Leczenie boreliozy zapalenie stawów

zakażenie krętkiem przenoszonym przez kleszcze Borrelia burgdorferi prowadzi do około 300.000 nowych przypadków boreliozy rocznie w Stanach Zjednoczonych. Najbardziej dotkniętym regionem są północno-wschodnie Stany Zjednoczone, ale zakażenie występuje również w Stanach środkowoatlantyckich, na górnym środkowym zachodzie oraz w Kalifornia1, a obecnie rozszerza się na Kanada2. Borelioza występuje endemicznie również w części Europy i Azji1. U pacjentów nieleczonych zakażenie występuje zazwyczaj w etapach, z różnymi objawami na każdym etapie3., Choroba zwykle zaczyna się od rozszerzającej się zmiany skórnej, rumienia migrans, któremu towarzyszą objawy grypopodobne. Tygodnie później nieleczeni pacjenci mogą mieć zajęcie neurologiczne, charakteryzujące się limfocytowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, neuropatią czaszkową lub radykalną europatią, lub mogą rozwinąć się zapalenie mięśnia sercowego, często objawiające się blokiem węzłowym przedsionkowo-komorowym. Te objawy choroby można zwykle skutecznie leczyć odpowiednią antybiotykoterapią przez 2-4 tyg.4.

w Ameryce Północnej zapalenie stawów jest najczęstszym późnym objawem Boreliozy5., Lyme arthritis (LA) zazwyczaj rozpoczyna się miesiące po początkowej ekspozycji na kleszcze, i bez leczenia antybiotykiem, często powoduje przerywany lub trwałe, monoarticular lub oligoarticular arthritis, zwykle w 1 lub 2 stawów na raz, zwłaszcza kolana, w okresie kilku lat. Ścięgna, więzadła, lub bursae mogą również mieć wpływ. Ponieważ wczesna borelioza jest zwykle rozpoznawana i skutecznie leczona antybiotykoterapią, LA jest zwykle postrzegana teraz tylko u pacjentów z minimalnymi lub bez objawów wczesnego zakażenia., Tacy pacjenci występują z zapaleniem stawów o każdej porze roku, nie tylko latem. Dotyczy to zarówno dzieci, jak i dorosłych. Pacjenci z LA na ogół mają najwyższą odpowiedź przeciwciał IgG obserwowaną w boreliozie, oznaczoną metodą ELISA, z ekspansją odpowiedzi na wiele białek krętkowych, jak wykazano w Western blotting.

podobnie jak doświadczenia z wczesną boreliozą, LA często można skutecznie leczyć 30-dniową antybiotykoterapią doustną., We wczesnym randomizowanym badaniu z udziałem 40 pacjentów z LA, objawiającym się obrzękiem i bólem kolana, ∼90% miało ustąpienie zapalenia stawów w ciągu 1-3 miesięcy po 30-dniowym kursie doustnej doksycykliny lub amoksycyliny, bez dalszego leczenia6. Jednak później okazało się, że podgrupa pacjentów z LA miała minimalną lub zerową poprawę nawet w przypadku wielokrotnych kursów antybiotykoterapii doustnej, ale osiągnęła ustąpienie zapalenia stawów w trakcie lub w ciągu tygodni po 28-dniowym antybiotykoterapii dożylnej (IV) 7.,

natomiast, pomimo zabijania krętków antybiotykami podawanymi doustnie i dożylnie, w innej podgrupie pacjentów rozwinęło się wyraźne zapalne, proliferacyjne zapalenie błony maziowej trwające od miesięcy do kilku lat po antybiotykoterapii 7,8 i nie odpowiadało ono na dalsze antybiotykoterapię6. W związku z tym pierwotnie nazwaliśmy to powikłanie antybiotykoopornym LA. Obecnie jest jednak jasne, że powikłanie to nie jest spowodowane opornością na antybiotyki lub niepowodzeniem zabijania krętkowego9. Raczej po uchwale B., zakażenie burgdorferi, właściwa naprawa tkanek wydaje się być wstrzymana przez nadmierne zapalenie wywołane przez interferon-γ, co zapobiega gojeniu się ran i powrotowi homeostazy tkankowej8. Powoduje to zmiany maziowe typowe dla innych form przewlekłego zapalenia stawów, w tym reumatoidalnego zapalenia stawów. Zmiana charakteryzuje się uszkodzeniem naczyń, naciekiem komórek jednojądrzastych, proliferacją fibroblastów błony maziowej, zaznaczonym włóknieniem i procesami autoimmunologicznymi trwającymi od miesięcy do kilku lat, które obecnie nazywamy postinfekcyjnym LA8.,

