síndrome inflamatória de reconstituição Imune (ÍRIS): revisão de comum infecciosas manifestações e as opções de tratamento

até à data, não foram realizados ensaios terapêuticos prospectivos relativos à gestão da IRIS. Todos os elementos de prova relativos à gestão da IRIS na literatura referem-se a relatórios de casos e a relatórios de pequenas séries de casos sobre práticas de gestão., Isto não fornece provas fiáveis sobre a segurança ou eficácia destas abordagens, mas apenas orientações sobre a prática de outros na gestão desta difícil condição. Em casos graves em que a descontinuação da RMA é uma possibilidade, devem ser consideradas as potenciais desvantagens da cessação da terapêutica, tais como o desenvolvimento de resistência viral ou progressão da SIDA.

patogênese da íris

apesar de inúmeras descrições das manifestações da íris, sua patogênese permanece em grande parte especulativa., As teorias atuais sobre a patogênese da síndrome envolvem uma combinação de carga antigênica subjacente, o grau de restauração imunológica após HAART, e susceptibilidade genética do hospedeiro. Estes mecanismos patogénicos podem interagir e depender provavelmente da carga subjacente do agente infeccioso ou não infeccioso.seja provocada por um agente infeccioso ou não infeccioso, a presença de um estímulo antigénico para o desenvolvimento da síndrome parece ser necessária. Este estímulo antigênico pode ser intacto, organismos” clinicamente silenciosos ” ou organismos mortos ou moribundos e seus antígenos residuais., A íris que ocorre como resultado da” desmascaração ” de infecção clinicamente silenciosa é caracterizada por inflamação exuberante atípica e/ou uma apresentação clínica acelerada sugerindo uma restauração da imunidade específica do antigénio. Estas características diferenciam a IRIS de infecções oportunistas incidentes que ocorrem na arte como resultado de uma imunidade adequada atrasada.

exemplos de íris em resposta a organismos intactos incluem, mas não se limitam a, a desmascaração de infecção criptocócica latente e infecção com o complexo Mycobacterium avium (MAC) ., Os sintomas da íris mais frequentemente notificados em resposta a infecções previamente tratadas ou parcialmente tratadas incluem notificações de agravamento clínico e recorrência de manifestações clínicas de Mycobacterium tuberculosis (TB) e meningite criptocócica após o início da RMA . In noninfectious causes of IRIS, autoimmunity to inate antigens plays a likely role in the syndrome. Os exemplos incluem a exacerbação da artrite reumatóide e outras doenças auto-imunes ., Dada a função deste estímulo antigénico, a frequência e as manifestações da íris numa dada população podem ser determinadas pela prevalência de infecções oportunistas e não oportunistas à iniciação da arte.

