Abstract
objectivos. As complicações pulmonares da AR estão bem descritas. Embora alguns sejam benignos, doença pulmonar intersticial (did) tem um prognóstico fraco. Poucos coortes RA inception relataram a história natural da ILD relacionada com RA (RA-ILD). Examinamos sua incidência, resultados e indicadores de prognóstico.métodos
., As características Extra-articulares e a co-morbilidade foram registadas anualmente numa coorte inicial bem estabelecida de ar com um seguimento de 20 anos. As medidas clínicas, laboratoriais e radiológicas padrão de ar foram registadas no início e anualmente. Os dados relativos às mortes foram fornecidos por um registo central nacional.conclusões. RA-ILD é uma característica importante e precoce de RA. Está relacionado com a atividade da doença e tem um mau prognóstico. São necessários mais estudos para determinar se o rastreio da doença pulmonar identificaria estes doentes numa fase anterior.,
introdução
condições pulmonares na AR são comuns e bem reconhecidas, quer como características extra-articulares, associações conhecidas ou como patologia co-existente que pode complicar a gestão da AR . Doença pulmonar intersticial (did) é uma doença fibrótica progressiva do parênquima pulmonar que inclui um amplo espectro de distúrbios que variam muito em sua apresentação clínica, História natural, patologia, patogênese, prognóstico e tratamento., A DPI está associada a uma série de doenças do tecido conjuntivo (DTC-DID), e embora estudada extensivamente em SSc, também é bem reconhecida em RA (RA-ILD). Pouco se sabe sobre sua etiologia, embora fatores genéticos e ambientais possam desempenhar um papel, e alguns DMARDs, como MTX, foram implicados .
em 2002, a sociedade torácica americana e a sociedade respiratória Europeia redefiniram a nomenclatura agora utilizada para doenças parenquimais difusas agudas e crônicas. Esta classificação combina o padrão histopatológico observado na biópsia pulmonar com informação clínica ., O ILD é um subgrupo de condições agudas e crónicas muito heterogéneas, algumas das quais podem resolver-se espontaneamente (por exemplo, sarcoidose), mas outras são caracterizadas por fibrose progressiva, incluindo fibrose pulmonar idiopática (IPF), RA-ILD e CTD-ILD. As estimativas da incidência de IPF na população variam de 3,62/100 000 no sul de Espanha para 31,5/100 000 e 26,1/100 000 em homens e mulheres nos EUA, respectivamente .foram notificados diferentes aspectos da DPI em AR no estudo de caso-controlo, num estudo retrospectivo e em estudos prospectivos, mas poucos em coortes iniciais ., Poucos compararam RA-ILD com IPF . A prevalência notificada de ALD-RA varia entre 19% e 44%. A inconsistência destas estimativas de IPF e RA-ILD pode dever-se, em parte, a diferenças nos critérios de diagnóstico, nos métodos de detecção e de notificação, e pode subestimar a verdadeira incidência. O RA-ILD é frequentemente assintomático, pelo menos inicialmente. A detecção clínica foi relatada como sendo <5% Usando Radiologia simples , mas 20-30% com CT de alta resolução (HRCT) .as opções terapêuticas de
são actualmente limitadas e os marcadores preditivos inadequados., O subtipo histológico é o marcador de prognóstico mais forte para a ALD, mas existe um debate sobre se isso se aplica a todos os sub-tipos, incluindo a RA-ILD .num estudo prospectivo de mortalidade na AR, referimos a doença cardiovascular como a causa de morte mais comum e esta aumentou quando comparada com os valores da população. Uma descoberta inesperada foi o número de mortes de RA-ILD (6%), e esta foi a única manifestação clássica extra-articular de RA que foi registrada em certidões de óbito como a principal causa de morte ., Esta coorte inicial, o estudo da artrite reumatóide precoce (ERAS), também tem dados longitudinais sobre as principais co-morbilidades na AR seguidas durante até 23 anos. Relatamos a história natural (tratada) da RA-ILD nesta coorte e exploramos possíveis efeitos da droga e fatores preditivos.
