as interconexões de vias p53-Rb
porque os genes supressores de tumores actuam em vias de transdução de sinais contendo múltiplos oncogenes e genes supressores de tumores, é melhor ilustrar as funções dos genes supressores de tumores através da revisão de alguns exemplos seleccionados destas vias. Podemos começar pela via p53 e suas interações com a via Rb. A proteína p53 responde a uma grande variedade de sinais de estresse intrínsecos e extrínsecos., Estes incluem danos ao DNA, a hipóxia, o encurtamento do cromossoma telômero comprimentos de eixo de venenos, a inibição do ribossoma, biogênese, privação de glicose, redução de nucleosídeo trifosfato de tamanhos de conjunto de células, e a ativação do selecionado oncogenes (myc, ras, E2F-1, β-catenin) ou a inativação de um gene supressor de tumor (APC ajuda-o a degradar β-catenin, Rb inativa as funções de E2F-1;17)., Pode-se ver a partir destes últimos exemplos que os genes supressores tumorais atuam em (regulando negativamente) oncogenes e diferentes vias de transdução de sinais povoados com esses genes se comunicam entre si (as vias Rb e APC se comunicam com p53;18). Cada um destes sinais de stress activa a proteína p53., Neste caso, a ativação da proteína p53 ocorre um aumento da meia-vida (de minutos a horas), um aumento da concentração da proteína p53, e a capacidade da proteína p53 para ligar específico de seqüências de DNA adjacente a um gene que permite a proteína p53 para melhorar a taxa de transcrição do gene., Os sinais de estresse são detectados e comunicados à proteína p53 através de uma grande variedade de enzimas que mediam modificações proteicas tais como fosforilação, acetilação, metilação, ubiquitinação, somolação e neddilação da proteína p53 e seu regulador negativo MDM-2 (17,18). MDM-2 é um oncogeno (cujo gene é amplificado em um número de cancros) e um ligase ubiquitina para a proteína p53. Um sinal de estresse pode resultar na modificação da proteína MDM-2, sua auto-poliquitinação resultando em sua degradação (19)., Isto, por sua vez, resulta num aumento da semi-vida da proteína p53. Note que um sinal de estresse em uma célula atua sobre a proteína p53 por um mecanismo pós-transferacional, de modo que outros processos celulares (como a transcrição de um modelo de DNA danificado) não são essenciais para ativar p53. Uma vez que a proteína p53 é ativada como um fator de transcrição, ela aumenta a taxa de transcrição de genes selecionados que contêm um local de ligação do DNA p53. Isto começa um programa resultando em apoptose, senescência celular ou prisão do ciclo celular (17)., Sinais de estresse diferentes resultam em diferentes modificações da proteína p53, que por sua vez resultam em diferentes programas transcritionais e resultados para a célula (20). O resultado líquido é que um sinal de estresse resulta na eliminação de um clone de células que se duplicou em um ambiente propenso a erros e diminuiu a fidelidade de replicação. Apenas por que tantos tipos diferentes de estresse usam a via p53 não é claro., O fato de que o gene p53 e sua proteína formam um nó central em uma rede significa que a perda de p53 através da mutação torna a célula vulnerável a ciclos de divisão propensos a erros e uma maior taxa de mutação (21). Por esta razão, o gene p53 é encontrado para ser mutado em mais de 50% de todos os cancros humanos e indivíduos com uma mutação hereditária em um gene p53 sempre desenvolver cancros em seus tempos de vida.um dos genes regulados pela proteína p53 é o gene MDM2., Isso significa que p53 e MDM2 formam um ciclo de feedback autoregulatório, onde os níveis aumentados de proteína p53 resultam em níveis aumentados de proteína MDM2, que por sua vez baixar os níveis de p53 (seguido por MDM2;17,18). Assim, os níveis de p53 e MDM2 em uma célula oscilam para fora de fase após uma resposta de estresse (22). Isto pode ter algo a ver com a seleção de diferentes programas transcritionais (para apoptose ou paragem do ciclo celular) após estresse. Por exemplo, a ativação de p53 em uma célula normal na cultura mais comumente resulta em uma prisão do ciclo celular., A ativação do p53 em uma célula transformada em cultura geralmente resulta em apoptose. A ativação mutacional de alguns oncogenes, como myc, ras, E2F-1 Ou β-catenina), resulta na produção aumentada da proteína supressora do tumor ARF (23). Por sua vez, o arac liga-se ao MDM2 e inibe a sua poliubiquinação da proteína p53 (24). Isto aumenta os níveis de p53 e resulta em apoptose., Da mesma forma, a mutacional inativação da APC supressor de tumor de proteína, que é necessário para a degradação do oncogene β-catenin ou a mutação de Rb, que, em seguida, libera o E2F-1 oncogene, cada resultado no aumento da síntese de ARF por E2F-1 ou β-catenin fatores de transcrição, e isso resulta em ativação de p53 e apoptose (Figura 3-1;23,24). Estes loops nas redes de transdução de sinais interconectam duas diferentes vias de transdução de sinais que iniciam o crescimento e a divisão celular com uma terceira via de resposta ao stress p53.