O mecanismo que recebe mais atenção envolve a teoria de que a síndrome é precipitada pelo grau de restauração imunológica após a arte. Ao avaliar esta teoria, os investigadores examinaram a associação entre contagens de células CD4 e cargas virais e o risco de íris., Alguns estudos sugerem diferenças nos perfis CD4 iniciais ou na carga viral quantitativa no início da RMA ou na sua taxa de alteração durante a HAART entre doentes com IRIS e não-IRIS , enquanto outros estudos demonstram apenas tendências ou nenhuma diferença significativa entre doentes com IRIS e não-IRIS . Estas diferenças imunológicas entre os grupos têm sido difíceis de verificar devido ao pequeno número de casos de íris e à falta de grupos de controlo. Um mecanismo imunológico alternativo pode envolver alterações qualitativas na função linfocitária ou na expressão fenotípica linfocitária., Por exemplo, após a RMA, observa-se um aumento nos tipos de células CD4 de memória, possivelmente como resultado da redistribuição do tecido linfóide periférico . Este fenótipo CD4 está preparado para reconhecer estímulos antigênicos anteriores, e assim pode ser responsável por manifestações de íris vistas logo após a iniciação da arte. Após esta redistribuição, as células T sem experiência prévia aumentam e pensa-se que são responsáveis pelo aumento quantitativo posterior das contagens das células CD4 ., Estes dados sugerem que a íris pode ser devido a uma combinação de restauração quantitativa da imunidade, bem como função qualitativa e expressão fenotípica observados logo após o início da arte.o terceiro suposto mecanismo patogénico para a íris envolve a susceptibilidade genética do hospedeiro a uma resposta imunitária exuberante ao estímulo antigénico infeccioso ou não infeccioso após a restauração imunitária. Embora as provas sejam limitadas, o transporte de alelos HLA específicos sugere associações com o desenvolvimento da íris e de agentes patogénicos específicos ., O aumento dos níveis de interleucina-6 (IL-6) em doentes com íris pode explicar a resposta exuberante Th1 aos antigénios micobacterianos em indivíduos com íris clínica . Estas predisposições genéticas podem explicar parcialmente por que as manifestações da íris diferem em doentes com carga antigénica semelhante e respostas imunológicas à RMA.apesar de inúmeras descrições das causas infecciosas e não infecciosas da íris, a incidência global da própria síndrome permanece em grande parte desconhecida., Os estudos realizados até à data são frequentemente retrospectivos e centram-se em manifestações específicas da íris, tais como a íris associada à tuberculose (TB-IRIS). Em uma grande análise retrospectiva examinando todas as formas de íris, 33/132 (25%) dos pacientes exibiram um ou mais episódios de doença após o início da arte . Outras análises de coorte examinando todas as manifestações da íris estimam que 17-23% dos pacientes iniciando a arte desenvolverão a síndrome . Outro grande estudo retrospectivo relatou 32% dos pacientes com M. tuberculosis, M. avium complex, ou Cryptococcus neoformans coinfection desenvolveu IRIS após iniciar a arte.,os factores de risco identificados para o desenvolvimento da íris num grupo incluíram o sexo masculino, um intervalo mais curto entre o início do tratamento para a OI e o início da arte, uma rápida queda do ARN VIH-1 após a arte, e não ter experiência de arte no momento do diagnóstico da OI . Outros indicadores significativos incluíram também a idade mais jovem, uma percentagem de células CD4 de base mais baixa, uma contagem de células CD4 mais baixa no início da terapêutica de RMA e uma razão de células CD4 mais baixa para CD8 no início da terapêutica de RMA . Deve-se notar que as coortes diferem substancialmente nas populações estudadas e no tipo de íris (i.e., A TB-IRIS apenas) examinou, tornando difíceis as conclusões relativas aos factores de risco para a IRIS. Os factores clínicos associados ao desenvolvimento da IRIS são apresentados na Tabela 2.

relatos de Casos descrevendo as diferentes manifestações clínicas da IRIS continuam a aparecer, ampliando o espectro clínico da síndrome., Uma vez que a definição de íris é de suspeita clínica e que ainda não foram desenvolvidos critérios específicos para a doença, será difícil determinar a verdadeira incidência. Em conjunto, estes estudos sugerem que a IRIS pode afectar uma proporção substancial dos doentes infectados pelo VIH que iniciam a terapêutica anti-retroviral combinada. Os futuros estudos epidemiológicos e genéticos realizados no âmbito de diversas coortes serão importantes para determinar a importância da susceptibilidade ao hospedeiro e das infecções oportunistas subjacentes ao risco de desenvolvimento da íris.,

manifestações específicas da IRIS

a fim de ajudar os clínicos na gestão da IRIS, analisamos a epidemiologia, as características clínicas e as opções de tratamento para as manifestações infecciosas comuns da IRIS. Além disso, manifestações associadas a morbilidade e mortalidade significativas, tais como vitrite de recuperação imunológica associada à CMV (IRV) ou uveíte de recuperação imunitária (IRU), também são revisadas. As opções de tratamento e suas evidências são apresentadas., Até que as diretrizes específicas da doença sejam desenvolvidas para a IRIS, a terapia deve ser baseada em evidências existentes e individualizada de acordo com a gravidade da apresentação.

