Síndrome de Shwachman-Diamond (Português)

o que todos os médicos precisam de saber: a síndrome de Shwachman-Diamond (SDS) é uma síndrome de insuficiência da medula óssea hereditária. Classicamente, a doença apresenta insuficiência da medula óssea e disfunção pancreática exócrina. Sistemas de órgãos adicionais também são freqüentemente afetados. As apresentações não-clássicas são comuns e, portanto, os clínicos devem manter-se atentos à possibilidade de SDS nas configurações clínicas apropriadas (discutidas abaixo).,a síndrome de Shwachman-Diamond está associada a um risco elevado de desenvolver síndromes mielodisplásicas (SMD) ou leucemia, tipicamente leucemia mielóide aguda. Os doentes com SMS apresentam toxicidades relacionadas com o regime de transplante aumentadas e requerem regimes condicionados modificados. A maioria dos pacientes com SDS abrigam mutações bialélicas no gene SBDS (síndrome de Shwachman-Bodian-Diamond). Diagnóstico precoce e monitoramento médico por um hematologista e equipe multidisciplinar são essenciais.,embora muitos pacientes estejam presentes na infância e na infância, alguns pacientes chegam primeiro aos cuidados médicos como adultos. Os doentes com SDS apresentam normalmente citopenias secundárias à insuficiência medular, fraco crescimento e sintomas de má absorção de gordura. A Neutropenia é a citopenia mais comum e é frequentemente acompanhada por infecções recorrentes.,

Um estudo recente de coorte relatou que a apresentação clássica da neutropenia associada à diarreia foi observada em apenas ~50% dos doentes com SDS geneticamente confirmados, e assim a ausência de neutropenia ou diarreia na apresentação não exclui um diagnóstico de SDS.

os doentes podem também apresentar trombocitopenia ou anemia, ou macrocitose dos glóbulos vermelhos, por vezes no contexto de uma história familiar de insuficiência medular, MDS ou AML. As citopenias podem ser persistentes ou intermitentes. Além disso, as anormalidades hematológicas (i.e.,, citopenias, hipocelularidade da medula, e displasia da medula) pode evoluir ao longo do tempo, mesmo se ausente na apresentação. As causas alternativas de contagens sanguíneas baixas, tais como infecções, medicamentos ou medicamentos, malignidade, doença da medula infiltrativa, processos destrutivos periféricos e anomalias nutricionais devem ser excluídas conforme indicado clinicamente. Os pacientes podem apresentar anemia aplástica, MDS, ou leucemia mielóide aguda (LMA) como sua primeira manifestação de SDS.a disfunção pancreática exócrina é um importante indicador do diagnóstico subjacente da SDS num doente com insuficiência medular., Uma vez que apenas 2% do pâncreas exócrino é necessário para a função clínica, muitos doentes com SDS podem não ter sintomas evidentes. Os doentes com SDS podem sentir melhoria na função pancreática exócrina ao longo do tempo, tornando o diagnóstico obscuro. Os testes laboratoriais podem detectar disfunção pancreática em doentes clinicamente assintomáticos (ver abaixo). A descoberta de um pâncreas atretico gordo em estudos de imagem oferece outra pista importante de diagnóstico. A patologia Intestinal deve ser excluída como causa de sintomas gastrointestinais.,

a presença de anomalias congénitas ou outros achados físicos sugestivos (ver abaixo) num doente com insuficiência medular justifica um novo trabalho para potenciais síndromes hereditárias, tais como SMD. Uma história familiar de citopenias, anomalias congênitas, predisposição do câncer, ou sensibilidade excessiva à quimioterapia ou radiação também sugere a possibilidade de uma síndrome de insuficiência medular hereditária subjacente.