doentes, materiais e métodos
um total de 1460 doentes consecutivos diagnosticados com ar foram recrutados entre 1986 e 1998 a partir de nove centros que representam todos os estratos sociais em Inglaterra. Os critérios de entrada incluíram < 2 anos de sintomas e sem tratamento prévio com DMARDs., As avaliações de base e anuais incluíram pormenores clínicos, laboratoriais, funcionais e socioeconómicos normalizados, como descrito anteriormente . Estes incluíram critérios ACR, contagens articulares inchadas e tenras, HAQ, Pontuação da dor medida utilizando uma escala analógica visual, títulos ESR, RF e anticorpos anti-nucleares (ANA), IMC e radiografias de mão/pé. Desde o início do estudo em 1986, tem sido utilizado o resultado original de três variáveis da actividade da doença (DAS), que é um composto de contagens articulares inchadas e tenras e ESR ., Os médicos registraram doenças extra-articulares e co-existentes anualmente, causas de morte, se conhecidas, e todos os episódios de internação. Os dados relativos ao tabagismo são incompletos porque não foram recolhidos inicialmente, mas foram acrescentados a partir de 1998, tendo em conta a sua reconhecida importância. A genotipagem HLA-DRB1 foi realizada em um subgrupo de 954 pacientes, conforme descrito anteriormente para determinar o status compartilhado de epítopo (SE). Os agrupamentos socioeconómicos baseavam-se na privação Carstairs, com base no censo .,não foi incluído neste estudo o rastreio completo e de rotina da doença pulmonar para todos os doentes. Os doentes com sintomas pulmonares ou características clínicas foram investigados como parte da prática clínica padrão, que incluiu Radiologia simples, testes da função pulmonar e HRCT, caso se suspeitasse de RA-ILD. Em 43 doentes, o diagnóstico da RA-ILD baseou-se em resultados clínicos, de raio-X torácico e de HRCT. A maioria destes pacientes também teve testes de função pulmonar (detalhes não conhecidos), mas nenhum teve biópsia pulmonar., Em nove pacientes, o diagnóstico foi apenas suspeito terminalmente e registrado na autópsia e / ou em certidões de óbito.todos os doentes tratados com ERAS são acompanhados pelo registo Central do Serviço Nacional de saúde. Os atestados de óbito são fornecidos e codificados pelo Serviço de Estatísticas Nacionais (ONS), utilizando o Código Internacional de classificação (ICD-10). Apenas os doentes não registados num médico de Clínica Geral no Reino Unido ou que tenham saído permanentemente do Reino Unido não seriam registados neste sistema., Não estavam disponíveis certidões de óbito para cinco pacientes que se sabia terem morrido. Os dados dos certificados foram cruzados com a base de dados do ERAS e com os registos médicos relativos a condições pré-mórbidas e a episódios hospitalares, como anteriormente descrito . Os locais de morte eram principalmente hospitais (64% do total, 82% RA-ILD), o restante em hospícios, lares ou lares. Foram realizadas autópsias em 22% (18% das mortes por DLR).
perfis de tratamento
todos os centros seguiram o quadro das orientações do Reino Unido para a gestão de ar., Mil duzentos e vinte e três (84%) pacientes receberam pelo menos um DMARD, iniciado com uma mediana de 2 meses a partir da apresentação. A monoterapia Sequencial foi a prática habitual, sendo a terapêutica combinada “step up” reservada para doenças mais graves. Dos doentes tratados com DMARDs, 55% tinham mais de um DMARD.
os DMARDs mais usados foram SSZ (70%) e MTX (42%). Os restantes doentes (16%) foram tratados com AINEs e/ou esteróides em dose baixa. Os doentes com RA-ILD receberam várias combinações de esteróides, AZA e ciclofosfamida, com resposta clínica variável., Nenhum dos nossos doentes recebeu biólogos durante o período de seguimento desta análise.
