5.1 Propriedades farmacodinâmicas
mecanismo de Acção.
Telmisartan desloca a angiotensina II com elevada afinidade do seu local de ligação ao receptor do subtipo AT1, o qual é responsável pelas acções conhecidas da angiotensina II. Telmisartan não apresenta nenhuma actividade agonista parcial ao receptor AT1. O Telmisartan liga-se selectivamente ao receptor AT1 e não revela afinidade relevante para outros receptores nem inibe a renina plasmática humana ou bloqueia os canais iónicos., O efeito clinicamente relevante do bloqueio dos receptores AT1 é a diminuição da pressão arterial por inibição da vasoconstrição mediada pela angiotensina II, conduzindo à redução da resistência vascular sistémica. Durante a administração com telmisartan, a remoção do feedback negativo da angiotensina II sobre a secreção de renina resulta num aumento da actividade da renina plasmática, o que por sua vez conduz a aumentos da angiotensina II no plasma. Apesar destes aumentos, a actividade anti-hipertensiva e a supressão dos níveis de aldosterona indicam um bloqueio eficaz dos receptores da angiotensina II., Telmisartan não inibe a enzima de conversão da angiotensina (quininase II), a enzima que também degrada a bradiquinina. Assim, não se espera que potencie os efeitos adversos mediados pela bradiquinina ou cause edema.no ser humano, uma dose de 80 mg de telmisartan inibe quase completamente o aumento da pressão arterial provocado pela angiotensina II. O efeito inibitório mantém-se ao longo de 24 horas e ainda se pode medir até 48 horas.após a administração da primeira dose de Micardis, o início da actividade anti-hipertensora ocorre gradualmente no espaço de 3 horas., A redução máxima da pressão arterial é geralmente atingida 4-8 semanas após o início do tratamento.
com monitorização da pressão arterial no ambulatório e medições convencionais da pressão arterial, a relação vale-pico de 24 horas para as doses de 40-80 mg de telmisartan foi > 70% tanto para a pressão arterial sistólica como para a pressão arterial diastólica.em doentes com hipertensão, o telmisartan reduz a pressão arterial sistólica e diastólica sem afectar a frequência cardíaca., A eficácia antihipertensora do telmisartan é independente do sexo ou da idade e foi comparada a fármacos antihipertensores incluindo amlodipina, atenolol, enalapril, ramipril, hidroclorotiazida, lisinopril e valsartan. Telmisartan (40-120 mg uma vez por dia) é pelo menos tão eficaz como amlodipina (5-10 mg) e atenolol (50-100 mg uma vez por dia). Telmisartan (20-80 mg uma vez por dia) é equivalente a enalapril (5-20 mg uma vez por dia) e telmisartan (40-160 mg uma vez por dia) é comparável ao lisinopril (10-40 mg uma vez por dia) (ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas, ensaios clínicos).,após a primeira dose de telmisartan, a incidência de hipotensão ortostática sintomática com sintomas suficientemente graves para ser notificada como acontecimento adverso em 3445 doentes foi de 0, 4% (14 / 3445).após interrupção abrupta do tratamento, a pressão arterial retorna gradualmente aos valores anteriores ao tratamento durante um período de vários dias sem evidência de hipertensão rebound.ensaios clínicos. Tratamento da hipertensão. os efeitos antihipertensores de Micardis foram examinados em três ensaios clínicos principais controlados a curto prazo (8-12 semanas) com placebo, estudando um intervalo de 40-160 mg por dia., Os estudos envolveram um total de 908 doentes com hipertensão (pressão arterial diastólica de 95-114 mmHg), 483 dos quais foram aleatorizados para receber telmisartan. Um dos estudos foi um estudo de dose fixa de 12 semanas que comparou telmisartan (40-160 mg), enalapril 20 mg e placebo. Os outros dois foram titulação da dose de estudos; uma comparação de telmisartan (40 a 80 mg e 80 a 120 mg), atenolol (50 a 100 mg) e placebo durante um período de 8 semanas, os outros comparando telmisartan (40 a 80 a 120 mg), amlodipina (5 a 10 mg) e placebo ao longo de um período de 12 semanas., Doses diárias únicas de 40-160 mg proporcionaram reduções estatisticamente e clinicamente significativas na pressão arterial sistólica e diastólica.
