Behandling av Lyme Artritt

Infeksjon med tick-borne spirochete Borrelia burgdorferi fører til anslagsvis 300.000 nye tilfeller årlig av Lyme sykdom i Usa. Den nordøstlige Usa er de mest berørte regionen, men infeksjonen er også funnet i mid-Atlantic (usa, den øvre Midtvesten, og i California1, og det nå strekker seg inn Canada2. Lyme borreliosis i også endemisk i deler av Europa og Asia1. I ubehandlede pasienter, infeksjonen vanligvis foregår i etapper, med ulike manifestasjoner på hver stage3., Sykdommen begynner vanligvis med et ekspanderende hud lesjon, erythema migrans, ledsaget av influensa-lignende symptomer. Uker senere, ubehandlede pasienter kan ha nevrologiske engasjement, preget av lymfatisk meningitt, cranial neuropathy, eller radiculoneuropathy, eller de kan utvikle carditis, ofte manifestert som atrioventricular nodal blokk. Disse manifestasjoner av sykdommen kan vanligvis behandles med hell med passende antibiotikabehandling for 2-4 weeks4.

I Nord-Amerika, artritt er den mest vanlige sent manifestasjon av Lyme disease5., Lyme artritt (LA) begynner vanligvis måneder etter den første kryss eksponering, og uten antibiotika behandling, det fører ofte intermitterende eller vedvarende, monoarticular eller oligoarticular leddgikt, vanligvis i 1 eller 2 ledd i en tid, spesielt knærne, over en periode på flere år. Sener, leddbånd, eller bursae kan også bli påvirket. Fordi tidlig Lyme sykdom er vanligvis anerkjent og behandles effektivt med antibiotika, LA, er vanligvis sett bare hos pasienter med minimal eller ingen symptomer i tidlig infeksjon., Slike pasienter til stede med leddgikt til enhver tid av året, ikke bare på sommeren. Både barn og voksne som er berørt. Pasienter med LA generelt har den høyeste IgG-antistoff reaksjoner sett i Lyme sykdom, som bestemmes av ELISA, med utvidelse av respons til mange spirochetal proteiner, som vist ved Western blotting.

Lik erfaring med tidlig Lyme sykdom, LA kan ofte behandles med hell med 30 dager av oral antibiotika terapi., I en tidlig randomisert studie av 40 pasienter med LA, manifestert som kneet, hevelse og smerte, ∼90% hadde oppløsning av leddgikt i 1-3 måneder etter at en 30-dagers kurset av oral doxycycline eller amoxicillin, uten ytterligere treatment6. Men senere ble det klart at en undergruppe av pasienter med LA hatt minimal eller ingen forbedring selv med flere kurs av oral antibiotika terapi, men oppnådde oppløsning av leddgikt under eller i løpet av uker for en 28-dagers kurset av intravenøs (IV) antibiotikum therapy7.,

I motsetning til tross for spirochetal drepe med oral og INTRAVENØS antibiotika, en annen undergruppe av pasienter utviklet en markert inflammatorisk, proliferativ synovitt varig måneder til flere år etter antibiotikum treatment7,8, og det gjorde ikke svare på ytterligere antibiotikum therapy6. Følgelig, vi opprinnelig kalt denne komplikasjonen antibiotika-ildfaste LA. Det er imidlertid nå klart at denne komplikasjonen er ikke forårsaket av antibiotika resistens eller unnlatelse av spirochetal killing9. Snarere følgende vedtak av B., burgdorferi infeksjon, aktuelle vev reparasjon ser ut til å bli stoppet av overdreven interferon-γ–mediert betennelse, for å hindre sårheling og retur av vev homeostasis8. Dette resulterer i en synovial lesjon som er typisk for det som er funnet i andre former for kronisk inflammatorisk artritt, inkludert revmatoid artritt. Lesjonen er preget av vaskulær skade, infiltrasjon av mononukleære celler, spredning av synovial fibroblaster, merket fibrose, og autoimmune prosesser som varer i flere måneder til flere år, som vi nå kaller postinfectious LA8.,

Denne spekter av utfall fører til en conundrum. Ikke LA pasienter med lite eller ingen åpenbare svar til oral antibiotika terapi har fortsatt aktiv B. burgdorferi infeksjon som krever IV antibiotika, har de postinfectious LA krever behandling med sykdomsmodifiserende antirevmatiske medikamenter (DMARD), eller de har en annen form for kronisk inflammatorisk artritt? Enten IV antibiotika eller DMARD, gitt feilaktig, kan være skadelig.