a análise estatística
as estatísticas resumidas demonstram as características clínicas de base. A incidência anualizada e a incidência cumulativa de 15 anos foram calculadas por 1000 doentes-ano e por 1000 habitantes, respectivamente, com IC de 95%. A incidência e sobrevivência cumulativas após o diagnóstico de RA-ILD foram calculadas utilizando o método Kaplan-Meier. As razões de perigo univariadas (HRs) foram calculadas utilizando a regressão proporcional dos perigos da Cox. Variáveis com valores significativos de P < 0.,1 foram incluídos em modelos de regressão de riscos proporcionais à Cox multivariados para a incidência de RA-ILD e sobrevivência a partir do diagnóstico de RA-ILD. As características clínicas de base foram utilizadas como indicadores nos modelos de incidência, enquanto que as características clínicas na visita anterior ao diagnóstico de RA-ILD foram utilizadas no modelo de sobrevivência. Além disso, os valores preditivos de HAQ, dores de VAS, ESR e DAS durante o início da doença foram também avaliados através do cálculo da área sob a curva (AUC) nos primeiros 3 anos., A AUC foi dividida pelo número de valores de dados disponíveis para garantir a comparabilidade com indivíduos com <3 anos de seguimento.
os resultados
Demografia
a Tabela 1 resume as características basais de toda a coorte (n = 1460). Tempo Total em risco foi de 12 586 pessoas-anos; tempo médio de seguimento foi de 10 anos, com um máximo de 23 anos, durante os quais RA-ILD foi diagnosticada clinicamente e com a TCAR em 43 pacientes (2.9%), e em mais 9 (0.6%) terminais ou na autópsia., Dmcd foram utilizados em 86% (>1 em 65%), em RA-ILD e em 84% (>1 em 51%) no restante. O tipo de DMARD e o tempo mediano para o primeiro DMARD foram os mesmos para ambos os grupos (SSZ 74%, 2 meses). Quinhentos e oitenta e seis (41, 5%) e 24 (50%) receberam MTX com uma mediana de 49 e 35 meses a partir da linha de base, respectivamente. Em 13 doentes, o MTX foi iniciado antes do diagnóstico de RA-ILD, mas em apenas 1 doente foi considerado possivelmente relacionado com o MTX. a incidência de
ra-ILD foi diagnosticada em 52 doentes., Já estava presente na avaliação de base em 12 deles e desenvolveu-se em mais 12 dentro de 3 anos após o seguimento, indicando uma característica inicial nesta coorte. A taxa de incidência anualizada foi de 4, 1/1000 (IC 95% 3, 0; 5, 4). A figura 1 apresenta a incidência cumulativa de RA-ILD, que aos 15 anos é de 62,9/1000 (IC 95% 43.0, 91.7). Fig. 1
a incidência cumulativa de 15 anos de RA-ILD, com IC de 95%.