Última calha leituras de média diminui em placebo subtraído sistólica/ diastólica pressão arterial em dose fixa estudo foram de 12,4 ± 2.2/7.5 ± 1.3 mm hg (dose de 40 mg) e 12,6 ± 2.2/7.9 ± 1.3 mm hg (dose de 80 mg). Titulação da Dose regimes atingido a média diminui em placebo subtraído sistólica/ diastólica pressão arterial de 9,2 ± 3.0/de 5,7 ± 1,5 mmHg (de 40 a 80 mg titulada regimen), de 13,1 ± 3.1/6.4 ± 1,5 mmHg (80 a 120 mg titulada regime), e 13,2 ± 2.3/7.1 ± 1.,4 mmHg (regime de titulação opcional de 40 a 80 a 120 mg).em estudos de titulação da dose de telmisartan abertos de longo prazo (com adição opcional de hidroclorotiazida e adição de bloqueador dos canais de cálcio ou beta-bloqueador), 1425 doentes foram analisados após 46-58 semanas de tratamento para a hipertensão. As reduções médias do basal na última pressão arterial sistólica/ diastólica de Vale variaram entre 17, 9 a 25, 8/14, 1 a 16, 1 mmHg.,ao combinar todos os ensaios clínicos envolvendo inibidores da enzima de conversão da angiotensina, a incidência de tosse foi significativamente menor em doentes tratados com telmisartan do que nos tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA). Adicionalmente, a incidência de tosse que ocorreu com telmisartan em seis ensaios controlados por placebo foi idêntica à observada em doentes tratados com placebo (1, 6%).num estudo realizado em 378 doentes com insuficiência cardíaca congestiva estável (Classes II A III da NYHA), o telmisartan (10 a 80 mg) substituiu o tratamento anterior com enalapril., Não se observou diferença entre telmisartan e enalapril no que diz respeito à fracção de ejecção, capacidade funcional, sinais de insuficiência cardíaca ou peso corporal.
Outro estudo realizado em 533 doentes não encontrou diferenças significativas após o tratamento entre os grupos de tratamento com telmisartan e atenolol num subgrupo de doentes hipertensos (78 de 533 doentes) no que diz respeito aos diâmetros auricular e ventricular ou aórtico esquerdo, ou na espessura ou massa muscular da parede ventricular esquerda, quando comparado com os resultados basais., Num pequeno sub-estudo envolvendo 33 doentes (21 com telmisartan, 11 com atenolol) com hipertrofia ventricular esquerda no início (definida como índice LVM ≥ 125 g/m2 no início), o telmisartan e o atenolol reduziram o índice de massa ventricular esquerda de forma semelhante (14-19 g/m2) após 4 meses de tratamento.
Em um estudo com 30 pacientes que receberam telmisartan com ou sem hidroclorotiazida, sem efeitos significativos foram encontrados em renal plasma vazão, taxa de filtração glomerular ou clearance de creatinina após 8 semanas de tratamento, quando tanto a pressão arterial sistólica e diastólica foi reduzido significativamente., Num outro estudo realizado em 71 doentes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 30-80 mL/min), a pressão arterial baixou significativamente sem alterações na depuração da creatinina ou outros parâmetros da função renal. Em ambos os ensaios, a albumina urinária e a secreção de proteínas foram reduzidas, não tendo sido detectadas alterações na eliminação de sódio ou potássio. Os electrólitos plasmáticos não foram afectados. O tratamento com telmisartan não revelou qualquer efeito uricosúrico.não se verificou qualquer efeito nos níveis plasmáticos de glucose, peptídeo-C ou insulina após administração de telmisartan., Não há evidência de que o telmisartan afecte negativamente doentes com diabetes estabilizada.