teste genético para mutações bialélicas no gene SBDS é um teste de diagnóstico útil, mas um resultado negativo não exclui o diagnóstico de SDS., Encontram-se mutações bialélicas no gene SBDS em mais de 90% dos doentes que cumprem os critérios clínicos (insuficiência da medula e disfunção pancreática exócrina) para a SDS. Um subgrupo de doentes é diagnosticado com base em critérios clínicos, mas carece de mutações genéticas. É provável que genes SDS adicionais ainda não tenham sido identificados. Mutações SBDS podem ser omitidas em casos com grandes mutações de conversão genética que não são flanqueadas pelos iniciadores direcionados ao exon. Alguns alelos podem conter mais de uma mutação, por isso, testar os pais para confirmar a presença de mutações em alelos separados pode ser útil.,o tratamento da insuficiência medular grave em doentes com SDS difere do tratamento da anemia aplástica adquirida idiopática grave. Os doentes com SDS respondem normalmente mal à globulina anti-timocitária (ATG) e à ciclosporina.

o único tratamento curativo para insuficiência medular grave é um transplante de células estaminais hematopoiéticas usando um regime condicionador de intensidade reduzida para evitar toxicidade excessiva. Recomenda-se a consulta a centros de transplante com experiência no tratamento destes doentes., A hipocelularidade da medula em isolamento não é indicação suficiente para transplante se as contagens sanguíneas são adequadas. A celularidade da medula não é uniforme e as biópsias estão sujeitas a viés de amostragem. Alguns doentes com SDS continuam com hemograma estável apesar das amostras de biópsia hipocelular da medula óssea. A morfologia da medula pode parecer ligeiramente displástica na linha de base e pode ser confundida com MDS. Recomenda-se a consulta de um hematopatologista experiente na avaliação da SDS. As medidas de suporte para a neutropenia incluem a terapêutica com factor estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF).,o transplante de células estaminais hematopoiéticas é o tratamento escolhido para a MDS e AML em doentes com SDS. Note-se que o diagnóstico de SMD em SMD deve ser feito com precaução, uma vez que os doentes SPS podem ter alguma displasia medular basal e podem desenvolver anomalias citogenéticas clonais cujo significado clínico não é claro (ver abaixo a discussão da medula óssea). A quimioterapia para SMD ou AML deve ser administrada com precaução, uma vez que os doentes com SDS podem apresentar citopenias prolongadas ou intractáveis. Se se sabe que o proband tem mutações SBDS, todos os potenciais dadores irmãos devem ser rastreados para detecção de mutações SBDS.,uma vez que os resultados do transplante são melhores quando iniciados antes do desenvolvimento de leucemia ou complicações da anemia aplástica grave (infecções, sobrecarga de ferro secundária a transfusões crónicas de glóbulos vermelhos), recomenda-se a monitorização regular das contagens sanguíneas e avaliações da medula óssea. A recomendação de uma recente reunião de consenso clínico é verificar as contagens sanguíneas a cada 3 a 6 meses. Inexplicáveis, a queda progressiva ou o aumento das contagens de sangue justificam a avaliação da medula óssea.não existem dados que orientem as recomendações relativas à frequência das avaliações da medula óssea., Para doentes com contagens sanguíneas estáveis e resultados medulares inqualificáveis, é razoável uma avaliação da medula óssea a cada 1 a 3 anos. Para doentes com clones de alto risco, anomalias citogenéticas clonais de significado clínico pouco claro, displasia da medula progressiva ou grave, ou queda inexplicável/aumento das contagens sanguíneas, são necessárias avaliações medulares mais frequentes. Pacientes com clones de alto risco devem ser encaminhados para consulta a um centro de transplante com experiência no tratamento de SDS.tem a certeza que o seu doente tem síndrome de Shwachman-Diamond? O que esperas encontrar?,

insuficiência da medula óssea

o resultado hematológico mais comum é a neutropenia definida como uma contagem absoluta de neutrófilos menos de 1.500 X 10 9 / L. As Neutropenias podem ser persistentes ou intermitentes. Os doentes com neutropenia podem apresentar infecções recorrentes ou graves, úlceras aftosa ou má saúde dentária secundária a cáries ou doença periodontal. Pode também desenvolver-se trombocitopenia (Contagem de plaquetas inferior a 150,000X10 9/L) ou anemia (definida como hemoglobina baixa para a idade e o sexo). Os glóbulos vermelhos podem ser macrocíticos com hemoglobina fetal elevada.,

