A coreia e transtornos relacionados | Postgraduate Medical Journal

CAUSAS HEREDITÁRIAS DA COREIA

a doença de Huntington

a doença de Huntington, a causa mais comum da coreia, é uma desordem autossômica dominante causada por uma expansão de um instável repetição trinucleotídica perto do telômero do cromossoma 4.1,2 de Cada prole de um familiar afectado tem 50% de chance de ter herdado o totalmente penetrante de mutação., De acordo com a primeira descrição da doença por George Huntington em 1872, há três peculiaridades marcadas nesta doença: (1) sua natureza hereditária; (2) uma tendência para a insanidade e suicídio; (3) manifestação como uma doença grave apenas na vida adulta.3 No entanto, Huntington não mencionou o declínio cognitivo, que agora é reconhecido como uma característica cardinal da doença.4

Epidemiologia

a doença de Huntington tem uma prevalência mundial de 4-8 por 100 000 sem preponderância de género.,A doença de Huntington tem a maior taxa de prevalência na região do Lago Maracaibo, na Venezuela, com aproximadamente 2% da população afetada, e a região de Moray Firth, na Escócia.A doença de Huntington é notavelmente rara na Finlândia, Noruega e Japão, mas os dados relativos à Ásia Oriental e África são inadequados. Acredita-se que a mutação para a doença de Huntington surgiu independentemente em vários locais e não representa um efeito fundador. Novas mutações são extraordinariamente raras, sendo responsáveis por uma população muito pequena de casos.,

genética

embora a natureza familiar da doença de Huntington tenha sido reconhecida há mais de um século, a mutação genética e a proteína alterada (huntingtin) foram descritas apenas recentemente.A doença de Huntington é um membro da família em crescimento de distúrbios neurodegenerativos associados à expansão repetida de trinucleótidos. A expansão do tripleto de citosina-adenosina-guanidina (CAG) no exon 1 codifica uma ampliação do tracto de poliglutamina na proteína huntingtina. Em indivíduos não afetados, o comprimento repetido varia entre 9 e 34 com um comprimento médio normal do cromossomo de 19., A expansão de uma repetição de CAG para além do limiar crítico de 36 repetições resulta em doença, e forma a base do teste genético baseado na reação em cadeia da polimerase. Esta repetição expandida é um pouco instável e tende a aumentar na descendência subseqüente, chamada de “antecipação”. O tamanho da expansão é inversamente relacionado com a idade no início, mas a faixa de idade no início para um dado Tamanho de repetição é tão grande (com um intervalo de confiança de 95% de ±18 anos para qualquer dado comprimento de repetição) que o tamanho de repetição não é um predictor útil para os indivíduos.,6,7 é provável que outros fatores genéticos ou ambientais tenham um papel significativo na determinação da idade de início. Com a exceção de casos juvenis, houve uma correlação fraca entre fenótipo e CAG comprimento de repetição. Devido à instabilidade meiótica com tendência a aumentar o tamanho da expansão durante a espermatogénese, os casos juvenis com Expansões muito grandes geralmente têm um pai afetado.Os ensaios genéticos preditivos de parentes assintomáticos em risco dos doentes afectados estão disponíveis e são regidos por directrizes internacionais.,9 No entanto, as implicações do teste preditivo da doença de Huntington são muitas e exigem uma cuidadosa consideração.a doença de Huntington é uma doença neurodegenerativa incapacitante progressiva, caracterizada pela tríade de distúrbios do movimento, demência e distúrbios comportamentais. A doença pode surgir em qualquer momento da vida, com a maior ocorrência entre 35 e 40 anos de idade., Embora os movimentos coreiformes involuntários sejam a marca da doença de Huntington, são as alterações mentais que muitas vezes representam o aspecto mais debilitante da doença e colocam o maior fardo nas famílias dos pacientes da doença de Huntington. Há também uma grande variabilidade na apresentação clínica e alguma desta variabilidade é previsível; por exemplo, a forma de início juvenil pode apresentar-se com Parkinsonismo (a chamada variante Westphal), enquanto a forma de início tardio pode apresentar-se apenas com Corea.,10

20 anos de idade, 30% início tardio com id=”777b6aa8aa” > 50 anos de idade).movimentos coreográficos e hipotonia.a personalidade e as alterações de humor, psicose e demência são comuns.,anomalias oculomotoras: abrandamento das saccades e aumento da latência da resposta.em casos juvenis, é frequente a rigidez, a hipocinésia e a distonia.sem tratamento curativo; tratamento sintomático com agonistas da dopamina.