Mycobacterium tuberculosis IRIS

Epidemiologia

Mycobacterium tuberculosis (TB) é um dos agentes patogénicos mais frequentemente notificados associados à IRIS. Narita et al realizou o primeiro estudo prospectivo para avaliar a incidência de respostas paradoxais em doentes em terapêutica com TB e subsequentemente iniciou a terapêutica com RMA. Dos 33 doentes co-infectados pelo VIH/TB submetidos a terapêutica dupla, 12 (36%) desenvolveram sintomas paradoxais ., A frequência dos sintomas neste grupo foi superior à observada nos controlos infectados pelo VIH que receberam apenas terapêutica com tuberculose, apoiando o papel de uma resposta exagerada do sistema imunitário na patogénese da síndrome. Estudos retrospectivos corroboram a conclusão de que uma proporção significativa de pacientes co-infectados pelo HIV/TB submetidos a HAART têm sintomas consistentes com a IRIS, com estimativas que variam de 7-45% .a associação entre um atraso mais curto entre a iniciação do tratamento com TB e a iniciação da arte é uma área de debate., Embora alguns investigadores não tenham encontrado qualquer diferença no tempo, desde a terapêutica com tuberculose até ao início da arte entre indivíduos da IRIS e não da IRIS , outros referiram diferenças significativas entre os grupos . De um modo geral, a IRIS ocorreu em indivíduos iniciados com a terapêutica de RMA nos dois meses seguintes ao início da terapêutica com TB . Com base nestes e noutros dados, uma análise de decisão sobre o calendário de iniciação da TB em doentes com TB constatou que as taxas de IRIS mais elevadas ocorreram em doentes iniciados com TB no prazo de dois meses após o início da terapêutica com TB ., No entanto, a retenção ou adiamento de ART até dois a seis meses da terapêutica com tuberculose foi associada a uma mortalidade mais elevada em cenários em que a mortalidade relacionada com a íris foi inferior a 4, 6%. Os futuros relatórios de grandes e prospectivas coortes de observação podem ajudar a resolver esta difícil questão.embora consistindo principalmente de casos relatados, a TB-IRIS afetando o sistema nervoso central (SNC) coloca um problema único. À medida que a disponibilidade de arte aumenta em países endêmicos, a incidência de TB-IRIS no SNC pode aumentar. Assim, os médicos devem estar vigilantes no seu diagnóstico.,as manifestações clínicas mais comuns da TB-íris são febre, linfadenopatia e agravamento dos sintomas respiratórios . Distúrbios pulmonares, tais como novos infiltrados pulmonares, linfadenopatia mediastinal e efusões pleurais também são comuns . Também são possíveis apresentações extrapulmonares, incluindo tuberculose disseminada com insuficiência renal aguda associada , respostas inflamatórias sistémicas (SIR) e tuberculomas intracranianos ., TB-IRIS pulmonar pode ser diagnosticada por agravamento transitório das radiografias torácicas, especialmente se radiografias antigas estão disponíveis para comparação. Outros sintomas são não específicos, e incluem febre persistente, perda de peso e agravamento dos sintomas respiratórios. A TB-íris Abdominal pode apresentar dor abdominal não específica e icterícia obstrutiva.na maioria dos estudos, a TB-IRIS ocorre dois meses após o início da ART ., Entre 43 casos de íris associada à MTB, o início mediano da íris foi de 12-15 dias (intervalo 2-14 dias), tendo apenas quatro destes casos ocorrido mais de quatro semanas após o início da terapêutica anti-retroviral . Estes estudos sugerem que o início da íris associada a micobacterianos é relativamente pouco tempo após o início da arte, e os médicos devem manter um elevado nível de vigilância durante este período.

