ela não está sozinha. A levofloxacina pertence a uma classe de medicamentos denominada fluoroquinolonas, alguns dos antibióticos mais frequentemente prescritos no mundo. Nos Estados Unidos, em 2015, os médicos distribuíram 32 milhões de receitas para as drogas, tornando-os a quarta classe de antibióticos mais popular do país. Mas para uma pequena percentagem de pessoas, as fluoroquinolonas desenvolveram uma má reputação., Em sites e Grupos do Facebook com nomes como Floxie Hope e minha história de Quin, milhares de pessoas que ficaram doentes após o tratamento com fluoroquinolona se reúnem para compartilhar experiências. Muitos deles descrevem uma condição devastadora e progressiva, abrangendo sintomas que vão desde distúrbios psiquiátricos e sensoriais a problemas com músculos, tendões e nervos que continuam após as pessoas terem parado de tomar as drogas. Chamam-lhe “floxed”., durante décadas, as agências reguladoras e a profissão médica mostraram-se cépticas quanto ao facto de um breve curso de antibióticos poder ter um impacto tão devastador a longo prazo. Mas depois de campanhas persistentes por grupos de pacientes, as atitudes começaram a mudar em 2008, quando a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA anunciou o primeiro do que seria uma série de fortes alertas sobre os efeitos colaterais das drogas fluoroquinolonas, incluindo ruptura de tendões e danos nervosos irreversíveis., Em 2016, a agência aceitou a existência de uma síndrome potencialmente permanente a que chama deficiência associada à fluoroquinolona (FQAD), e recomendou que os medicamentos fossem reservados para infecções graves. Essa mudança desencadeou outras agências reguladoras para reavaliar os antibióticos: Health Canada advertiu os médicos de casos raros de efeitos colaterais persistentes ou incapacitantes em janeiro de 2017, e espera-se que a Agência Europeia de medicamentos (EMA) publique os resultados de uma revisão da segurança este ano, após uma audição pública prevista para junho., as fluoroquinolonas são antibióticos valiosos e seguros para a maioria das pessoas. No entanto, eles são tão amplamente prescritos que seus efeitos colaterais podem ter prejudicado centenas de milhares de pessoas apenas nos Estados Unidos, dizem cientistas que estão trabalhando com pacientes para desfazer as causas do FQAD. A toxicidade das fluoroquinolonas, dizem eles, fornece um exemplo convincente de um entendimento emergente de que os antibióticos não só prejudicam os micróbios — eles podem danificar gravemente as células humanas, também., Até recentemente, investigações sobre os efeitos colaterais dos antibióticos têm focado em como as drogas perturbam o microbioma humano, diz James Collins, um engenheiro médico do Massachusetts Institute of Technology em Cambridge. “Os antibióticos também estão perturbando nossas células, e de maneiras bem pesadas”, diz ele.o lado negro das fluoroquinolonas antibióticos quinolonas, desenvolvidos pela primeira vez na década de 1960, matam bactérias bloqueando enzimas chamadas topoisomerases de classe II, que normalmente desvinculam o ADN durante a replicação celular., Estas enzimas normalmente cortam a dupla hélice do ADN, passam outra parte da cadeia através da abertura, e depois consertam o corte. Mas as quinolonas ligam-se às enzimas, impedindo-as de reparar os cortes. Na década de 1980, pesquisadores adicionaram átomos de flúor às estruturas das quinolonas. Isto permitiu que os antibióticos penetrassem tecidos em todo o corpo, incluindo o sistema nervoso central, e aumentou a sua eficácia contra uma ampla gama de infecções bacterianas.,algumas fluoroquinolonas aprovadas pela FDA foram rapidamente retiradas do mercado após reacções adversas graves e várias mortes — a trovafloxacina, retirada em 1999, fígados danificados, por exemplo. Mas outros tornaram-se a droga de escolha tanto para infecções graves como para queixas de rotina, apesar dos efeitos secundários raros. “Essas drogas são fortemente usadas porque são muito eficazes”, diz Joe Deweese, um bioquímico que estuda topoisomerases no Lipscomb University College of Pharmacy, em Nashville, Tennessee., Na década de 1990, a ciprofloxacina (cipro) foi dada às tropas norte-americanas que serviam no Golfo Pérsico como profilaxia em caso de exposição a esporos de antraz. E em 2001, as vendas de cipro surgiram após uma série de ataques terroristas envolvendo antraz; o centro de controle e prevenção de doenças dos EUA (CDC) recomendou um curso de 60 dias para qualquer pessoa em risco de ser exposta.