Chorea é a anomalia motora prototípica característica da doença de Huntington, representando 90% dos doentes afectados., A corea geralmente começa com pequenos movimentos dos dedos das mãos e dos pés e progride para envolver o sorriso facial, elevações das pálpebras, e movimentos dos membros contorcidos. A impersistência motora é outra característica importante associada, em que os indivíduos são incapazes de manter a saliência da língua ou fechamento da pálpebra. Outras manifestações motoras também são comuns na doença de Huntington, incluindo anomalias do movimento ocular (diminuição de saccades e aumento da latência de resposta), paracinesias, rigidez, mioclonia e ataxia.,Distonia tende a ocorrer quando a doença está avançada ou está associada ao uso de medicamentos dopaminérgicos. Apesar da disartria ser comum, afasia é rara. A disfagia tende a ser a mais proeminente no estágio terminal e a aspiração é uma causa comum de morte.a diminuição cognitiva parece ser inevitável em todos os doentes com doença de Huntington, seja em maior ou menor grau.,12,13 tipicamente, o comprometimento começa como déficits seletivos envolvendo psicomotores, habilidades executivas e visuais e progride para um comprometimento mais global, Embora a linguagem cortical mais elevada tende a ser poupada.apesar de Huntington se concentrar na tendência de insanidade e suicídio, uma ampla gama de distúrbios psiquiátricos e comportamentais são reconhecidos na doença de Huntington, com distúrbios afetivos entre os mais comuns, considerados secundários à ruptura da via neural frontal-subcortical.13 a depressão ocorre até 50% dos pacientes., A taxa de suicídio na doença de Huntington é cinco vezes superior à da população em geral.14 psicose também é comum, geralmente com delírios paranóicos. As alucinações são raras. Apatia e comportamento agressivo são comumente relatados por cuidadores. Actualmente, não está claro se as dificuldades cognitivas e psiquiátricas antecedem outras manifestações da doença de Huntington.12,15

diagnóstico diferencial

uma variedade de doenças neurológicas hereditárias e adquiridas pode imitar a doença de Huntington. A corea hereditária benigna é uma condição clinicamente distinta da doença de Huntington., Embora herdados de forma autossômica dominante como a doença de Huntington, os sintomas são não-progressivos, sem alterações nas funções cognitivas ou comportamentais. O início é muito mais cedo do que a doença de Huntington, geralmente antes dos 5 anos de idade. Outros distúrbios dominantes que podem imitar a doença de Huntington incluem atrofia dentatorubralpallidoluysiana (DRPLA), que é um transtorno tripleto de poliglutamina repetida com profunda heterogeneidade clínica. É raramente relatado na América do Norte e Europa, mas é mais comum do que a doença de Huntington no Japão., Os sintomas variam e podem incluir Corea, mioclonia, ataxia, epilepsia e demência. Embora sua patologia seja reminiscente da doença de Huntington, o envolvimento do núcleo dentado do cerebelo diferencia a desordem. Ataxia tipo 17 espinocerebelar também pode estar presente com Corea, associada a ataxia cerebelar proeminente. Pacientes com doença de Huntington-como 2 geralmente têm características clínicas e patológicas indistinguíveis da doença de Huntington. É devido à expansão CTG em junctophilin-3 e é quase exclusivamente de etnia Africana., Num grupo de distúrbios recessivos, a presença de neuropatia sensorimotora pode sugerir um diagnóstico alternativo de neuroacantocitose. Esta é uma doença geneticamente heterogênea e pode ser clinicamente indistinguível da doença de Huntington. O diagnóstico é apoiado pela presença de acantócitos em um esfregaço periférico no contexto da apresentação clínica apropriada. A doença de Wilson deve ser considerada em todos os pacientes com distúrbios de movimento que têm menos de 40 anos de idade, embora os pacientes com doença de Wilson raramente apresentam coreia., A neurodegeneração associada à pantotenate kinase, anteriormente conhecida como síndrome de Hallervorden-Spatz, é caracterizada por distonia precoce, espasticidade e demência, embora Corea seja uma manifestação menos frequente. Outras formas de doenças hereditárias, tais como síndrome de McLeod (ligada a X) ou distúrbios mitocondriais também podem estar presentes em Corea.