As reacções paradoxais da TB no SNC estão bem descritas em doentes VIH negativos e incluem tuberculomas intracranianos em expansão, meningite tuberculosa e lesões da espinal medula ., Foi também notificada TB associada à íris no SNC em doentes seropositivos . Em comparação com a TB-íris não-SNC, os sintomas tendem a ocorrer mais tarde, geralmente 5-10 meses após o início da arte . Crump et al descreveu um doente seropositivo para o VIH que desenvolveu linfadenopatia cervical após cinco semanas de tratamento. Cinco meses depois, os sintomas do SNC associados a um tuberculoma intracraniano em expansão surgiram após o início da terapêutica antituberculosa. A morbilidade significativa neste caso ilustra a importância de manter uma elevada suspeita clínica da doença, particularmente em áreas endêmicas.,o tratamento para a íris associada a micobactérias depende da apresentação e gravidade da doença. A maioria dos doentes apresenta apresentações sem risco de vida que respondem à instituição de terapêutica antituberculosa apropriada. No entanto , são descritas várias apresentações com risco de vida , tais como insuficiência renal aguda e síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA), que apresentam morbilidade e mortalidade significativas. A morbilidade e a mortalidade também podem ser maiores em ambientes limitados de recursos onde existem opções de gestão limitadas., Uma vez que a patogénese da síndrome é inflamatória, os corticosteróides sistémicos ou os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) podem aliviar os sintomas. Em estudos nos quais foi mencionada a terapêutica para a IRIS, a utilização de corticosteróides foi variável e eficaz anecdotalmente. As terapêuticas variaram de 40 mg de metilprednisolona intravenosa a cada 12 horas até 20-70 mg/dia de prednisona durante 5-12 semanas. Estas práticas reflectem a ausência de provas de ensaios controlados sobre a utilização de agentes anti-inflamatórios na íris. Um ensaio aleatorizado, controlado por placebo, que examinou as doses de prednisona 1.,5 mg / kg / dia durante duas semanas, seguido de 0, 75 mg/kg/dia durante duas semanas em TB-IRIS ligeira a moderada, está actualmente em curso na África do Sul. Até que os dados estejam disponíveis, é razoável administrar corticosteróides em casos graves de íris, tais como compressão da traqueia devido a linfadenopatia, linfadenite refractária ou debilitante, ou sintomas respiratórios graves, tais como estridor e SDRA. A interrupção da arte raramente é necessária, mas pode ser considerada em situações de risco de vida.,

em doentes VIH negativos, a utilização de corticosteróides adjuvantes na meningite tuberculosa apresenta evidência de melhoria da sobrevivência e diminuição das sequelas neurológicas durante a terapêutica padrão isolada . Uma vez excluídas outras etiologias infecciosas, deve ser iniciada ou continuada terapêutica antituberculosa padrão de acordo com a situação clínica, devendo ser considerado um ciclo de terapêutica com corticosteróides para a TB-IRIS do SNC. A continuação da arte é desejável, embora a sua interrupção possa ser necessária em casos sem resposta ou naqueles que apresentam sintomas neurológicos avançados.,além da TB, micobactérias atípicas também são frequentemente notificadas como agentes patogénicos causadores na íris. Observações iniciais envolvendo apresentações atípicas de Mycobacterium avium-intracellulare (MAC) foram observadas pela primeira vez com a terapêutica com zidovudina . As notificações de apresentações atípicas tanto do Mycobacterium tuberculosis (MTB) como do MAC aumentaram em frequência com a introdução de inibidores da protease e de técnicas de RMA. Em coortes maiores, MAC continua sendo o micobacterium atípico mais frequentemente relatado ., Outras micobactérias atípicas raramente associadas à íris são referenciadas na Tabela 1.características clínicas

Em geral, a íris associada à MAC apresenta tipicamente linfadenite, com ou sem formação e supuração de abcesso . Outras apresentações menos comuns incluem insuficiência respiratória secundária à síndrome de dificuldade respiratória aguda ( SDRA), lepra , piomiosite com abcessos cutâneos , doença intra-abdominal, e envolvimento de articulações, pele, tecidos moles e coluna vertebral .vários estudos caracterizaram o tempo de aparecimento da íris associada ao Mycobacterium., Num estudo de linfadenite MAC, o início de uma doença febril foi o primeiro sinal de íris e ocorreu entre 6 e 20 dias após o início da terapêutica anti-retroviral . Num outro estudo, o intervalo de tempo mediano desde o início da terapêutica anti-retroviral até ao desenvolvimento de linfadenite micobacteriana foi de 17 dias (intervalo de 7-85 dias) .

