Trattamento di artrite di Lyme

Infezione da zecche spirochete Borrelia burgdorferi porta ad una stima 300,000 nuovi casi ogni anno di malattia di Lyme negli Stati Uniti. Il nord-est degli Stati Uniti è la regione più colpita, ma l’infezione si trova anche negli stati del medio Atlantico, nel Midwest superiore e in California1, e ora si estende in Canada2. Borreliosi di Lyme in anche endemica in alcune parti d’Europa e Asia1. Nei pazienti non trattati, l’infezione si verifica generalmente in fasi, con manifestazioni diverse in ogni fase3., La malattia di solito inizia con una lesione cutanea in espansione, eritema migrante, accompagnata da sintomi simil-influenzali. Settimane dopo, i pazienti non trattati possono avere un coinvolgimento neurologico, caratterizzato da meningite linfocitica, neuropatia cranica o radicoloneuropatia, oppure possono sviluppare cardite, spesso manifestata come blocco nodale atrioventricolare. Queste manifestazioni della malattia di solito possono essere trattate con successo con un’appropriata terapia antibiotica per 2-4 settimane4.

In Nord America, l’artrite è la manifestazione tardiva più comune della malattia di Lyme 5., Artrite di Lyme (LA) inizia tipicamente mesi dopo l’esposizione tick iniziale, e senza trattamento antibiotico, spesso causa intermittente o persistente, monoarticolare o artrite oligoarticolare, di solito in 1 o 2 articolazioni alla volta, soprattutto le ginocchia, per un periodo di diversi anni. Tendini, legamenti o borse possono anche essere colpiti. Perché la malattia di Lyme precoce è di solito riconosciuto e trattato in modo efficace con la terapia antibiotica, LA è in genere visto ora solo in pazienti con sintomi minimi o nessun di infezione precoce., Tali pazienti presentano artrite in qualsiasi momento dell’anno, non solo in estate. Sia i bambini che gli adulti sono colpiti. I pazienti con LA hanno generalmente le più alte risposte anticorpali IgG visto nella malattia di Lyme, come determinato da ELISA, con l’espansione della risposta a molte proteine spirochetal, come mostrato da Western blotting.

Simile all’esperienza con la malattia di Lyme precoce, LA può spesso essere trattata con successo con 30 giorni di terapia antibiotica orale., In uno studio randomizzato precoce di 40 pazienti con LA, manifestato come gonfiore e dolore al ginocchio, ∼il 90% ha avuto una risoluzione dell’artrite in 1-3 mesi dopo un corso di 30 giorni di doxiciclina orale o amoxicillina, senza ulteriori trattamenti6. Tuttavia, in seguito è diventato evidente che un sottogruppo di pazienti con LA ha avuto un miglioramento minimo o nessun miglioramento anche con più cicli di terapia antibiotica orale, ma ha raggiunto la risoluzione dell’artrite durante o entro settimane da un ciclo di 28 giorni di terapia antibiotica endovenosa (IV) 7.,

Al contrario, nonostante l’uccisione spirochetale con antibiotici orali e IV, un altro sottogruppo di pazienti ha sviluppato una marcata sinovite infiammatoria proliferativa che dura da mesi a diversi anni dopo il trattamento antibiotico7, 8 e non ha risposto a ulteriori terapie antibiotiche6. Di conseguenza, abbiamo originariamente chiamato questa complicazione LA refrattaria agli antibiotici. Tuttavia, ora è chiaro che questa complicazione non è causata dalla resistenza agli antibiotici o dal fallimento dell’uccisione spirochetale9. Piuttosto, seguendo la risoluzione di B., l’infezione di burgdorferi, la riparazione appropriata del tessuto sembra essere bloccata da un’eccessiva infiammazione interferone-γ-mediata, impedendo la guarigione della ferita e il ritorno dell’omeostasi tissutale8. Ciò si traduce in una lesione sinoviale tipica di quella che si trova in altre forme di artrite infiammatoria cronica, tra cui l’artrite reumatoide. La lesione è caratterizzata da danno vascolare, infiltrazione di cellule mononucleate, proliferazione di fibroblasti sinoviali, fibrosi marcata e processi autoimmuni che durano da mesi a diversi anni, che ora chiamiamo LA8 postinfettiva.,

Questa gamma di risultati porta a un enigma. I pazienti di LA con poca o nessuna risposta apparente alla terapia antibiotica orale hanno ancora un’infezione attiva di B. burgdorferi che richiede una terapia antibiotica IV, hanno LA postinfettiva che richiede una terapia con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) o hanno un’altra forma di artrite infiammatoria cronica? Gli antibiotici per via endovenosa o DMARD, somministrati in modo inappropriato, potrebbero essere dannosi.