Neuropatologia

grosseiramente, o cérebro da doença de Huntington mostra atrofia significativa da cabeça dos caudados e putâmenes, e em menor extensão, o córtex, globus pallidus, substantia nigra, núcleo subtalâmico e locus coeruleus.,16 neurónios espinhosos médios, microscopicamente, são a população vulnerável da doença de Huntington.17 projeções indiretas para o globus pallidus externo são as primeiras a degenerar. Além disso, foram notificadas inclusões intraneuronais nos núcleos e neurofilos dos neurónios estriatal e cortical e representam agregados da proteína mutante huntingtina e ubiquitina.

tratamento

infelizmente, não existem actualmente terapias eficazes para retardar a progressão ou atrasar o início da doença de Huntington., Um excitotoxic padrão de morte celular resultante da disfunção mitocondrial tem sido sugerido como um fator que contribui para a doença de Huntington; intrastriatal injeções em animais, bem como a administração sistémica de mitocondrial toxinas animais e as pessoas podem produzir sintomas e neuropatológicos lesões da doença de Huntington. Assim, tanto os sintomas como as lesões podem ser parcialmente bloqueados ou reduzidos pelo bloqueio dos receptores N-metil-D-aspartato ou pela desafferentação das entradas glutamatérgicas corticais., Diferentes agentes estão actualmente a ser investigados, incluindo coenzima Q10, cloridrato de racemida e riluzol.Os tratamentos actuais na doença de Huntington são, em grande parte, sintomáticos, com o objectivo de reduzir a disfunção motora e psicológica de cada doente. Em geral, o tratamento de Corea não é recomendado a menos que cause deficiência funcional ou social. Verificou-se que a olanzapina ou a risperidona, antipsicóticos atípicos, reduzem a área de Corea com menor risco de efeitos secundários extrapiramidais, em comparação com os agentes típicos., Outros agentes, incluindo riluzol, tetrabenazina e amantadina, demonstraram melhorar a corea.20. 21 neurolépticos tradicionais, como o haloperidol, podem melhorar a corea, mas estão associados a um risco aumentado de discinésia tardia, distonia, dificuldade em engolir e perturbações da marcha, e não devem ser considerados agentes de primeira linha.os inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRSs) tornaram-se os agentes de primeira linha no tratamento da depressão na doença de Huntington., Embora não existam ensaios controlados de ISRS em doentes deprimidos com doença de Huntington, estes agentes parecem ser bem tolerados e eficazes. Além disso, os SSRIs podem suprimir a Corea e reduzir a agressão na doença de Huntington.A dose deve ser iniciada baixa e duplicada de duas em duas semanas, se necessário. Um breve curso de benzodiazepinas pode ser útil para a ansiedade Co-ocorrendo. Os novos agentes antipsicóticos, como a clozapina, a quetiapina e a olanzapina, são frequentemente necessários para tratar a psicose na doença de Huntington.,O ácido valpróico pode ser útil na gestão a longo prazo da agressividade e irritabilidade.Os enxertos estriados fetais humanos podem sobreviver ao transplante e induzir benefícios clínicos em doentes com doença de Huntington.Os estudos de neuroimagem funcional demonstraram um aumento da actividade metabólica e pequenas melhorias nas medidas motoras, cognitivas e comportamentais em alguns doentes.Esta abordagem de tratamento ainda é experimental e a informação sobre os resultados a longo prazo ainda não está disponível.,a Neuroacantocitose é uma doença rara, multisistema, degenerativa de etiologia desconhecida que se caracteriza pela presença de eritrócitos deformados com vértices conhecidos como acantócitos e movimentos involuntários anormais. A desordem parece ser particularmente comum no Japão e pode ser transmitida por herança autossômica recessiva, dominante ou X-ligada.27 a idade média de início é de cerca de 30 anos e tende a ser progressiva, com a morte ocorrendo dentro de 15 anos de diagnóstico., Movimentos coreográficos involuntários e distônicos da região orofacial, bem como mordedura de língua e lábio são virtualmente diagnósticos, embora um espectro completo de distúrbios de movimento pode ser visto.Outras características clínicas incluem Corea dos membros (predominantemente das pernas) que pode imitar a doença de Huntington, neuropatia axonal (50% dos casos), areflexia e elevação do nível de creatina cinase plasmática. As convulsões também são comuns e podem ser uma característica de apresentação. Os sintomas psiquiátricos são típicos e incluem apatia, depressão, ansiedade e síndrome obsessivo-compulsivo., No entanto, em contraste com a doença de Huntington, a deterioração mental é mínima.O diagnóstico e o tratamento o diagnóstico é geralmente feito com base na história familiar, na análise morfológica dos eritrócitos e num nível plasmático elevado de creatina cinase. A patogênese da formação de acantócitos ainda não é clara.A imagiologia por ressonância magnética (IRM) demonstrou degeneração do caudado e atrofia cerebral mais generalizada. O aumento do sinal na IRM ponderada com T2 nos caudados e putâmenes é uma característica comum. Estas constatações não são específicas., O achado neuropatológico mais consistente é a perda extensa de neurônios de tamanho predominantemente pequeno e médio e gliose nos caudados, putâmen, pallidum e substantia nigra com relativa poupamento do núcleo subtalâmico e córtex cerebral.O tratamento é largamente favorável.