tratamento

tal como com a TB-IRIS, as evidências de tratamento da íris devido a micobactérias atípicas são escassas. Ocasionalmente, a excisão cirúrgica de nódulos profundamente dilatados ou desbridamento de áreas necróticas é relatada anecdotalmente ., No entanto, a cura é muitas vezes pobre deixando grandes e persistentes seios nasais. Aspiração de agulha é outra opção para nós aumentados, flutuantes e sintomáticos. Caso contrário, o tratamento é semelhante à TB-IRIS (ver tratamento com Mycobacterium tuberculosis IRIS).

infecção por citomegalovírus

Epidemiologia

na era pré-arte, a retinite por CMV, uma doença com risco de visão, teve uma elevada incidência anual e foi uma das morbilidades mais significativas associadas à SIDA ., Após a introdução do HAART, Jacobson et al descreveu cinco doentes diagnosticados com retinite por CMV 4-7 semanas após o início da ART. Eles especularam que uma resposta inflamatória induzida pelo HAART pode ser responsável por desmascarar uma infecção subclínica . Para além da retinite clássica por CMV, a técnica levou a novas manifestações clínicas da infecção, denominada vitrite de recuperação imunitária (IRV) ou uveíte de recuperação imunitária (IRU), em doentes previamente diagnosticados com retinite por CMV relacionada com SIDA inactiva ., Distinto da inflamação intra-ocular mínima da retinite clássica CMV, estas manifestações exibem uma inflamação ocular significativa do segmento posterior que se pensa ser devido à presença de antigénios ou proteínas residuais CMV que servem como estímulo antigênico para a síndrome . As manifestações clínicas incluem diminuição da visão e flutuadores.numa coorte retrospectiva, a íris associada ao CMV era comum (6/33 casos de íris, ou 18%) ., Em coortes prospectivos, ocorreu vitrite sintomática em 63% (taxa de incidência 83 por 100 p-ano) dos respondedores com ART que realizaram um diagnóstico prévio de retinite por CMV, mas tiveram doença inactiva no início da terapêutica anti-retroviral. O tempo mediano desde a iniciação da arte até ao IRV foi de (43 semanas). Outro grande estudo prospectivo de vigilância identificou 374 doentes com antecedentes de retinite por CMV envolvendo 539 olhos. Trinta e um dos 176 respondedores ART (17,6%) foram diagnosticados com IRU., Sexo masculino, uso de ARTE, maior a contagem de células CD4, e o envolvimento posterior da retina pólo como fatores associados com um risco reduzido de desenvolvimento de IRU, considerando que o uso prévio de intravitreous injeções de cidofovir, grandes lesões de retina, adequada e imune a recuperação de ARTE foram associados com risco aumentado.

características clínicas& tratamento

o diagnóstico de manifestações oculares da íris requer um elevado nível de suspeita., Além de sinais de retinite, os sintomas inflamatórios incluem vitrite, papilite e edema macular, resultando em sintomas de perda de acuidade visual e flutuadores nos olhos afetados. O tratamento da retinite por CMV associada à íris e do IRV pode envolver terapêutica anti-CMV com ganciclovir ou valganciclovir. No entanto, a ocorrência de Uli em doentes a receber terapêutica anti-CMV põe em causa a sua utilização . A utilização de corticosteróides sistémicos foi bem sucedida e o IRV pode necessitar de injecções de corticosteróides perioculares ., Devido à sua morbilidade significativa e a diferentes apresentações temporais, os médicos devem manter um elevado nível de vigilância para as manifestações oculares da íris associada ao CMV.com a introdução dos inibidores da protease, observou-se um aumento das taxas de herpes zoster em doentes infectados pelo VIH. Dois estudos comparando a ARTE e não-ARTE pacientes relataram aumento de casos incidentes de zoster e taxas estimado em 6,2–9.0 casos por 100 pessoas-anos, de três a cinco vezes mais altas do que as taxas observadas no pré-HAART era ., Enquanto outro estudo relatou nenhuma diferença na incidência entre HAART eras (3,2 casos por 100 pessoas-anos), o uso de HAART foi associada com um aumento de probabilidades de desenvolver um incidente zoster surto (OU = 2.19, intervalo de confiança 95%: 1,49 a 3.20). Estes estudos sugerem que a arte pode desempenhar um papel no aumento do risco de herpes zoster, o que se reflete em grandes coortes observacionais da íris, onde a varicela zoster dermatomal compreende 9-40% dos casos da íris . O início médio da doença desde o início da terapêutica de RMA foi de 5 semanas (entre 1-17 semanas) e não ocorreram casos antes das 4 semanas de tratamento ., Ambos os estudos identificaram aumentos significativos nas células T CD8 como um factor de risco para o desenvolvimento de herpes zoster dermatomal.

