em crianças jovens 19, La adolescente parece ser semelhante à doença em adultos. Em quarto lugar, os resultados em New Jersey e Pensilvânia podem ser generalizados para outras regiões geográficas? Na Europa, onde a infecção é causada principalmente por B. afzelii ou B., garinii, artrite é menos comum e é geralmente menos grave do que no nordeste dos Estados Unidos. Além disso, a mistura de estirpes de Borrelia e a frequência e gravidade da artrite variam mesmo dentro dos Estados Unidos. Por exemplo, com base em isolados de B. burgdorferi de eritema migratório de lesões de pele, 30% dos isolados de Lyme, Connecticut, área foram altamente inflamatória OspC tipo Um cepas, comparado com 16% do Condado de Westchester, Nova Iorque, e a apenas 6% do Wisconsin20., A infecção com estirpes OspC tipo A (RST1) está associada a doenças precoces mais graves e a um aumento da frequência de LA21,22. Assim, a frequência de resultados graves que requerem tratamento mais agressivo pode ser mais comum em certas regiões geográficas.mais importante ainda, as questões relacionadas com o tratamento secundário para LA só podem ser respondidas definitivamente através de estudos sistemáticos e aleatórios., Como parte de tais estudos, pode ser possível o desenvolvimento de biomarcadores, como ultra-som imaging18 ou determinação de certos microRNA23, cytokines21, ou autoantibodies24,25, para ajudar a delinear os pacientes com infecção residual versus aqueles com pós-infecciosa LA. Tal conhecimento é necessário para melhorar os resultados em crianças e adultos com esta forma potencialmente grave de artrite inflamatória induzida por infecções.,