Dentatorubralpallidoluysian atrofia

DRPLA é uma doença poliglutamina repetida tripleta com o defeito genético localizado no cromossoma 12.,O desenvolvimento de fenótipos clínicos está associado a comprimentos repetidos superiores a 53, 32 da Atrofina-1 é uma proteína mutante e a sua função não é conhecida. A condição raramente é relatada na América do Norte e na Europa, mas é mais comum no Japão.Ela é herdada de forma autossômica dominante e características clínicas incluem Corea, mioclonia, ataxia, epilepsia e declínio cognitivo. Estudos de neuroimagem revelaram atrofia do cerebelo, tegmento mesencéfalo, e hemisférios cerebrais com dilatação ventricular., Patologicamente, há perda neuronal e gliose no núcleo dentado, núcleo vermelho, globus pallidus e núcleo subtalâmico.31

a doença de Wilson

a doença de Wilson é uma doença autossômica recessiva com uma única doença locus residentes no cromossomo 13q14.3.34 O gene parece ser totalmente penetrante, com todos os indivíduos homozigotos para a doença de Wilson desenvolvimento de alguma forma de doença e de 25% de seus irmãos de desenvolver a doença., A maioria dos aspectos da heterogeneidade clínica das apresentações hepática versus neurológica não parecem ser determinados por características de heterogeneidade genética. Embora a fisiopatologia exata da doença de Wilson permaneça desconhecida, o defeito principal é mais provável ser um problema de complexo proteico, resultando em diminuição da excreção de cobre.O aspecto mais intrigante da doença de Wilson é a variedade marcada na apresentação clínica., As manifestações geralmente começam monossintomaticamente ou simultaneamente com outras características clínicas com tendência para déficits assimétricos ou focais. Quase metade dos pacientes com a doença de Wilson experimentaram problemas neurológicos na segunda ou terceira década de vida. Tremor é geralmente o sintoma inicial, que pode estar em repouso, durante a ação, ou postural, enquanto Corea tende a não ocorrer sozinho, ao invés de uma combinação com distonia, rigidez, e disartria., O padrão mais característico de tremor na doença de Wilson envolve um movimento grosseiro, irregular, para-e-fro provocado pela ação quando os braços são mantidos para a frente e flectidos horizontalmente com uma qualidade de “bater de asa”. Os achados cerebelares também são comuns, assemelhando-se a um padrão comum de esclerose múltipla. Foram descritas crises convulsivas, por vezes indiferenciadas por distúrbios do movimento paroxístico, embora sejam mais comuns em casos juvenis. É importante reconhecer que o excesso de carga de cobre pode ser grave mesmo em doentes com sintomas ligeiros.,uma das apresentações oftalmológicas mais marcantes na doença de Wilson é a presença de anéis de Kayser-Fleischer (anéis KF). Os anéis KF têm uma coloração acastanhada ou esverdeada e são geralmente encontrados no pólo superior da córnea periférica. Os anéis KF podem ser omitidos por exame oftalmoscópico direto e uma análise definitiva requer um exame cuidadoso da lâmpada de fenda por um oftalmologista experiente. Com história clínica apropriada, o diagnóstico da doença de Wilson, especialmente a forma neurológica, pode ser feito quando um anel KF está presente.,o reconhecimento de características clínicas sutis é o principal desafio no diagnóstico clínico da doença de Wilson. Sinais físicos e sintomas variáveis que podem ser intermitentes colocam outra dificuldade no diagnóstico precoce. Este diagnóstico deve ser sempre considerado em todos os pacientes com distúrbios do movimento de qualquer tipo que são menores de 40 anos de idade, como perder a oportunidade de diagnóstico quando seus sinais e sintomas são leves é um dos maiores desafios neste transtorno tratável.,apesar de um teste de diagnóstico de anomalias genéticas na doença de Wilson ter sido recentemente disponibilizado, o diagnóstico ainda depende muito da história clínica apropriada e dos achados clínicos compatíveis, juntamente com