características Clínicas & tratamento

Apesar de complicações como encefalite, mielite, cranianos e nervos periféricos paralisia, e aguda de retina necrose pode ocorrer em pessoas imunocomprometidas pacientes com HIV, a grande maioria dos pacientes apresentam típicos ou atípicos dermatomal envolvimento, sem divulgação ou sintomas sistêmicos .,

um ensaio aleatorizado e controlado demonstrou que o aciclovir oral é eficaz no tratamento do herpes dermatomal em doentes infectados pelo VIH, facilitando a cicatrização e diminuindo o tempo de dor associada ao herpes zoster . A sua utilização em casos de varicela zoster IRIS parece ter um benefício clínico . O benefício dos corticosteróides em associação com aciclovir na varicela zoster aguda foi demonstrado em dois ensaios clínicos controlados e aleatórios de grandes dimensões., A combinação de corticosteróides e aciclovir diminuiu os tempos de cura, melhorou a dor aguda e a qualidade de vida, mas não afectou a incidência ou a duração da nevralgia posterpética . A incidência de nevralgia posterpética em indivíduos imunocompetentes não difere significativamente dos doentes infectados pelo VIH, mas aumenta com o aumento da idade dos doentes ., Demonstrou-se que uma gestão sintomática bem sucedida envolvendo opióides, antidepressivos tricíclicos, gabapentina e sistemas tópicos de lidocaína, individualmente ou em associação, é benéfica e deve ser tentada em doentes infectados pelo VIH com nevralgia posterpética como uma complicação do herpes zoster IRIS.

infecção por Cryptococcus neoformans

Epidemiologia

é desconhecida a incidência exacta da íris associada a C. neoformans. É raramente relatado em coortes globais de íris, e muitos casos aparecem como relatórios de casos únicos., A maioria dos casos de íris criptocócica representam a reactivação de casos previamente tratados , sugerindo quer uma reacção imunológica a uma doença tratada incompletamente, quer uma reacção inflamatória a antigénios residuais. Embora tenham sido relatados casos de linfadenite criptocócica e mediastinite , a maioria dos casos de íris criptocócica apresentam-se como meningite. De 41 casos bem documentados de meningite criptocócica da íris, 33 (80%) resultam na reactivação de C., meningite de neoformanos, ilustrando a importância de manter uma elevada suspeita clínica para pacientes em risco de íris criptocócica, mesmo nos tratados anteriormente.características clínicas

características clínicas

C. Os sintomas da meningite da íris induzida pelos neoformanos variam entre sete dias e dez meses após o início da arte, ocorrendo 20 (49%) no período de quatro semanas após a terapêutica . Num estudo, os doentes com meningite da íris relacionada com C. neoformanos foram comparados com a meningite típica dos C. neoformanos relacionada com a SIDA. Doentes com C., meningite da íris relacionada com neoformanos não apresentou qualquer diferença na apresentação clínica. No entanto, C. Os doentes da íris relacionados com neoformanos exibiram níveis plasmáticos de ARN VIH mais elevados e títulos de antigénio cryptocócico no líquido Céfalo-raquidiano mais elevados, pressões de abertura, contagens de glóbulos brancos e níveis de glucose. Além disso, os doentes com íris tinham maior probabilidade de ter a ART iniciada nos 30 dias seguintes ao diagnóstico prévio de meningite C. neoformans. A maioria dos casos documentados de meningite da íris induzida por C. neoformanos ocorreram em doentes com contagens CD4