prevenção da morbilidade e mortalidade cardiovascular.
o estudo ONTARGET avaliou a prevenção da morbilidade e mortalidade cardiovasculares em doentes com risco elevado conhecido de ocorrência, quer devido a doença previamente documentada, quer devido à presença de factores de risco, tais como diabetes com danos documentados nos órgãos finais., O TRANSCENDEM e Professar estudos incluídos diferentes populações, ACE-eu intolerantes pacientes e aqueles com um golpe recente (< 120 dias), respectivamente; e avaliados prevenção da morbidade cardiovascular e da mortalidade secundária a prevenção do avc, respectivamente, como o endpoint primário.ONTARGET (estudo principal)., ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e em Combinação com Ramipril Global Endpoint Trial) compararam os efeitos de telmisartan, ramipril e a combinação de telmisartan e ramipril cardiovascular outcomes in 25,620 pacientes com 55 anos ou mais de idade, com história de doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório, doença vascular periférica ou diabetes mellitus acompanhados por provas de fim de danos em órgãos (e.g. retinopatia, hipertrofia ventricular esquerda, macro, ou microalbuminuria), o que representa uma ampla seção transversal de pacientes com alto risco de eventos cardiovasculares.,
O coprimary objectivos da ONTARGET de avaliação para determinar se: (a) a combinação de 80 mg de telmisartan e ramipril 10 mg é superior ao ramipril 10 mg sozinho e se (b) 80 mg de telmisartan não é inferior ao ramipril 10 mg sozinho na redução do principal endpoint composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva. Os testes de hipótese foram realizados utilizando rácios de perigo e análises de tempo para eventos (Kaplan-Meier).,os principais critérios de exclusão do doente incluíram insuficiência cardíaca sintomática ou outras doenças cardíacas específicas, episódios sincopais de etiologia desconhecida ou cirurgia cardíaca planeada nos 3 meses seguintes ao início do estudo, hipertensão não controlada ou acidente vascular cerebral hemorrágico.
Os doentes foram aleatorizados para um dos três grupos de tratamento seguintes: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), ou a combinação de telmisartan 80 mg mais ramipril 10 mg (n = 8502), e seguidos durante um tempo médio de observação de 4, 5 anos., A população estudada foi 73% do sexo masculino, 74% caucasianos, 14% asiáticos e 43% tinham 65 anos de idade ou mais. A hipertensão esteve presente em quase 83% dos doentes aleatorizados. 69% dos doentes tinham antecedentes de hipertensão aleatorizada e mais 14% tinham valores reais de pressão arterial ≥ 140/90 mmHg. No início, a percentagem total de doentes com história clínica de diabetes foi de 38% e um adicional de 3% apresentou níveis elevados de glucose plasmática em jejum., A terapêutica basal incluiu ácido acetilsalicílico (76%), estatinas (62%), beta-bloqueadores (57%), bloqueadores dos canais de cálcio (34%), nitratos (29%) e diuréticos (28%).a adesão ao tratamento foi melhor para o telmisartan do que para o ramipril ou para a combinação de telmisartan e ramipril, apesar de a população do estudo ter sido prescrita para tolerância ao tratamento com um inibidor da ECA. Durante o estudo, os doentes com telmisartan (22, 0%) interromperam o tratamento, comparativamente com os doentes com ramipril (24, 4%) e os doentes com telmisartan/ ramipril (25, 3%)., A análise de acontecimentos adversos que levaram à interrupção permanente do tratamento e de acontecimentos adversos graves demonstrou que a tosse e o angioedema foram notificados menos frequentemente em doentes tratados com telmisartan do que em doentes tratados com ramipril, enquanto que a hipotensão foi notificada mais frequentemente com telmisartan.comparação entre telmisartan e ramipril. A escolha da margem de não inferioridade de 1, 13 baseou-se unicamente nos resultados do estudo HOPE (avaliação dos resultados cardíacos da prevenção)., Telmisartan demonstrou um efeito semelhante ao ramipril na redução do objectivo primário composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva. A incidência do objectivo primário foi semelhante nos grupos telmisartan (16, 7%) e ramipril (16, 5%). Na intenção de tratar (ITT) análise, o hazard ratio para telmisartan versus ramipril foi de 1,01 (97.5% CI 0.93-1.10, p (noninferiority) = 0.0019). O resultado da não-inferioridade foi confirmado na análise por protocolo (PP), onde a taxa de risco foi 1, 02 (97, 5% IC 0, 93-1.,12, p (não-inferioridade) = 0, 0078). Desde o limite superior da 97.5% CI foi abaixo predefinidos noninferiority margem de 1,13 e o valor de p para noninferiority foi abaixo 0.0125 tanto a ITT e PP análises, o estudo conseguiu demonstrar o noninferiority de telmisartan versus ramipril na prevenção primária composta de ponto de extremidade. Verificou-se que a conclusão de não inferioridade persiste após correcções das diferenças na pressão arterial sistólica no início e ao longo do tempo., Não houve diferença no objectivo primário nos subgrupos com base na idade, sexo, raça, terapêuticas concomitantes basais ou doenças subjacentes.