Mas, naquele momento, algumas pessoas já haviam sinalizado problemas potenciais., Em 1998, o jornalista norte-americano Stephen Fried (atualmente na Columbia Journalism School em Nova York) publicou um livro chamado comprimidos amargos sobre a reação neurológica severa e duradoura de sua esposa à ofloxacina. Ele ajudou a desencadear uma onda de relatórios em sites como o Fórum de reação adversa aos antibióticos quinolona, que em 2001 hospedou mais de 5.000 posts. O falecido Jay Cohen, então psiquiatra e pesquisador médico da Universidade da Califórnia, em San Diego, contatou pacientes através dos sites e publicou 45 estudos de casos1., Cohen advertiu que depois de tomar fluoroquinolonas, algumas pessoas tinham desenvolvido problemas graves em vários órgãos. Estes efeitos surgiram rapidamente e duraram meses ou anos.
Cohen’s work was largely dismissed at the time because of his reliance on-line forums. Mas as queixas e as petições pacientes continuaram., A partir da década de 1980 até o final de 2015, a FDA recebeu relatórios de mais de 60.000 pacientes detalhando centenas de milhares de ‘eventos adversos graves”, associada a 5 fluoroquinolonas ainda no mercado (mais comumente a ruptura do tendão, bem como neurológicos e sintomas psiquiátricos), incluindo 6,575 relatos de mortes. A FDA diz que os relatos de eventos adversos que recebe — enviados por fabricantes de medicamentos, médicos e diretamente pelos consumidores — não podem ser usados para chegar a conclusões sobre a gravidade dos problemas associados aos medicamentos., Ainda assim, as fluoroquinolonas atraíram mais queixas do que outros antibióticos mais amplamente utilizados. E apenas 1-10% dos eventos adversos são estimados para ser relatados à FDA, sugerindo que fluoroquinolonas podem ter prejudicado centenas de milhares de pessoas apenas nos Estados Unidos, diz Charles Bennett, um hematologista da Universidade da Carolina do Sul Faculdade de farmácia em Columbia. Bennett também é diretor da Southern Network on Adverse Reactions, um cão de vigilância da segurança farmacêutica financiado pelo Estado, que trabalha com pessoas afetadas pelas fluoroquinolonas desde 2010.,
em 2008, a FDA anunciou avisos de “caixa negra” de ruptura de tendões entre aqueles aos quais foram administrados os antibióticos; em 2013, acrescentou um risco de danos irreversíveis nos nervos. (Tais avisos são colocados dentro de uma caixa preta em rótulos de drogas, e chamar a atenção para riscos graves ou com risco de vida.) Como alertas montados, os pacientes lançaram ações judiciais contra os fabricantes das drogas, alegando que eles não tinham sido adequadamente informados dos riscos., Estes casos foram vencidos, perdidos ou resolvidos por somas não reveladas, e muitos ainda estão em andamento; os fabricantes argumentam que eles lidaram adequadamente com os riscos, e trabalham com a FDA para atualizar os rótulos de segurança.
Em novembro de 2015, o FDA votou a reconhecer FQAD como uma síndrome com base em 178 casos em que a agência considerado como clara: pessoas saudáveis que tomaram fluoroquinolonas para doenças menores e, em seguida, desenvolveu a desativação e potencialmente irreversíveis conditions2., A FDA também observou um padrão perturbador: as fluoroquinolonas tinham uma percentagem muito maior de deficiências entre os seus relatórios de eventos adversos graves do que outros antibióticos. Beatrice Golomb, da Universidade da Califórnia em San Diego, trabalha há uma década com pessoas afetadas por fluoroquinolonas, começando com David Melvin, um policial e um ciclista perspicaz que teve de usar uma cadeira de rodas depois de receber levofloxacina para suspeita de epididimite em 2007., A acumulação de provas, diz Golomb, sugere que as fluoroquinolonas estão a danificar a mitocôndria, os pacotes de energia dentro das células humanas que evoluíram a partir de células simbióticas, como bactérias, há biliões de anos. Este tipo de dano pode afetar todas as células do corpo, explicando por que uma ampla gama de sintomas pode aparecer e piorar com o tempo.