Sulla base dell’esperienza clinica, abbiamo sviluppato un algoritmo per il trattamento di LA7,10. Iniziamo con la terapia antibiotica orale per 1 mese., Se il paziente ha una risposta sostanziale ma incompleta, in genere trattiamo per un secondo mese con antibiotici orali. Tuttavia, se c’è una risposta minima o nessuna, trattiamo con terapia antibiotica IV per 28 giorni. La maggior parte di questi pazienti migliora considerevolmente con la terapia IV, e in alcuni, l’artrite si risolve entro la fine di questa terapia o nelle settimane successive. In altri, l’artrite si trasforma in una marcata sinovite proliferativa, che può persino peggiorare nel periodo postantibiotico., Trattiamo questi pazienti con DMARD come idrossiclorochina, metotrexato o inibitori del fattore di necrosi tumorale, lo standard di cura per altre forme di artrite infiammatoria cronica. Non abbiamo visto riemergere di infezione in questi pazienti. Poiché solo 1 ginocchio è solitamente interessato, anche la sinovectomia artroscopica è un’opzione.

Il ruolo delle iniezioni di steroidi intraarticolari in questo algoritmo non è chiaro. Come mostrato in un modello di primati non umani, i glucocorticoidi sono permissivi alla spirocheta e aumentano il peso spirochetale11., In uno studio di trattamento su LA umana, il loro uso prima della terapia antibiotica era associato al fallimento della terapia antibiotica12, mentre in un altro studio non lo era6. Nei bambini con artrite settica, sono stati riportati brevi cicli di desametasone con antibiotici IV per ridurre il numero di giorni di ospedalizzazione e trattamento antibiotico13. Tuttavia, nei pazienti con LA, la nostra pratica è stata quella di limitare l’uso di steroidi intraarticolari al periodo postinfettivo., In un paziente con un versamento articolare persistente dopo IV terapia antibiotica, steroidi intraarticolari o farmaci antinfiammatori non steroidei forse portano a una risoluzione più rapida dell’artrite. All’estremità opposta dello spettro, nei pazienti con grave LA postinfettiva, un’iniezione intraarticolare di steroidi può fungere da “ponte” quando si inizia DMARD, in particolare in un paziente con dolore articolare marcato.,

In un recente studio di Horton, et al riportato in questo numero della Rivista14, è stata fatta un’analisi retrospettiva di bambini con LA che sono stati trattati da reumatologi pediatrici in 3 ospedali pediatrici nel New Jersey e in Pennsylvania. In questi centri di riferimento, una risposta incompleta a un corso iniziale di 1 mese di terapia antibiotica orale non era insolita., Di 383 pazienti con LA, 112 (29%) hanno dato un secondo ciclo di trattamento, e 43 di 112 (38%) hanno sviluppato refrattari antibiotico LA (ARLA), definito in questo studio come persistente attiva LA per > 2 mesi dopo aver completato > 8 settimane di antibiotici per via orale o > 2 settimane di antibiotici ev, o artrite persistente per > 3 mesi, dopo un 1 mese di corso di antibiotici per via orale.,

I fattori di rischio per ARLA includevano età> 10 anni, durata prolungata dell’artrite prima del trattamento e peggioramento dell’artrite dopo l’inizio degli antibiotici15. La maggiore frequenza di ARLA nei bambini più grandi può essere spiegata dalla crescente incidenza di malattie autoimmuni durante l’adolescenza rispetto ai bambini in età prepubertale16. Una maggiore durata dell’artrite prima del trattamento nei pazienti con ARLA può consentire una maggiore durata per lo sviluppo di una risposta immunitaria eccessiva e disregolata., Infine, il peggioramento dell’artrite durante il trattamento può anche fornire un indizio clinico per lo sviluppo di una tale risposta immunitaria.