Ten zakres wyników prowadzi do zagadki. Czy pacjenci z LA z niewielką lub żadną widoczną odpowiedzią na antybiotykoterapię doustną nadal mają aktywną infekcję B. burgdorferi wymagającą antybiotykoterapii dożylnej, czy mają postinfectious LA wymagającą terapii lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD), czy mają inną formę przewlekłego zapalenia stawów? Antybiotyki dożylne lub DMARD, podawane niewłaściwie, mogą być szkodliwe.

na podstawie doświadczeń klinicznych Opracowaliśmy algorytm leczenia LA7, 10. Zaczynamy od doustnej antybiotykoterapii przez 1 miesiąc., Jeśli pacjent ma znaczną, ale niekompletną odpowiedź, zazwyczaj leczymy przez drugi miesiąc antybiotykami doustnymi. Jeśli jednak odpowiedź jest minimalna lub nie ma, leczymy antybiotykoterapią dożylną przez 28 dni. Większość takich pacjentów znacznie poprawia się po leczeniu dożylnym, a u niektórych zapalenie stawów ustępuje pod koniec tej terapii lub w kolejnych tygodniach. U innych zapalenie stawów zmienia się w wyraźne proliferacyjne zapalenie błony maziowej, które może nawet pogorszyć się w okresie postantybiotycznym., Leczymy tych pacjentów z DMARD, takimi jak hydroksychlorochina, metotreksat lub inhibitory czynnika martwicy nowotworu, standard opieki dla innych form przewlekłego zapalenia stawów. Nie zaobserwowano ponownego pojawienia się zakażenia u tych pacjentów. Ponieważ tylko 1 kolano jest zwykle dotknięte, artroskopowa synowektomia jest również opcja.

rola wewnątrzczaszkowych zastrzyków steroidowych w tym algorytmie jest niejasna. Jak pokazano w innym niż ludzki modelu naczelnych, glikokortykosteroidy działają na krętki i zwiększają obciążenie krętka11., W jednym badaniu dotyczącym leczenia ludzkiego LA ich stosowanie Przed antybiotykoterapią wiązało się z niepowodzeniem antybiotykoterapii12, podczas gdy w innym badaniu nie było TO6. U dzieci z septycznym zapaleniem stawów donoszono, że krótkie kursy deksametazonu z antybiotykami podawanymi dożylnie zmniejszają liczbę dni hospitalizacji i leczenia antybiotykami13. Mimo to, u pacjentów z LA, naszą praktyką było ograniczenie stosowania steroidów śródczaszkowych do okresu postinfekcyjnego., U pacjenta z utrzymującym się wysiękiem stawowym po antybiotykoterapii IV, steroidy śródczaszkowe lub niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą prowadzić do szybszego ustąpienia zapalenia stawów. Na przeciwległym końcu spektrum, u pacjentów z ciężkim postinfekcyjnym LA, śródczaszkowe wstrzyknięcie steroidu może służyć jako „most” podczas rozpoczynania DMARD, szczególnie u pacjentów z wyraźnym bólem stawów.,

w ostatnim badaniu przeprowadzonym przez Hortona i wsp.w tym numerze Dziennika14 przeprowadzono retrospektywną analizę dzieci z LA, które były leczone przez reumatologów dziecięcych w 3 szpitalach pediatrycznych w New Jersey i Pensylwanii. W tych ośrodkach skierowań niekompletna odpowiedź na początkowy 1-miesięczny kurs antybiotykoterapii doustnej nie była niczym niezwykłym., Z 383 pacjentów z LA, 112 (29%) otrzymało drugi cykl leczenia, a 43 z 112 (38%) rozwinęło oporne na antybiotyki LA (ARLA), zdefiniowane w tym badaniu jako trwałe aktywne LA dla > 2 miesiące po zakończeniu > 8 tygodni antybiotyków doustnych lub > 2 tygodnie podawania antybiotyków dożylnych lub uporczywe zapalenie stawów w przypadku > 3 miesiące po 1-miesięcznym cyklu podawania antybiotyków doustnych.,

czynniki ryzyka dla ARLA obejmowały wiek> 10 lat, wydłużenie czasu trwania zapalenia stawów przed rozpoczęciem leczenia oraz nasilenie zapalenia stawów po rozpoczęciu antybiotyków15. Większą częstość występowania ARLA u starszych dzieci można wyjaśnić rosnącą częstością występowania chorób autoimmunologicznych w okresie dojrzewania w porównaniu z dziećmi w wieku przedubercjalnym16. Dłuższy czas trwania zapalenia stawów przed leczeniem u pacjentów z ARLA może pozwolić na dłuższy czas rozwoju nadmiernej, rozregulowanej odpowiedzi immunologicznej., Wreszcie, pogorszenie zapalenia stawów podczas leczenia może również stanowić kliniczną wskazówkę do rozwoju takiej odpowiedzi immunologicznej.