um subgrupo de doentes desenvolve anemia aplástica grave. Foram descritas diversas alterações nas propriedades de quimiotaxia dos neutrófilos; contudo, os doentes mantêm a capacidade de desenvolver abcessos purulentos e empiemas em resposta a infecções.os resultados obtidos pela medula óssea são variáveis. A biópsia da medula é tipicamente hipocelular, embora a celularidade normal ou aumentada também tenha sido descrita. Uma recente actualização do registo norte-americano do Síndrome de Shwachman-Diamond relatou que as biópsias da medula óssea de todos os 32 doentes com SDS geneticamente confirmados estudados eram hipocelulares para a idade., Características displásicas ligeiras podem estar presentes. A displasia grave requer a consideração de SMD.podem surgir anomalias cromossómicas clonais

E o seu significado deve ser interpretado no contexto da morfologia da medula e da contagem de sangue periférico, uma vez que alguns clones podem permanecer estáveis ou desaparecer ao longo do tempo. O mais frequentemente encontrado é um isocromossomo para braços longos do cromossomo 7, i (7) (q10) e uma deleção intersticial de braços longos do cromossomo 20, del(20) (q11). O curso clínico de pacientes portando estas anormalidades como anomalias isoladas é frequentemente indolente., Os clones citogenéticos de alto risco suportam uma monitorização cuidadosa e consideração do transplante de células estaminais hematopoiéticas.os doentes com síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda apresentam risco acrescido de desenvolver síndrome mielodisplásica (SMD). Observou-se uma forte predominância masculina entre os pacientes com leucemia. A razão para este preconceito de gênero não é clara.

disfunção pancreática exócrina

os doentes podem apresentar crescimento fraco, incapacidade de desenvolvimento, esteatorreia e intolerância aos alimentos gordos. Podem desenvolver-se deficiências vitamínicas lipossolúveis (vitamina A,D,e ou K)., A disfunção pancreática apresenta-se tipicamente no início da infância. Os sintomas podem melhorar ou desaparecer com a idade em cerca de 50% dos pacientes.

hepatomegalia hepática e transaminases hepáticas elevadas podem ser encontradas num subgrupo de lactentes e crianças jovens, tipicamente com menos de 5 anos de idade. Estes resultados clínicos são auto-limitados e melhoram espontaneamente ao longo do tempo sem tratamento. É possível que as anomalias hepáticas subclínicas subjacentes possam contribuir para o aumento da susceptibilidade a complicações relacionadas com o transplante.,

esqueleto

uma variedade de anomalias esqueléticas foram descritas em doentes com SDS. Disostose metafiseal, particularmente da cabeça e joelhos femorais podem ser encontrados. As anomalias metafiseais podem variar ao longo do tempo. Foi reportado o aparecimento tardio de centros de ossificação secundários. Também são observadas anomalias torácicas, tais como costelas curtas ou distrofia torácica Asfixiante (síndrome de Jeune). Osteopenia de baixo volume de negócios é comum apesar da instituição precoce de suplementação de vitamina D.,foram observadas anomalias no sistema imunitário

no número e função das células B E T em alguns doentes com SDS. Os níveis de imunoglobulina podem ser Baixos. Foi descrita uma fraca resposta imunitária às vacinas proteica e polissacárida. As anomalias linfocitárias também foram descritas em modelos de SDS em ratinhos.num subgrupo de doentes, detectaram-se anomalias estruturais no sistema nervoso central. Uma série de anormalidades neurocognitivas foram descritas.pode desenvolver-se erupção cutânea eczematosa em alguns lactentes e crianças jovens., Isto geralmente melhora com a idade.cardiomiopatias e doença cardíaca congénita são notificadas em doentes com SPS e é observada uma maior susceptibilidade às cardiomiopatias durante o transplante de células estaminais hematopoiéticas.as notificações de anomalias endócrinas em doentes com SDS incluem diabetes insulino-dependente, deficiência em hormona do crescimento e hipogonadismo hipogonadotrófico.foram notificados achados adicionais sindactilia, dígitos supranumerários, displasia dentária, erupção retardada dos dentes permanentes e anomalias renais.,

