zij is niet alleen. Levofloxacin is één van een klasse van drugs genoemd fluorochinolonen, enkele van ‘ s werelds meest voorgeschreven antibiotica. In de Verenigde Staten in 2015, artsen uitgedeeld 32 miljoen recepten voor de medicijnen, waardoor ze het land de vierde meest populaire klasse van antibiotica. Maar voor een klein percentage van de mensen hebben fluoroquinolonen een slechte reputatie opgebouwd., Op websites en Facebook groepen met namen als Floxie Hope en My Quin Story, duizenden mensen die ziek zijn geworden na fluoroquinolone behandeling verzamelen om ervaringen te delen. Velen van hen beschrijven een verwoestende en progressieve aandoening, die symptomen omvat variërend van psychiatrische en zintuiglijke stoornissen tot problemen met spieren, pezen en zenuwen die doorgaan nadat mensen zijn gestopt met het nemen van de drugs. Ze noemen het ‘floxed’ zijn., gedurende tientallen jaren waren regelgevende instanties en de medische beroepsgroep sceptisch dat een korte antibioticakuur zo ‘ n verwoestende, langdurige impact zou kunnen hebben. Maar na aanhoudende campagne door patiëntengroepen, de houding begon te veranderen in 2008, toen de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) kondigde de eerste van wat zou zijn een reeks sterke waarschuwingen over de bijwerkingen van fluoroquinolone drugs, met inbegrip van peesscheuring en onomkeerbare zenuwschade., In 2016, accepteerde het Agentschap het bestaan van een potentieel permanent syndroom dat het fluoroquinolone-geassocieerde handicap (FQAD) noemt, en adviseerde dat de drugs voor ernstige infecties worden gereserveerd. Dat heeft ertoe geleid dat andere regelgevende instanties de antibiotica opnieuw hebben beoordeeld: Health Canada waarschuwde artsen in januari 2017 voor zeldzame gevallen van aanhoudende of invaliderende bijwerkingen, en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) zal naar verwachting de resultaten van een veiligheidsbeoordeling dit jaar publiceren, na een openbare hoorzitting gepland voor Juni.,
fluorochinolonen zijn waardevolle antibiotica en veilig voor de meeste mensen. Toch worden ze zo veel voorgeschreven dat hun bijwerkingen honderdduizenden mensen alleen al in de Verenigde Staten zou kunnen hebben geschaad, zeggen wetenschappers die met patiënten werken om oorzaken fqad ‘ s loskoppelen. Fluoroquinolone toxiciteit, zeggen Ze, biedt een overtuigend voorbeeld van een nieuw begrip dat antibiotica niet alleen microben schaden — ze kunnen ook menselijke cellen ernstig beschadigen., Tot voor kort hebben onderzoeken naar de bijwerkingen van antibiotica zich gericht op hoe de medicijnen het menselijke microbioom verstoren, zegt James Collins, een medisch ingenieur aan het Massachusetts Institute of Technology in Cambridge. “Antibiotica verstoren ook onze cellen, en wel op behoorlijk heftige manieren”, zegt hij.
De donkere kant van fluorochinolonen
Chinolonantibiotica, voor het eerst ontwikkeld in de jaren 1960, doodt bacteriën door het blokkeren van enzymen genaamd klasse II topo-isomerasen, die normaal gesproken DNA ontwarren tijdens celreplicatie., Deze enzymen snijden gewoonlijk de dubbele helix van DNA, gaan een ander deel van de bundel door het gat over, en dan herstellen de besnoeiing. Maar quinolonen binden zich aan de enzymen, waardoor ze hun sneden niet kunnen herstellen. In de jaren tachtig voegden onderzoekers fluoratomen toe aan de structuren van de chinolonen. Dit stond de antibiotica toe om weefsels door het lichaam, met inbegrip van het centrale zenuwstelsel, te doordringen, en bevorderde hun doeltreffendheid tegen een brede waaier van bacteriële besmettingen.,
sommige door de FDA goedgekeurde fluorochinolonen werden snel uit de handel genomen na ernstige bijwerkingen en verschillende sterfgevallen-trovafloxacine, uit de markt genomen in 1999, beschadigde levers, bijvoorbeeld. Maar anderen werden het favoriete medicijn voor zowel ernstige infecties als voor routineklachten, ondanks zeldzame bijwerkingen. “Dit zijn zwaar gebruikte geneesmiddelen omdat ze zeer effectief zijn,” zegt Joe Deweese, een biochemicus die topoisomerases bestudeert aan de Lipscomb University College of Pharmacy in Nashville, Tennessee., In de jaren negentig werd ciprofloxacine (cipro) toegediend aan Amerikaanse troepen die dienden in de Perzische Golf als profylaxe in geval van blootstelling aan antraxsporen. En in 2001, de verkoop van cipro steeg na een reeks van terroristische aanslagen met Antrax; de US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) aanbevolen een 60-daagse cursus voor iedereen die het risico om te worden blootgesteld.