a incidência cumulativa de 15 anos de RA-ILD, com IC de 95%.,
Características de linha de base e fatores preditivos
Bruta de Horas indicado idade mais avançada (P < 0,001), o aumento da linha de base ESR (P = 0,001) e aumento da linha de base HAQ (P = 0.045) como significativamente associado com um risco aumentado de desenvolvimento de RA-ILD (Tabela 2). Sexo, estado socioeconómico, tabagismo, HLA-DRB1 SE, títulos basais de RF e ANA, DAS, dor nas, nódulos e erosões de raios-X não foram associados a um aumento da incidência (P > 0,05). Nem a utilização prévia de MTX., A idade, o ESR de base e o HAQ foram inseridos num modelo de regressão proporcional aos perigos da Cox multivariável. resultado do Ra-ILD
(i) sobrevivência: dos 52 doentes, 39 com RA-ILD morreram, relacionada com 7% de todas as mortes no grupo. A causa da morte foi atribuída a RA-ILD em 28 (primária, 21, secundário em 7), e no restante dos atestados de óbito registrados bronconeumonía (4), doença isquémica cardíaca (3), insuficiência cardíaca (2), embolia pulmonar (no 2), doença cerebrovascular (no 2) e diversos (em 5)., A doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) foi uma causa contributiva em cinco doentes e um doente tinha características de ar e esclerodermia. Nenhum desenvolveu ou morreu de cancro do pulmão ou de outras doenças malignas, excepto um doente que foi tratado com sucesso para o linfoma de Hodgkin. As condições pulmonares coexistentes na vida incluíram DPOC (seis doentes) e bronquiectase (um doente). A RA-ILD não foi registada em certidões de óbito em 11 pessoas que tinham o diagnóstico baseado em resultados clínicos claramente documentados e em CRCT nos registos médicos., Em nove pacientes, o diagnóstico de RA-ILD foi feito apenas terminalmente ou na autópsia, e em cinco deles, a sobrevivência do diagnóstico de ar foi
12 meses.a figura 2 mostra a função de sobrevivência da mortalidade por todas as causas para os 43 doentes em que o diagnóstico de dla-ar não foi feito terminalmente ou na autópsia. A mediana do tempo de sobrevivência foi de 3 anos, com uma sobrevida de 38, 8% durante 5 anos (IC 95% 23, 3; 54, 1). Fig. 2
função de sobrevivência Kaplan–Meier após o diagnóstico de RA-ILD, com IC de 95%.
função de sobrevivência Kaplan–Meier após o diagnóstico de RA-ILD, com IC de 95%.(ii) As HRs brutas revelaram que apenas a dor nas VAS aquando da visita antes do diagnóstico de RA-ILD estava significativamente relacionada com a sobrevivência (P = 0, 048). No entanto, a idade avançada no momento do diagnóstico (P = 0.065), status sócio-econômico (P = 0.054) e aumento da ESR em visita antes de RA-ILD diagnóstico (P = 0.084) foram borderline significativos e foram incluídas na análise multivariada. Os títulos sexo, RF e ANA, DAS, smoking, HLA-DRB1 se e MTX não estiveram relacionados com o agravamento da sobrevivência., Um modelo de regressão proporcional dos perigos Cox (Tabela 2) indicou que apenas a idade mais velha era preditiva da morte. O efeito relaciona-se a um aumento de 53 53% para cada década mais velha que uma pessoa está no diagnóstico de RA-ILD. O risco de morte foi quase o dobro em doentes com baixo estado socioeconómico, embora não tenha sido estatisticamente significativo.
Discussão
O presente estudo identificou 52 pacientes com ar-ILD, relativos a uma taxa anualizada taxa de incidência de 4.1/1000 e uma de 15 anos, incidência cumulativa de 62.9/1000. A incidência anualizada de RA-ILD foi relatada como 2,6/1000 por Wolfe et al., , embora estes números não sejam directamente comparáveis porque se baseavam na hospitalização para a ILD. RA-ILD foi uma característica inicial de RA em nosso estudo, 25% já diagnosticado na apresentação. A sobrevivência mediana após o diagnóstico de RA-ILD foi de apenas 3 anos, um valor que parece ter mudado pouco nos estudos publicados nos últimos 30 anos . Os factores de prognóstico adversos foram a idade avançada e a determinação da gravidade da doença.