testes de sangue envolvendo metabolismo de cobre para os quais os resultados podem variar com o estágio da doença. Enquanto a ceruloplasmina sérica é um teste de triagem simples e útil, a deficiência de ceruloplasmina não é única para a doença de Wilson e pode ser encontrada em outras condições, tais como síndrome nefrótica, enteropatia que perde proteínas, e sprue., A medição da excreção de cobre na urina durante 24 horas proporciona um resultado mais sensível, embora o resultado possa ser normal em doentes assintomáticos ou doentes com doença hepática de Wilson. A biópsia hepática é o teste mais sensível e preciso, produzindo um aumento do teor de cobre hepático em quase todos os pacientes com doença de Wilson; no entanto, este teste é invasivo e não amplamente disponível. A ressonância magnética do cérebro é geralmente anormal em pacientes com doença neurológica de Wilson, revelando aumento da intensidade do sinal em imagens ponderadas pelo T2 envolvendo gânglios basais, mesencéfalo e pons., No entanto, estes achados anormais podem melhorar após o sucesso do tratamento. Portanto, em típico recém-diagnosticados pacientes sintomáticos, devemos esperar para ver um reduzido séricos de ceruloplasmina nível (<300 mg/l), alta de 24 horas urinária de cobre excreção (>100 µg/dia), uma alta hepática teor de cobre a partir de biópsia (se realizado), e a presença de KF anel em casos neurológicos.como mencionado, a doença de Wilson é tratável e há um tratamento potencialmente curativo por transplante hepático., Esta doença, se diagnosticada e tratada precocemente, pode ser associada com recuperação total. Por outro lado, se for esquecida, a doença pode resultar em deficiências neurológicas irreversíveis em indivíduos afetados. Alimentos com baixo teor de cobre ou sem cobre, como na dieta lactovegetariana, raramente são adequados sem terapia adicional. O papel da terapia com zinco na doença sintomática de Wilson não é claro, embora seja geralmente recomendado em indivíduos assintomáticos., A penicilamina é provavelmente o agente quelante de cobre mais potente disponível e tem sido principalmente utilizada como terapêutica de primeira linha para o tratamento inicial e a longo prazo, embora o tratamento crónico esteja associado a vários efeitos secundários, principalmente erupção cutânea e descoloração. A penicilamina pode provocar uma deterioração neurológica após o início da terapêutica.,

Benigna hereditária coreia

Benigna hereditária coreia do essencial coreia é outra desordem herdada de forma autossômica dominante moda e caracterizado por movimentos coreíformes movimentos, mas é distinta da doença de Huntington em várias formas (tabela 2). Em contraste com a doença de Huntington, o início dos movimentos coreiformes em áreas hereditárias benignas é na infância; a gravidade dos sintomas atinge picos na segunda década e a condição não é progressiva.36,37 a expectativa de vida é normal e alguns relatórios sugerem que a doença melhora com a idade., A condição não está associada a outros déficits neurológicos, embora alguns autores acreditem que é uma síndrome heterogênea que pode ter uma variedade de causas.Além disso, algumas famílias com este diagnóstico inicial provam ter outras doenças quando investigadas mais exaustivamente. No entanto, a corea hereditária benigna é considerada uma doença distinta de início precoce, não progressiva, sem complicações com uma mutação no gene TITF-1 no cromossoma 14q.,37,39

Outros

Existem outras herdadas de doenças neurológicas que podem se apresentar com destaque coreia. Estas condições são raras e os detalhes não estão incluídos nesta revisão., Examples include paroxysmal choreoathetosis, familial chorea-ataxia-myoclonus syndrome, pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN or Hallervorden-Spatz syndrome), intracerebral calcification with neuropsychiatric features, multisystem degeneration, olivopontocerebellar atrophy, and spinocerebellar degeneration (Sanger Brown type).40