głównym odkryciem było to, że ARLA rozwinęło się tylko u 3 z 18 pacjentów (17%), którym podawano doczołowe wstrzyknięcie steroidu w ramach terapii drugiego rzutu, w 13 przypadkach z towarzyszącym drugim cyklem doustnych antybiotyków, w porównaniu z 28 z 63 pacjentów (44%), którym podawano drugi cykl doustnych antybiotyków w monoterapii (P = 0,052, dokładny test Fishera, 2-tailed) 14., Intrygujące pojęcie jest to, że może być możliwe, aby zmniejszyć ryzyko nadmiernego zapalenia błony maziowej poprzez podanie steroidów śródczaszkowych podczas leczenia, w większości przypadków, z drugim cyklu antybiotykoterapii. Może to zmniejszyć ryzyko wystąpienia” pełnej ” rozregulowanej odpowiedzi zapalnej związanej z postinfekcyjnym LA. To prowokacyjne odkrycie. Należy jednak podkreślić, że nie było to badanie randomizowane, a liczba pacjentów otrzymujących same glikokortykosteroidy wewnątrzczaszkowe była niewielka.

pozostają inne pytania bez odpowiedzi., Po pierwsze, czy infekcja była odpowiednio leczona za pomocą pierwszego cyklu doustnych antybiotyków, czy też niektóre dzieci nadal miały zakażenie resztkowe, gdy podawano im drugi cykl doustnych antybiotyków? Badanie PCR nie pozwala na to rozróżnienie, ponieważ DNA B. burgdorferi może utrzymywać się przez kilka tygodni lub dłużej po zabiciu krętka, i odwrotnie, aktywna infekcja może nadal być obecna pomimo ujemnego wyniku PCR., Ponieważ trudno jest wykluczyć zakażenie resztkowe, jeśli obrzęk stawów jest nadal obecny po początkowym przebiegu antybiotyków, może to mieć sens, aby dać antybiotyki, jeśli lekarz jest traktowany sterydów wewnątrzczaszkowych jako terapii wtórnej.

Po Drugie, jaka jest rola antybiotyków dożylnych w terapii wtórnej? W tym przypadku były one zarezerwowane dla dzieci z cięższym lub nasilającym się zapaleniem stawów podczas początkowej terapii doustnej, A analizy eksploracyjne sugerowały, że młodzież z tym przebiegiem choroby częściej reagowała na antybiotyki DOŻYLNE14., Nasze doświadczenie sugeruje również, że nawet wielokrotne cykle antybiotykoterapii doustnej nie zawsze mogą powodować wydalanie krętków ze stawów, a antybiotykoterapia dożylna może być wymagana do skutecznego leczenia infekcji. Jedną z hipotez wyjaśniających to odkrycie jest to, że krętki mogą czasami przetrwać w ścięgnach lub więzadłach w stawach i wokół nich, stosunkowo naczyniowej niszy,z której mogą okresowo nasionać tkanki maziowej17, 18., U takich pacjentów antybiotykoterapia dożylna, która powoduje wyższe stężenie we krwi i lepszą penetrację tkanek niż antybiotyki doustne, może być konieczna do zabijania krętków.

Po trzecie, czy to doświadczenie u dzieci można uogólnić na dorosłych? Chociaż LA wydaje się być łagodniejsze u małych dzieci19, młodzieżowe LA wydaje się być podobne do choroby u dorosłych. Po czwarte, czy wyniki w New Jersey i Pensylwanii mogą być uogólnione na inne regiony geograficzne? W Europie, gdzie zakażenie jest spowodowane głównie przez B. afzelii lub B., garinii, zapalenie stawów jest mniej powszechne i jest zwykle mniej dotkliwe niż w północno-wschodnich Stanach Zjednoczonych. Ponadto mieszanka szczepów Borrelia oraz częstotliwość i nasilenie zapalenia stawów różnią się nawet w Stanach Zjednoczonych. Na przykład, w oparciu o Izolaty B. burgdorferi z rumienia migrans zmiany skórne, 30% izolatów z Lyme, Connecticut, obszar były wysoce zapalne szczepy OspC typu A, w porównaniu z 16% z Westchester County, Nowy Jork, i tylko 6% z Wisconsin 20., Zakażenie szczepami OspC typu A (Rst1) jest związane z cięższą wczesną chorobą i zwiększoną częstością postinfekcyjnego LA21,22. Tak więc, częstotliwość ciężkich wyników wymagających bardziej agresywnego leczenia może być bardziej powszechne w niektórych regionach geograficznych.

, W ramach takich badań możliwe może być opracowanie biomarkerów, takich jak obrazowanie ultrasonograficzne18 lub oznaczanie niektórych mikrorna23, cytokine21 lub autoantybodies24,25, aby pomóc określić pacjentów z zakażeniem resztkowym w porównaniu z pacjentami z postinfekcyjnym LA. Taka wiedza jest potrzebna w celu poprawy wyników u dzieci i dorosłych z tą potencjalnie ciężką postacią wywołanego infekcją zapalenia stawów.,