RA-ILD foi a terceira condição mais comum num estudo retrospectivo de RA extra-articular (incidência cumulativa de 46 anos de 6, 8%) ., A maioria dos outros estudos relataram apenas prevalência, valores que variam consideravelmente de acordo com a definição da doença e métodos de diagnóstico. Gabbay et al. calculou a prevalência a partir de um estudo de 36 doentes com ar de início precoce de acordo com radiografia torácica (6%), varrimento por DTPA (15%), testes da função pulmonar (22%), URCT (33%), lavagem broncoalveolar (52%) e varrimento por tecnécio (15%). A revisão da nomenclatura e dos critérios de diagnóstico para a ILD, publicada recentemente, pode dificultar as comparações entre os estudos .
prognóstico após o diagnóstico de RA-ILD foi comparável com pesquisas anteriores., A história natural da RA-ILD foi reportada num estudo prospectivo de 2 anos em 29 doentes, dos quais 10 deterioraram-se (seis mortes, quatro devido a insuficiência respiratória), 15 permaneceram estáveis e 4 perderam-se para seguimento . Akira et al. foi notificada uma sobrevida média de 3 anos (intervalo de 4 meses a 7 anos) em 29 doentes, seguida durante 3-108 meses de doença pulmonar diagnosticada com TC. Semelhante aos nossos achados, a sobrevivência estava relacionada com a idade do paciente no momento do diagnóstico e com a gravidade da doença., Além disso, Hakala relatou valores semelhantes em 57 doentes hospitalizados por fibrose intersticial difusa, onde a sobrevivência média foi de 3, 5 anos após o diagnóstico, com uma taxa de sobrevivência de 39% de 5 anos.Dawson et al. relataram a história natural da doença no seu estudo prospectivo de 150 doentes com ar que frequentavam departamentos de Reumatologia em ambulatório. Em contraste com os achados do presente estudo, a prevalência de RA-ILD por HRCT foi de 19% e principalmente reticular em 80% e o enfisema co-existente foi encontrado em 41%., Trinta e quatro por cento tiveram deterioração significativa ao longo de um período de 2 anos e 14% morreram de insuficiência respiratória. Este estudo analisou doentes com TSH, um método mais sensível do que o raio-X convencional do tórax. Os doentes tratados com ERAS não foram sujeitos a testes de rastreio rotineiros para detecção de DLV e apenas foram submetidos a raios-X do tórax se indicado clinicamente ou antes da terapêutica com MTX. Como resultado, as nossas estimativas de incidência podem ser tendenciosas para baixo e podem ter excluído doentes com RA-ILD mais suave.,de relatórios anteriores, o RA-ILD parece ser mais comum no cenário da idade avançada, gravidade da doença, RF elevado, nódulos subcutâneos e sexo masculino . Em nosso estudo, as únicas características precoces com valor preditivo foram idade, ESR e HAQ. A idade de início mais avançada (média de 64 anos) foi semelhante a outros estudos . A maioria dos estudos relatam títulos mais elevados de RF em ar extra-articular, incluindo características pulmonares, mas há pouca informação sobre RF e gravidade da manifestação extra-articular., Já foram notificados anteriormente que os doentes com ar que transportam genotipos específicos de HLA-DRB1 SE apresentam um risco aumentado de mortalidade por doença cardiovascular e malignidade, mas não para o RA-ILD . O presente estudo acrescenta mais provas de que o genótipo HLA-DRB1 SE não está relacionado com o RA-ILD.Saag et al. tentou determinar os importantes indicadores clínicos de anomalias radiográficas e fisiológicas indicativas do RA-ILD através da análise de uma coorte não seleccionada de 336 doentes com RA-ILD., Embalagens-anos de tabagismo permaneceram um preditor significativo de baixa capacidade de difusão, baixa capacidade de volume de fluxo e anomalias intersticiais na radiografia torácica. Existem algumas evidências de que a apresentação do did pode ser afetada pelo tabagismo e aumenta a taxa de diminuição da função pulmonar. O tabagismo está relacionado com várias anormalidades patológicas e histológicas nos pulmões, mas apenas alguns estudos relataram sobre o tabagismo e o ILD. Rajasekaran et al., verificou-se que as taxas de tabagismo eram mais elevadas