a toxicidade mitocondrial é um problema com muitas classes de drogas, diz Mike Murphy, que estuda a biologia da mitocôndria na Universidade de Cambridge, Reino Unido., Mas como as mitocôndrias mantêm algumas semelhanças com os seus antepassados bacterianos, os antibióticos podem representar uma ameaça particular para eles. Os investigadores têm demonstrado, por exemplo, que os antibióticos aminoglicósidos podem causar surdez danificando as mitocôndrias nas células ciliadas do ouvido3.estudos isolados a partir dos anos 80 têm sugerido que as fluoroquinolonas diminuem a função mitocondrial, mas um estudo de 2013 feito por Collins e seus colegas é o mais convincente, dizem os pesquisadores., Eles relataram que os antibióticos em várias classes despoletaram estresse oxidativo – uma acumulação de moléculas reativas contendo oxigênio-na mitocôndria, inibindo sua função em uma gama de células de mamíferos, bem como em ratos. “Ficamos surpresos com o quão forte o efeito era e como o efeito era comum entre as diferentes classes”, diz Collins. Mas “os maiores efeitos foram vistos nas quinolonas”., em 2010, a toxicóloga Yvonne Will e os seus colegas da Pfizer em Groton, Connecticut, relataram um ensaio para detectar danos mitocondriais no início do desenvolvimento da droga 5. Eles descobriram que alguns antibióticos afetados mitocôndrias e outros não. Cada fluoroquinolona eles testaram danificado mitocôndrias nas células do fígado humano — com o que os pesquisadores descrito como “um forte efeito” em concentrações terapêuticas, embora adverte que não é possível extrapolar esse resultado para os resultados clínicos., mas o potencial para danos mitocondriais ainda não é amplamente apreciado entre os pesquisadores de antibióticos e a comunidade médica, diz Collins. “Eu acho que as pessoas geralmente assumem que os antibióticos não afetam as células dos mamíferos”, diz ele. Um problema é que ainda não existe um biomarcador confiável que os pesquisadores possam usar para testar danos mitocondriais em pessoas, ligando a pesquisa de linha celular à experiência clínica. Também não se sabe com precisão como as fluoroquinolonas prejudicam as células humanas., A 2013 FDA review of the antibiotics ‘ safety, for example, cited a 1996 study6 reporting that cipro caused DNA breaks in mitochondria in a variety of mammalian cell lines. Mas Neil Osheroff, um bioquímico da Universidade Vanderbilt em Nashville, Tennessee, que estuda fluoroquinolonas, tem dúvidas sobre esse resultado. Ele fez seus próprios testes de laboratório, e descobriu que, em concentrações terapêuticas, as fluoroquinolonas prescritas por médicos têm muito pouco efeito sobre a DNA7 humana., Entretanto, o dano mitocondrial não é a única teoria em jogo: uma 2015 estudo, feito no rim humano cells8, informou que as fluoroquinolonas podem se ligar a átomos de ferro do active os sites de várias enzimas que modificam o DNA, levando a alterações epigenéticas que podem estar relacionados a algumas drogas efeitos colaterais.
numa conferência em setembro passado, Bennett relatou dados preliminares que podem indicar por que apenas algumas pessoas desenvolvem efeitos secundários graves das fluoroquinolonas., Ele coletou amostras de saliva de 24 pessoas que relataram efeitos colaterais neuropsiquiátricos — tais como perda de memória, ataques de pânico e depressão-e descobriu que 13 delas (57%) compartilhavam uma variante genética geralmente vista em apenas 9% da população. Bennett não está revelando a identidade do gene porque ele tem um pedido de patente em processo, mas ele diz que parece ser um site relacionado ao metabolismo deficiente das quinolonas. Tal mutação pode causar níveis perigosamente elevados da droga a acumular-se nas células, incluindo no cérebro., Bennett está agora conduzindo um julgamento com mais 100 participantes para ver se ele pode replicar o resultado. Em caso afirmativo, isso pode levar a um teste genético para identificar pessoas que não devem ser dadas as drogas.