Existem alguns casos relatados descrevendo tumores sólidos que surgem em doentes com SDS, estes incluem carcinoma da mama, adenocarcinoma do pâncreas, carcinoma pancreatoduodenal e linfoma primário do SNC. Se a SDS está associada a um aumento do risco de tumores sólidos merece uma investigação mais aprofundada.

tenha cuidado com outras condições que possam imitar a síndrome de Shwachman-Diamond: a fibrose quística pode estar presente com disfunção pancreática exócrina e infecções. Devem ser realizados ensaios de cloreto de suor.,a síndrome de Pearson é caracterizada por disfunção pancreática exócrina e citopenias. Os doentes apresentam anomalias metabólicas tais como acidose láctica. Os resultados da medula óssea incluem precursores vacuolados e sideroblastos anelares. O pâncreas é fibrótico e não lipomatoso. Estão disponíveis ensaios genéticos para supressões genómicas mitocondriais.outras síndromes de insuficiência medular:

• neutropenia congénita grave

– as citopenias estão classicamente limitadas à linhagem neutrofílica. Os testes genéticos estão disponíveis.,

• Dyskeratosis congenita

– Isto é associado com muito curtos comprimentos dos telómeros em vários subconjuntos de leucócitos. Os ensaios de comprimento e os ensaios genéticos estão disponíveis.isto está associado a um aumento da quebra cromossómica com mitomicina C (MMC) ou diepoxibutano (DEB).

• anemia Diamond-Blackfan

– isto tipicamente apresenta aplasia eritróide. Os níveis de adenosina deaminase dos glóbulos vermelhos podem estar elevados., Os ensaios genéticos estão disponíveis

• cartilagem hipoplasia capilar (citopenias, disostose metafisária, anomalias esqueléticas, cabelo hipopigmentado fino, anomalias gastrointestinais)

– associado a mutações na RNase MRP.podem ser consideradas outras causas raras de disfunção pancreática exócrina, tais como a síndrome de Johanson-Blizzard.

quais indivíduos estão em maior risco de desenvolver síndrome Shwachman-Diamond:

SDS é encontrado em diferentes raças e afeta ambos os sexos igualmente.,

Uma história familiar de SDS aumenta a suspeita desta doença, uma vez que é transmitida de forma autossómica recessiva. Todos os irmãos de um proband afectado devem ser testados para detecção de SDS, mesmo na ausência de resultados clínicos.que estudos laboratoriais deve encomendar para ajudar a fazer o diagnóstico e como deve interpretar os resultados?os doentes devem ser avaliados quanto à insuficiência da medula e à disfunção pancreática exócrina.Hematologia Hematologia Hematologia Hematologia Hematologia hematológica completa com diferencial para procurar citopenias e macrocitose., A mancha de sangue deve ser examinada quanto à displasia.um exame da medula óssea com aspiração e biópsia é útil para avaliar a insuficiência medular, displasia, anomalias citogenéticas clonais ou transformação leucémica. O aspirado deve ser enviado para pesquisa morfológica, mancha de ferro para sideroblastos anelares, citogenética incluindo estudos FISH (hibridização por fluorescência in situ) para MDS e citometria de fluxo. Recomenda-se uma biópsia para avaliar a celularidade da medula.,

• a Hemoglobina F pode ser elevado

Pâncreas

• o Soro de tripsinogênio e pancreática isoamylase

– Soro de tripsinogênio e pancreática isoamylase são baixos, apesar de valores de são idade-dependente. O tripsinogen é mais fiável em doentes mais jovens, enquanto a isoamilase pancreática é mais útil em doentes com 3 ou mais anos de idade.gordura Fecal elevada medida numa recolha de 72 horas nas fezes (na ausência de patologia intestinal) mais um pâncreas atrético gordo em estudos de imagem.,o teste de estimulação pancreática é geralmente diferido, em favor de testes menos invasivos acima. A secreção de enzimas pancreáticas anormais, após testes de estimulação com colecistocinina e secretina, é notificada em SDS.