em doentes com ILD-RA do que com IPF, mas os testes da função pulmonar e da transferência de gás não mostraram diferenças significativas entre os grupos.no nosso estudo, o tabagismo passado ou actual não estava relacionado com o desenvolvimento do Ra-ILD, nem com a sobrevivência naqueles que desenvolveram o RA-ILD. No entanto, uma vez que a informação sobre o tabagismo não foi recolhida para mais de um terço da coorte de ERAS, a análise, especialmente da sobrevivência da RA-ILD, pode ter sofrido de baixo poder estatístico.,o facto de o MTX predispor ou estar relacionado com a sua progressão é controverso e os dados de estudos controlados são limitados. A maioria dos estudos desde então não demonstraram uma associação definida entre MTX e RA-ILD. No entanto, é bem reconhecido que MTX pode induzir pneumonite aguda . Um estudo mais recente não encontrou associação entre a terapêutica com MTX e a progressão da fibrose pulmonar crónica , e não foram observadas correlações entre as condições pulmonares na dosagem ar e MTX ., Apesar de nosso estudo não ter sido projetado para responder a essas questões, não encontramos nenhuma evidência de apoio para uma relação adversa entre MTX e RA-ILD. O uso de MTX foi menor em ERAS do que a prática atual, mas foi típico dos anos 1980 e 1990 no Reino Unido. Nenhum dos nossos pacientes recebeu biologics durante o tempo de acompanhamento desta análise, e, portanto, não fomos capazes de avaliar qualquer associação.as principais dosagens desta coorte inicial são a duração do seguimento num grande número de doentes, detalhes do início e tipos de co-morbilidades principais e causas de morte em todos os doentes que morreram., Estes factores podem explicar algumas das diferenças observadas com outros estudos. As limitações do estudo incluem a falta de informação detalhada sobre a gravidade das condições co-existentes, incluindo RA-ILD, para as quais a única medição dos resultados foi a sobrevivência. Os valores reais da prevalência inicial e da incidência cumulativa podem ser subestimados porque o rastreio de rotina das condições pulmonares não fazia parte do estudo nem da prática clínica normal. Um ligeiro RA-ILD com um bom prognóstico pode ter escapado à detecção., Uma vez que a taxa de incidência foi baixa, a análise da sobrevivência após o diagnóstico de RA-ILD foi mal sucedida. Apenas outros estudos irão detectar se a sobrevivência melhorada ocorre como resultado de detecção precoce com HRCT, agora mais amplamente utilizado, e terapia mais intensiva anterior para suprimir RA-ILD.em resumo, o nosso estudo demonstrou que o RA-ILD é uma co-morbilidade importante no início da AR e tem um mau prognóstico. Uma vez que isto está relacionado com a medição da actividade da doença, levanta duas questões. Em primeiro lugar, se o rastreio de doenças pulmonares em ar seria prático e produtivo., É provável que os reumatologistas possam identificar e diagnosticar estes doentes numa fase inicial antes dos sintomas pulmonares evidentes, o que levaria à consulta de um médico do tórax. Em segundo lugar, a opção de abordagens intervencionistas mais intensas . Este facto é actualmente importante tendo em conta os problemas de segurança das terapêuticas biológicas e da doença pulmonar recentemente notificados . A própria doença articular deve ser activamente suprimida como parte das boas práticas actuais., Apenas estudos adicionais podem examinar se os agentes terapêuticos mais eficazes que temos actualmente para suprimir a actividade da doença em ar (por exemplo, biólogos) irão afectar a ocorrência e o resultado do Ra-ILD.
agradecimentos
os autores estão mais gratos ao Serviço de investigação e Design da Universidade de Hertfordshire, aos enfermeiros de investigação em Reumatologia de cada centro de ERAS e à Sra. Marie Hunt pela ajuda na preparação deste manuscrito.,financiamento: a ERAS recebeu subvenções da campanha de Investigação da artrite (ARC) e da Fundação British United Providence Association (BUPA).Declaração de Divulgação: Os autores declararam não haver conflitos de interesses.
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