Il risultato è stato che ARLA sviluppato in solo 3 dei 18 pazienti (17%) che hanno dato un intraarticolari iniezione di steroidi come terapia di seconda linea, in 13 casi accompagnato da un secondo ciclo di antibiotici per via orale, rispetto al 28 di 63 pazienti (44%) che hanno dato un secondo ciclo di antibiotici per via orale da solo (p = 0.052, test esatto di Fisher, 2-tailed)14., Il concetto intrigante è che può essere possibile ridurre il rischio di eccessiva infiammazione sinoviale somministrando steroidi intraarticolari durante il trattamento, nella maggior parte dei casi, con un secondo ciclo di terapia antibiotica. Ciò può ridurre il rischio di sviluppare la risposta infiammatoria disregolata “in piena regola” associata a LA postinfettiva. Questa è una scoperta provocatoria. Tuttavia, va sottolineato che questo non era uno studio randomizzato e il numero di pazienti trattati con glucocorticoidi intraarticolari da soli era piccolo.

Rimangono altre domande senza risposta., In primo luogo, l’infezione è stata trattata adeguatamente con il primo ciclo di antibiotici orali o alcuni dei bambini hanno ancora un’infezione residua quando sono stati somministrati il secondo ciclo di antibiotici orali? La prova di PCR non permette questa distinzione, perché il DNA di B. burgdorferi può persistere per le settimane o più lungamente dopo l’uccisione spirochetal e viceversa, l’infezione attiva può ancora essere presente malgrado un risultato negativo di PCR., Poiché è difficile escludere l’infezione residua se il gonfiore articolare è ancora presente dopo un ciclo iniziale di antibiotici, può avere senso somministrare antibiotici se il medico sta trattando con steroidi intraarticolari come terapia secondaria.

In secondo luogo, qual è il ruolo degli antibiotici IV per la terapia secondaria? In questo caso, sono stati riservati ai bambini che hanno avuto artrite più grave o peggioramento durante la terapia orale iniziale, e le analisi esplorative hanno suggerito che gli adolescenti con questo decorso della malattia avevano maggiori probabilità di rispondere agli antibiotici iv14., La nostra esperienza suggerisce anche che anche più cicli di terapia antibiotica orale possono non sempre provocare l’eliminazione spirochetal dalle articolazioni, e IV terapia antibiotica può essere necessaria per il successo del trattamento dell’infezione. Un’ipotesi per spiegare questa scoperta è che le spirochete possono talvolta sopravvivere in tendini o legamenti dentro e intorno alle articolazioni, una nicchia relativamente avascolare, da cui possono periodicamente seminare il tessuto sinoviale17,18., In tali pazienti, la terapia antibiotica IV, che si traduce in livelli ematici più elevati e una migliore penetrazione dei tessuti rispetto agli antibiotici orali, può essere necessaria per l’uccisione spirochetale.In terzo luogo, questa esperienza nei bambini può essere generalizzata agli adulti? Anche se LA sembra essere più mite nei bambini piccoli19, LA adolescente sembra essere simile alla malattia negli adulti. In quarto luogo, i risultati nel New Jersey e in Pennsylvania possono essere generalizzati ad altre regioni geografiche? In Europa, dove l’infezione è causata principalmente da B. afzelii o B., garinii, l’artrite è meno comune e di solito è meno grave che nel nord-est degli Stati Uniti. Inoltre, il mix di ceppi di Borrelia e la frequenza e la gravità dell’artrite variano anche negli Stati Uniti. Per esempio, sulla base di isolati di B. burgdorferi da eritema migrans lesioni cutanee, 30% degli isolati dal Lyme, Connecticut, zona erano altamente infiammatori OspC tipo A ceppi, rispetto al 16% da Westchester County, New York, e solo 6% da Wisconsin20., L’infezione da ceppi OspC di tipo A (RST1) è associata a una malattia precoce più grave e ad una maggiore frequenza di LA21,22 postinfettivi. Pertanto, la frequenza di esiti gravi che richiedono un trattamento più aggressivo può essere più comune in alcune regioni geografiche.

È importante sottolineare che le domande che circondano il trattamento secondario per LA possono essere risolte in modo definitivo solo da studi sistematici randomizzati., Come parte di tali studi, può essere possibile sviluppare biomarcatori, come l’immagine ecografica18 o la determinazione di determinati microRNA23, citochine21 o autoantibodies24, 25,per aiutare a delineare i pazienti con infezione residua rispetto a quelli con LA postinfettiva. Tale conoscenza è necessaria per migliorare i risultati nei bambini e negli adulti con questa forma potenzialmente grave di artrite infiammatoria indotta da infezione.,