Basert på klinisk erfaring, vi har utviklet en algoritme for behandling av LA7,10. Vi begynner med oral antibiotika terapi for 1 måned., Hvis pasienten har en betydelig, men ufullstendige svar, vi vanligvis behandle for en annen måned med oral antibiotika. Imidlertid, hvis det er minimal eller ingen respons, vi behandle med INTRAVENØS antibiotikabehandling for 28 dager. De fleste slike pasienter øke betraktelig med INTRAVENØS terapi, og i noen, leddgikt løser ved slutten av denne behandlingen eller i de følgende ukene. I andre, artritt endringer til en markert proliferativ synovitt, som kan til og med forverre i postantibiotic periode., Vi behandle disse pasientene med DMARD som hydroksyklorokin, metotreksat, eller tumor nekrose faktor-hemmere, standarden på omsorg for andre former for kronisk inflammatorisk artritt. Vi har ikke sett re-fremveksten av infeksjon hos disse pasientene. Fordi bare 1 kneet er vanligvis påvirket, artroskopisk synovectomy er også et alternativ.

Den rollen intraarticular steroid injeksjoner i denne algoritmen er uklart. Som vist i en ikke-menneskelig primat modell, glukokortikoider ettergivende til spirochete og øke spirochetal burden11., I en behandling studiet av menneskets LA, deres bruk før antibiotika ble forbundet med svikt i antibiotikum therapy12, mens i en annen studie, det var not6. Hos barn med septisk artritt, korte kurs av dexamethasone med IV antibiotika har blitt rapportert å redusere antall dager med sykehusinnleggelse og antibiotikum treatment13. Likevel, i pasienter med LA, vår praksis har vært å begrense bruken av intraarticular steroider til postinfectious periode., I en pasient med en underliggende felles effusjon etter INTRAVENØS antibiotikabehandling, intraarticular steroider eller ikke-steroide betennelsesdempende legemidler kanskje føre til raskere oppløsning av leddgikt. På den motsatte enden av spekteret, hos pasienter med alvorlig postinfectious LA, en intraarticular steroid injeksjon kan fungere som en «bro» når du starter DMARD, spesielt i en pasient med merket leddsmerter.,

I en nyere studie av Horton, julax, et al rapportert i dette nummeret av Journal14, en retrospektiv analyse ble gjort av barn med LA som ble behandlet av pediatric revmatologenes i 3 pediatrisk sykehus i New Jersey og Pennsylvania. I disse henvisning sentre, et ufullstendig svar til det første 1-måned løpet av oral antibiotika terapi var ikke uvanlig., Av 383 pasienter med LA, 112 (29%) ble gitt et sekund løpet av behandlingen, og 43 av 112 (38%) utviklet antibiotika-ildfaste LA (ARLA), som er definert i denne studien som vedvarende aktiv LA for > 2 måneder etter at du har fullført > 8 uker av oral antibiotika eller > 2 uker IV antibiotika, eller vedvarende artritt for > 3 måneder etter at en 1-måned løpet av oral antibiotika.,

risikofaktorer for ARLA inkludert alder > 10 år, lengre varighet av leddgikt før behandling, og forverring av leddgikt etter start antibiotics15. Jo større frekvens av ARLA i eldre barn kan forklares med den økende forekomsten av autoimmun sykdom i ungdomsårene sammenlignet med prepubertal children16. En lengre varighet av leddgikt før behandling hos pasienter med ARLA kan gi et lengre varighet for utvikling av en overdreven, dysregulated immunrespons., Til slutt, forverring av leddgikt under behandling, kan også gi et klinisk tegn på utvikling av slike en immunrespons.

