In the early 1980s, MacDowell modell for Vogue magazine and appeared in ad campaigns for Yves Saint Laurent, Vassarette, Armani perfume, Sabeth-Row, Mink International, Anne Klein, and Bill Blass. Uma série de outdoors em Times Square e comerciais de televisão nacional para Calvin Klein ganhou atenção e levou a sua estreia no cinema em 1984 em Greystoke: The Legend of Tarzan, Lord of the Apes., Neste papel, as linhas de MacDowell foram dubladas por Glenn Close porque seu sotaque sulista era considerado muito pronunciado para seu papel como uma inglesa. Em 1985, MacDowell desempenhou um papel secundário como médico no incêndio de St. Elmo.
MacDowell no Festival de Cannes em 2003
MacDowell estudou método de actuação com professores do Actors Studio, além de trabalhar em privado com o renomado treinador Harold Guskin. Quatro anos depois, o diretor Steven Soderbergh a escalou para o filme independente Sex, Lies, e Videotape (1989)., Seu desempenho lhe rendeu um Independent Spirit Award, um Los Angeles Film Critics Association Award, e uma nomeação para o Globo de ouro de Melhor Atriz, entre outros prêmios, o que levou a uma série de papéis principais em filmes como Green Card, o objeto da beleza, e Curtas-Metragens. Na década de 1990, MacDowell alcançou o estrelato devido ao sucesso de bilheteria da comédia de 1993 do diretor Harold Ramis, Dia da Marmota, e Quatro Casamentos e um Funeral (1994), ao lado de Hugh Grant.,desde 1986, a MacDowell tem aparecido em anúncios de televisão e de imprensa para a empresa de cosméticos e haircare L’Oréal. Nos últimos anos, ela atuou principalmente na televisão e em filmes independentes. Em 2012, ela co-estrelou a curta série Jane pela ABC Family. De 2013 a 2015, ela estrelou a série Cedar Cove da família Hallmark Channel. Em 2018, MacDowell estrelou e produziu o filme Hallmark Hall of Fame dirigido por Roger Spottiswoode baseado no romance de Mary Alice Monroe, The Beach House., Também em 2018, ela foi escalada para o filme de comédia de terror pronto ou não, que foi filmado por mais de 26 dias. O filme foi lançado em 2019, e foi um sucesso de crítica e comercial. Em 2019, ela estrelou a sitcom Cuckoo da BBC. Em um episódio do Sr. prefeito da NBC, que foi ao ar em janeiro de 2021, MacDowell interpreta uma versão caracterizada de si mesma.