Telmisartan também foi encontrado para ser igualmente eficaz ao ramipril em vários pré-especificadas metas secundárias, incluindo um composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral não fatal, o endpoint primário do estudo de referência ESPERANÇA, que investigou o efeito do ramipril versus placebo. A taxa de risco ITT de telmisartan versus ramipril para este objectivo no ONTARGET foi de 0, 99 (97, 5% IC 0, 90-1.,08, p (noninferiority) = 0.0004), e confirmada pelo PP hazard ratio de 1,00 (97.5% CI 0.91-1.11, p (noninferiority) = 0.0041).comparação da Associação telmisartan e ramipril versus ramipril em monoterapia. A Associação de telmisartan com ramipril não proporcionou benefícios adicionais sobre o ramipril ou o telmisartan em monoterapia, pelo que a superioridade da associação não pôde ser demonstrada. A incidência do desfecho primário foi de 16,3% no telmisartan mais ramipril combinação grupo, em comparação com o telmisartan (16.7%) e ramipril (16.5%) grupos., Adicionalmente, verificou-se uma incidência significativamente mais elevada de hipercaliemia, insuficiência renal, hipotensão e síncope no grupo de associação. Assim, não se recomenda a utilização de uma combinação de telmisartan e ramipril nesta população.
TRANSCEND.
TRANSCENDER (Telmisartan, Randomizado Estudo de Avaliação na aCE intolerantes indivíduos com Doença cardiovascular) ensaios de um total de 5926 ACE-eu intolerantes pacientes com de outra forma similar critérios de inclusão como ONTARGET ao telmisartan 80 mg (n = 2954) ou placebo (n = 2972), dadas em cima do padrão de cuidados., Os critérios de exclusão do TRANSCEND foram semelhantes aos do ONTARGET, com a exclusão adicional de doentes com proteinúria.o objectivo primário do ensaio TRANSCEND foi determinar se o telmisartan 80 mg é superior ao placebo administrado com precaução superior ao normal na redução do objectivo composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral e hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva em doentes com intolerância aos inibidores da ECA. O teste de hipótese foi realizado utilizando razões de perigo e análises de tempo A evento (Kaplan-Meier).,a duração média do acompanhamento foi de 4 anos e 8 meses. A população estudada foi 57% do sexo masculino, 62% caucasianos, 21% asiáticos e 60% tinham 65 anos de idade ou mais. A terapêutica basal incluiu ácido acetilsalicílico (75%), hipolipemiantes (58%), beta-bloqueadores (58%), bloqueadores dos canais de cálcio (41%), nitratos (34%) e diuréticos (33%). A pressão arterial média no início foi de 140/82 mmHg. Durante o estudo, 17, 7% dos doentes com telmisartan interromperam o tratamento, comparativamente a 19, 4% dos doentes com placebo.,
Não há diferença estatisticamente significativa na incidência de primário composto de ponto de extremidade (morte cardiovascular, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral não fatal, ou hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva) encontrada (15,7% em telmisartan e 17,0% em dois grupos; as taxas de eventos por 100 pacientes foram anos de 3,58 e 3.87, respectivamente, com hazard ratio de 0,92 (IC 95% 0.81-de 1,05, p = 0,22)). Assim, o ensaio não foi capaz de demonstrar a superioridade do telmisartan sobre o placebo administrado para além dos cuidados Padrão., Por conseguinte, a análise dos parâmetros secundários e outros são considerados de natureza exploratória. Para o pré-especificadas secundário endpoint composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral não fatal (o endpoint primário na ESPERANÇA), uma incidência mais baixa foi encontrada no grupo telmisartan (13.0%) em comparação ao grupo placebo (14.8%); as taxas de eventos por 100 pacientes foram anos 2.90 e de 3,33, respectivamente.,