De store funn var at ARLA utviklet i kun 3 av 18 pasienter (17%) som ble gitt en intraarticular steroid injeksjon som andre-linje behandling, i 13 tilfeller ledsaget av et sekund løpet av oral antibiotika, sammenlignet med 28 av 63 pasienter (44%) som ble gitt et sekund løpet av oral antibiotika alene (p = 0.052, Fisher ‘ s exact test, 2-tailed)14., Den spennende konsept er at det kan være mulig å redusere faren for overdreven synovial betennelse ved å gi intraarticular steroider mens behandling, i de fleste tilfeller, med et annet kurs av antibiotika. Dette kan redusere risikoen for å utvikle «fullverdig» dysregulated inflammatoriske responsen forbundet med postinfectious LA. Dette er en utfordrende å finne. Det bør imidlertid understrekes at dette ikke var en randomisert studie, og antall pasienter som er gitt intraarticular glukokortikoider alene var liten.

Det er andre ubesvarte spørsmål., Først var infeksjonen behandles adekvat med det første kurset av oral antibiotika eller gjorde noen av barna fortsatt har rester av smitte, da de fikk den andre kurs av oral antibiotika? PCR-testing tillater ikke dette skillet, fordi B. burgdorferi DNA kan vedvare i uker eller lenger etter spirochetal å drepe, og omvendt, aktiv infeksjon kan fortsatt være til stede til tross for en negativ PCR-resultat., Fordi det er vanskelig å utelukke gjenværende infeksjon hvis hevelse er fortsatt til stede etter en innledende kurs av antibiotika, kan det være hensiktsmessig å gi antibiotika hvis legen er behandling med intraarticular steroider som sekundære terapi.

for det Andre, hva er rollen IV antibiotika for videregående terapi? Her, de var reservert for barn som hadde mer alvorlig eller forverring leddgikt i første oral terapi, og analyser utforskende foreslått at ungdom med denne sykdommen kurset var mer tilbøyelige til å svare IV antibiotics14., Vår erfaring tyder også på at enda flere kurs av oral antibiotika terapi kan ikke alltid resultere i spirochetal eliminering fra leddene, og IV antibiotika kan være nødvendig for vellykket behandling av infeksjonen. En hypotese for å forklare dette funnet er at spirochetes kan noen ganger overleve i sener eller leddbånd i og rundt leddene, en relativt avascular nisje, som de kan jevne frø synovial tissue17,18., I slike pasienter, INTRAVENØS antibiotikabehandling, noe som resulterer i høyere blodet og bedre vev penetrasjon enn oral antibiotika, kan være nødvendig for spirochetal å drepe.

Tredje, kan denne erfaringen i barn utvides til voksne? Selv om LA ser ut til å bli mildere i unge children19, ungdom LA synes å være tilsvarende sykdom hos voksne. Fjerde, kan resultatene i New Jersey og Pennsylvania bli generalisert til andre geografiske områder? I Europa, der infeksjonen er forårsaket hovedsakelig av B. afzelii eller B., garinii, leddgikt er mindre vanlig, og er vanligvis mindre alvorlig enn i den nordøstlige Usa. Videre blanding av Borrelia-stammer, og hyppigheten og alvorlighetsgraden av leddgikt variere, selv i Usa. For eksempel, basert på isolater av B. burgdorferi fra erythema migrans hudlesjoner, 30% av isolatene fra Lyme, Connecticut, området var svært inflammatorisk OspC type A-stammer, sammenlignet med 16% fra Westchester County, New York, og bare 6% fra Wisconsin20., Infeksjon med OspC type A (RST1) stammer som er assosiert med mer alvorlig tidlig sykdom og en økt frekvens av postinfectious LA21,22. Dermed frekvensen av alvorlig utfall som krever mer aggressiv behandling kan være mer vanlig i enkelte geografiske områder.

Viktigst, spørsmål rundt sekundær behandling for LA kan besvares med sikkerhet bare ved systematisk, randomiserte studier., Som en del av slike studier, kan det være mulig å utvikle biomarkører, som for eksempel ultralyd imaging18 eller fastsettelse av visse microRNA23, cytokines21, eller autoantibodies24,25, for å bidra til å avgrense pasienter med gjenværende infeksjon versus de med postinfectious LA. Slik kunnskap er nødvendig for å forbedre resultatene i barn og voksne med denne potensielt alvorlig form for infeksjon forårsaket av inflammatorisk artritt.,