ensaios genéticos

mais de 90% dos doentes com SDS apresentam mutações bialélicas no gene SBDS localizado no cromossoma 7., Estas mutações comuns são consistentes com um evento de conversão de genes do pseudogeno adjacente altamente conservado. Estas mutações são c., uma mutação nula que resulta em um codon de paragem prematura, e C., uma mutação que causa um erro de splicing com apenas pequenas quantidades de proteína de comprimento completo produzido. A homozigosidade para a mutação C. nunca foi encontrada. O teste dos Pais Pode ser útil para confirmar que ambos os alelos são afetados e para aconselhamento familiar. Todos os irmãos de um proband afectado devem ser testados independentemente da presença de sintomas clínicos.,

testes Adicionais que são úteis para a gestão médica

• tempo de Protrombina para testar a vitamina K-dependentes coagulopatia

• A Vitamina A, D, E, e K níveis

• a Rotina de estudo do esqueleto tem sido proposta por alguns médicos

– Outros os médicos recomendam o estudo do esqueleto se clinicamente indicado, ou nos casos em que o diagnóstico da ficha de dados de segurança é claro. A exposição à radiação em doentes com síndrome de predisposição para o cancro deve ser avaliada em relação ao benefício clínico dos estudos.,que estudos de imagem (se existirem) serão úteis para fazer ou excluir o diagnóstico da síndrome de Shwachman-Diamond?estudos de imagiologia pancreática mostrando um pâncreas gorduroso atrético podem ser úteis para o diagnóstico da SDS. A ecografia é conveniente, mas o pâncreas pode ser obscurecido pelo ar gástrico. As imagens por ressonância magnética também evitam a exposição a radiação ionizante em doentes com síndrome propensa ao cancro. Anomalias pancreáticas podem ser detectadas em tomografia computadorizada (TC).,se decidir que o doente tem síndrome de Shwachman-Diamond, que terapias deve iniciar imediatamente?

o fenótipo clínico é altamente variável e pode incluir um amplo espectro de anomalias que guiam a gestão.para doentes com SMD ou leucemia, recomenda-se o recurso a um centro de transplante de medula óssea com experiência no tratamento de doentes com SMD. Os doentes com SMS apresentam toxicidades relacionadas com o regime de transplante aumentadas e requerem regimes condicionados modificados.,para doentes com citopenias graves ou sintomáticas, as medidas de suporte podem incluir transfusões de glóbulos vermelhos para anemia ou transfusões de plaquetas para trombocitopenia. Os produtos leucorreduzidos podem minimizar o risco de alosensibilização. Uma vez que os doentes com SDS podem apresentar anomalias imunológicas, os produtos irradiados devem ser considerados. Para minimizar o risco de alosensibilização em uma doença que potencialmente requer um transplante de medula óssea, doadores de sangue dirigidos a membros da família são evitados.,os doentes com infecções recorrentes ou graves em caso de neutropenia grave (por exemplo, contagens absolutas de neutrófilos inferiores a 500) podem beneficiar do tratamento com G-CSF. A dose de G-CSF deve ser titulada até à dose mínima necessária para manter a contagem de neutrófilos num intervalo apropriado. Os dados para orientar a utilização profiláctica de G-CSF em doentes assintomáticos sem história de infecções são escassos. O potencial papel do G-CSF na promoção da transformação maligna continua a ser uma área de investigação activa., Sempre que possível, recomenda-se uma avaliação da medula óssea antes do início do G-CSF. O G-CSF não deve ser suspenso se estiver clinicamente indicado para tratar uma infecção grave.os suplementos de enzimas pancreáticas e os suplementos de vitaminas lipossolúveis (A, D, E E K) devem ser administrados conforme indicado clinicamente após avaliação por um gastroenterologista.terapias mais definitivas?