falta de apoio
A maioria dos cientistas questionados pela natureza sobre as fluoroquinolonas disseram que é necessária mais investigação para compreender os seus efeitos secundários. Collins espera explorar danos mitocondriais por antibióticos em outros modelos animais. He and Murphy have also found, in lab studies4, 9, that giving antioxidants alongside fluoroquinolones seems to mitigate the effects on mitochondria., Murphy está interessado em ensaios para evitar a toxicidade mitocondrial em drogas; ele possui ações em uma empresa que pretende criar alguns. Mas esses testes são difíceis e caros, particularmente para drogas que são dadas em situações às vezes de risco de vida, diz ele. Golomb está atualmente realizando uma pesquisa online não financiada para reunir informações sobre as experiências de milhares de pacientes. Ela espera que isso leve a hipóteses sobre o que pode mitigar danos que poderiam então ser testados em ensaios clínicos. Mas há pouco apoio disponível. É típico da pesquisa sobre segurança de drogas., Investigar medicamentos que estão no mercado há anos não é uma prioridade para agências de pesquisa como os Institutos Nacionais de saúde dos EUA, diz Bennett. Os fabricantes não têm um incentivo para financiar estudos de segurança pós-comercialização, especialmente para medicamentos não patenteados, como o cipro e a levofloxacina, onde a grande maioria das vendas são de empresas de genéricos. “Então não há realmente ninguém para defender este trabalho”, diz Bennett.outro factor é a relutância dos cientistas em Publicar resultados que as empresas farmacêuticas possam achar desfavoráveis., “Há uma longa história de ação adversa contra pessoas que expõem drogas e danos químicos”, diz Golomb. Ela cita uma lista feita pela empresa farmacêutica Merck of doctors que criticou a droga anti-inflamatória Vioxx (rofecoxib), que foi retirada do mercado por um risco aumentado de ataque cardíaco e acidente vascular cerebral. De acordo com e-mails internos lidos em tribunal em 2009 como parte de um caso de ação coletiva da Vioxx na Austrália, uma lista enviada por e-mail entre funcionários da Merck continha nomes de médicos com os rótulos “neutralizar”, “neutralizado” ou “desacreditar” ao lado deles., (A Merck não respondeu ao pedido de comentário da natureza. Táticas agressivas são “um problema muito grande”, diz Bennett, que diz ter sido ameaçado por empresas farmacêuticas no passado.para o Osheroff, há preocupações mais prementes sobre as fluoroquinolonas, tais como como como combater o aparecimento de infecções resistentes aos antibióticos e desenvolver novos antibióticos. Mas ele e outros cientistas concordam que os médicos não devem prescrever fluoroquinolonas para infecções relativamente menores quando eles poderiam usar outros medicamentos. As advertências da FDA nos rótulos das drogas, no entanto, foram lentas para produzir resultados., As receitas das drogas não diminuíram entre 2011 e 2015, de acordo com o CDC (ver “antibióticos Sobredriscados”). Isso sugere, diz Bennett, que os alertas oficiais não foram suficientes para que os médicos mudassem seus hábitos. Os rótulos das fluoroquinolonas, por si só, mudaram cerca de 20 vezes nos últimos 4 ou 5 anos, diz ele. “É quase impossível para os médicos acompanhar.,”Ainda assim, as receitas dos EUA de antibióticos fluoroquinolona caíram cerca de 10% em 2016, e os totais para o primeiro semestre de 2017 sugerem que as receitas caíram novamente no ano passado, de acordo com números inéditos dados à natureza por IQVIA, uma empresa de dados de saúde em Durham, Carolina do Norte. entretanto, van Staveren, em Amesterdão, queixa-se de que, apesar da sua formação médica, ainda não consegue encontrar um médico que acredite nela. Ela está esperando que a EMA faça suas recomendações, e espera que ela siga a FDA reconhecendo FQAD, E advertindo sobre isso., (A EMA recusou-se a comentar enquanto a revisão está em curso.) “Eu quero que os médicos sejam informados sobre os riscos, não importa o quão raros ou não eles são”, diz van Staveren. “Quero Avisos por todo o lado e quero que os avisos sejam levados a sério.”