As taxas de eventos observados anualmente na TRANSCEND foram menores do que o esperado, provavelmente devido à melhoria dos cuidados médicos, incluindo o uso mais frequente de medicamentos cardioprotetores (por exemplo, estatinas e bloqueadores beta). Isto fez com que o estudo fosse mal sucedido para detectar entre diferenças de grupo. Adicionalmente, em mais pacientes no grupo placebo, medicamentos cardioprotetores (ex., medicamentos anti-hipertensores como bloqueadores beta e diuréticos) foram adicionados no decurso do ensaio do que no grupo telmisartan, o que poderia ter confundido ainda mais a detecção de uma diferença de tratamento.
PRoFESS.,
O Professam (Prevenção de Regime Para Efetivamente evitar o Segundo Avc) o estudo foi randomizado, paralelo grupo, internacional, duplo-cego, duplo fictício, ativo e placebo controlado, 2 x 2 factorial de estudo para comparar a aspirina, além de liberação prolongada dipiridamol com clopidogrel, e, simultaneamente, telmisartan com placebo na prevenção de acidente vascular cerebral em pacientes que já tinha experimentado um avc isquémico, principalmente de noncardioembolic origem., O estudo incluiu especificamente apenas doentes logo após o acidente vascular cerebral (
120 dias) e não houve critérios de inclusão relacionados com a pressão arterial.dos 20. 332 doentes aleatorizados, 10.146 receberam telmisartan 80 mg e 10. 186 receberam placebo, ambos num contexto de tratamento padrão. A pressão arterial média inicial foi de 144, 1 / 83, 8 mmHg.
a medida do resultado primário de eficácia foi o tempo para o primeiro acidente vascular cerebral recorrente de qualquer tipo., Para a comparação telmisartan / placebo, o teste de hipótese do resultado primário da eficácia foi realizado como um teste de superioridade utilizando razões de perigo e análises de tempo até ocorrência (Kaplan-Meier).
a duração média de seguimento no Professs foi curta (2, 5 anos) e mais doentes no grupo placebo receberam medicação concomitante para reduzir a pressão arterial, o que pode ter confundido os resultados. Adicionalmente, a adesão ao regime de telmisartan foi muito mais baixa do que no ONTARGET, devido, em parte, à natureza factorial do ensaio e à população de doentes estudada (pós-choque).,
A incidência de endpoint primário de avc recorrente foram de 8,7% para telmisartan e 9,2% para o placebo (hazard ratio de 0,95; IC 95% 0.86-1.04, p = 0,23). Assim, o ensaio não foi capaz de demonstrar a superioridade do telmisartan sobre o placebo administrado para além dos cuidados Padrão. A análise dos parâmetros secundários, terciários e outros é, portanto, considerada de natureza exploratória. A incidência do parâmetro de avaliação final secundário pré-definido, composto por acidente vascular cerebral recorrente, enfarte do miocárdio, morte devida a causas vasculares e insuficiência cardíaca congestiva nova ou agravamento, foi de 13, 5% para o telmisartan e de 14.,4% para o placebo.