a única terapêutica curativa para as complicações hematológicas da SDS é um transplante hematopoiético de células estaminais., As indicações para transplante incluem citopenias graves ou sintomáticas, anemia aplástica grave, SMD e leucemia. A celularidade da medula deve ser interpretada no contexto das contagens de sangue periférico, uma vez que as biópsias estão sujeitas a variações de amostragem. Devem ser consideradas anomalias citogenéticas clonais de significado clínico pouco claro, juntamente com a morfologia da medula e as contagens do sangue periférico.uma vez que foram descritas complicações aumentadas relacionadas com o transplante em doentes com síndrome hipereosinofílica avançada / leucemia eosinofílica crónica, recomenda-se actualmente a utilização de regimes de intensidade reduzida., A tipagem precoce do antigénio leucocitário humano (HLA) do doente e de quaisquer irmãos é útil para o planeamento do transplante. Se o proband tiver mutações SBDS, todos os potenciais dadores irmãos devem ser testados para detecção de mutações SBDS, independentemente dos sintomas. Se o proband não apresentar mutações conhecidas, deve ser realizada uma avaliação exaustiva de qualquer potencial dador aparentado antes da selecção final do dador.que outras terapias são úteis para reduzir as complicações?a febre com neutropenia requer avaliação médica imediata, culturas de sangue e tratamento com antibióticos de largo espectro.,exames dentários regulares e atenção cuidadosa à higiene dentária são essenciais para preservar a saúde dentária em doentes com neutropenia crónica.recomenda-se uma ingestão adequada de cálcio e um exercício de suporte de peso regular para minimizar a perda de osso. Pode ser considerado o rastreio das causas tratáveis da osteopenia, tais como as deficiências da hormona tiroideia e da hormona paratrióide.as avaliações neurocognitivas iniciais permitem a instituição precoce de intervenções para maximizar a aprendizagem e o desenvolvimento. As avaliações em série podem ser indicadas em diferentes idades.,os doentes com hipogamaglobulinemia são tratados com perfusões de imunoglobulina intravenosa (IVIG) em consulta com um imunologista.o que deve dizer ao paciente e à família sobre o prognóstico?

o espectro clínico da SDS é amplo. Genótipo: não surgiram correlações de fenótipo, apesar de estudos extensos realizados até à data. As percentagens de pacientes que irão desenvolver insuficiência medular grave ou transformação maligna ao longo de sua vida são desconhecidas.

e se cenários.,alguns doentes podem ser assintomáticos apenas com citopenias ligeiras e sem sintomas gastrointestinais. Estes doentes permanecem em risco de insuficiência medular ou de transformação maligna, pelo que se recomenda a realização de contagens sanguíneas regulares e avaliações da medula óssea. Recomenda-se também a avaliação imediata das doenças febris, uma vez que a contagem de neutrófilos pode diminuir durante as infecções.a hipocelularidade da medula, isoladamente, não é indicação suficiente para transplante se a contagem sanguínea for adequada. A celularidade da medula não é uniforme e as biópsias estão sujeitas a viés de amostragem., Muitos pacientes SDS continuam com hemograma estável, apesar de paragens ósseas aparentemente vazias por biopsia.a morfologia da medula pode parecer ligeiramente displástica no início e pode ser confundida com MDS. Recomenda-se a consulta de um hematopatologista experiente na avaliação da SDS.a presença de clones citogenéticos de significado clínico pouco claro deve ser avaliada no contexto da morfologia da medula e das contagens sanguíneas periféricas. Alguns clones podem permanecer estáveis ou desaparecer ao longo do tempo., Clones citogenéticos que, na ausência de outras anomalias, normalmente seguem um curso clínico benigno ou indolente em doentes com SDS incluem eliminação 20q e isocromossoma 7q. quando um clone citogenético aparece pela primeira vez, podem ser necessárias avaliações mais frequentes da medula óssea para avaliar a potencial progressão.a quimioterapia deve ser administrada com precaução, uma vez que os doentes com SPS podem apresentar citopenias prolongadas ou intractáveis. Deve ser instituída a preparação para potenciais reforços de células estaminais.,todos os irmãos de uma proband com mutações SBDS devem ser testados independentemente dos sintomas clínicos. Isto é particularmente importante durante a avaliação de potenciais dadores de transplantes.

algumas famílias estão interessadas no diagnóstico genético pré-implantação para rastrear as mutações SBDS, bem como o tipo de HLA. As mutações SBDS do proband afetado devem ser conhecidas. Deve ser fornecido aconselhamento apropriado.

Fisiopatologia

o gene SBDS está localizado no cromossoma 7. Há um pseudogeno adjacente que compartilha 97% de homologia ao gene SBDS., A maioria das mutações de genes SBDS são consistentes com a conversão de genes com o pseudogeno adjacente.

o gene SBDS codifica uma proteína altamente conservada evolucionariamente com um padrão de expressão de tecido amplo. As provas até à data indicam que a SBDS é uma proteína multifuncional. O ortólogo de levedura Sdo1 desempenha um papel na formação do ribossoma Maduro ativo através de uma via envolvendo Tif6. O Tif6 funciona em 60S de maturação ribossômica e a união da subunidade dos anos 40 aos anos 60 para formar a subunidade madura dos anos 80., A proteína SBDS humana vai para o nucleolus e associa-se com o ribossoma 60.outras síndromes hereditárias de insuficiência da medula, tais como anemia Diamond-Blackfan e diskeratose congênita também afetam a homeostase dos ribossomas, mas através de diferentes mecanismos. SBDS associa-se com o fuso mitótico e estabiliza microtúbulos. A perda de SBDS está associada à instabilidade genômica. SBDS também associa a perda de F-actin e SBDS resulta em alterações na polimerização da actina.foram descritos defeitos tanto nas células hematopoiéticas como nas células estromais da medula de doentes com SDS., Defeitos intrínsecos de células hematopoiéticas também foram demonstrados em um modelo de transplante de rato. O papel da SBDS no estroma da medula foi elegantemente demonstrado por um modelo de rato em que a SBDS foi especificamente eliminada nas células osteoprogenitoras, mas permaneceu intacta nas células hematopoiéticas. Estes ratinhos com células osteoprogenitoras com deficiência em SBDS desenvolveram anomalias hematológicas que não foram corrigidas pelo transplante de medula óssea exógena de tipo selvagem.que outras manifestações clínicas podem ajudar-me a diagnosticar a síndrome de Shwachman-Diamond?,uma vez que os sintomas pancreáticos podem melhorar com a idade, deve procurar-se história específica sobre diarreia, fezes mal cheirosas/gordurosas ou intolerância a alimentos gordos durante a infância e a infância.uma história familiar de citopenias, anomalias congénitas, cancro numa idade invulgarmente jovem, ou toxicidade excessiva causada por quimioterapia ou radiação pode sugerir uma síndrome subjacente de insuficiência medular hereditária.,uma história de osteopenia ou incapacidade de desenvolvimento num doente com insuficiência medular levanta suspeitas de um síndrome subjacente de insuficiência medular hereditária.sinais ou achados importantes ou incomuns no exame físico anomalias congénitas em conjunto com insuficiência medular levantam suspeita de uma síndrome de insuficiência medular hereditária. O espectro clínico completo da SDS permanece incerto.podem existir anomalias do esqueleto, tais como malformações torácicas. Muitas anormalidades ósseas são apenas aparentes no raio-X. As anomalias ósseas podem variar com o tempo.,

Isocromossoma 7q é comum em SDS, mas relativamente raro em MDS adquiridos, e, portanto, pode fornecer uma pista para o diagnóstico subjacente.que outros estudos laboratoriais adicionais podem ser encomendados?

grandes mutações de conversão genética podem ser ignoradas por abordagens sequenciadoras de exon padrão. Em casos com elevado grau de suspeita clínica, podem ser necessários ensaios genéticos adicionais.

mportante, a ausência de mutações SBDS não exclui o diagnóstico de SDS em doentes que cumprem os critérios de diagnóstico clínico de insuficiência medular e disfunção pancreática exócrina.,

é provável que genes adicionais ainda não identificados possam também causar SDS.qual é a prova?

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