maar op dat moment hadden sommige mensen al potentiële problemen gesignaleerd., In 1998 publiceerde De Amerikaanse journalist Stephen Fried (nu aan de Columbia Journalism School in New York) het boek Bitter Pills over de ernstige en langdurige neurologische reactie van zijn vrouw op ofloxacine. Het hielp om een golf van rapporten op websites zoals de quinolone antibiotica Adverse Reaction Forum, dat in 2001 gehost meer dan 5.000 berichten te activeren. Wijlen Jay Cohen, toen psychiater en medisch onderzoeker aan de Universiteit van Californië, San Diego, contacteerde patiënten via de sites en publiceerde 45 casestudies1., Cohen waarschuwde dat sommige mensen na het nemen van fluoroquinolonen ernstige problemen hadden ontwikkeld in meerdere organen. Deze effecten traden snel op en duurden maanden of jaren.Cohen ‘ s werk werd destijds grotendeels afgewezen vanwege zijn vertrouwen in online forums. Maar klachten en petities van patiënten gingen door., Van de jaren 1980 tot het einde van 2015 ontving de FDA meldingen van meer dan 60.000 patiënten waarin honderdduizenden ‘ernstige bijwerkingen’ werden beschreven die verband hielden met de 5 fluoroquinolonen die nog steeds op de markt zijn (meestal peesruptuur, evenals neurologische en psychiatrische symptomen), waaronder 6.575 meldingen van sterfgevallen. De FDA zegt dat de meldingen van bijwerkingen die zij ontvangt — verzonden door geneesmiddelenfabrikanten, door artsen en rechtstreeks door consumenten — niet kunnen worden gebruikt om conclusies te trekken over de ernst van de problemen die met drugs verband houden., Toch hebben de fluoroquinolonen meer klachten aangetrokken dan andere, meer wijdverbreide antibiotica. En naar schatting wordt slechts 1-10% van de bijwerkingen gemeld aan de FDA, wat suggereert dat fluoroquinolonen honderdduizenden mensen in de Verenigde Staten alleen al schade hebben toegebracht, zegt Charles Bennett, een hematoloog aan de University of South Carolina ‘ s College of Pharmacy in Columbia. Bennett is ook directeur van het Southern Network on Adverse Reactions, een door de staat gefinancierde waakhond voor farmaceutische veiligheid, die sinds 2010 samenwerkt met mensen die getroffen zijn door fluoroquinolonen.,
in 2008 kondigde de FDA ‘black box’ – waarschuwingen voor peesscheuring aan bij degenen die de antibiotica kregen; in 2013 voegde het een risico toe op onomkeerbare zenuwbeschadiging. (Dergelijke waarschuwingen worden in een zwarte doos op geneesmiddelenetiketten geplaatst en vestigen de aandacht op ernstige of levensbedreigende risico ‘ s.) Toen de waarschuwingen opstonden, begonnen patiënten rechtszaken tegen fabrikanten van de geneesmiddelen, die beweerden dat ze niet voldoende waren geïnformeerd over de risico ‘ s., Deze gevallen zijn op verschillende manieren gewonnen, verloren of afgewikkeld voor niet-bekendgemaakte bedragen, en veel zijn nog steeds in uitvoering; fabrikanten beweren dat ze de risico ‘ s op de juiste wijze behandeld, en werken met de FDA om veiligheidsetiketten bij te werken.
In November 2015 stemde de FDA voor erkenning van FQAD als een syndroom op basis van 178 gevallen die het Agentschap als duidelijk beschouwde: verder gezonde mensen die fluoroquinolonen namen voor kleine kwalen en vervolgens invaliderende en potentieel onomkeerbare aandoeningen ontwikkelden 2., De FDA merkte ook een verontrustend patroon op: fluoroquinolonen hadden een veel hoger percentage handicaps onder hun meldingen van ernstige bijwerkingen dan andere antibiotica. Beatrice Golomb van de Universiteit van Californië, San Diego, werkt al tien jaar samen met mensen die last hebben van fluoroquinolonen, te beginnen met David Melvin, een politieagent en een enthousiaste fietser die een rolstoel moest gebruiken nadat hij levofloxacine had gekregen voor vermoedelijke epididymitis in 2007., Accumulerend bewijs, zegt Golomb, suggereert dat fluoroquinolonen mitochondriën beschadigen, de energiepakketten in menselijke cellen die miljarden jaren geleden zijn geëvolueerd uit symbiotische, bacterieachtige cellen. Dit soort schade kan van invloed zijn op elke cel in het lichaam, uit te leggen waarom een breed scala van symptomen kan verschijnen en erger na verloop van tijd.
mitochondriale toxiciteit is een probleem met vele klassen van geneesmiddelen, zegt Mike Murphy, die de biologie van mitochondriën bestudeert aan de Universiteit van Cambridge, Verenigd Koninkrijk., Maar omdat mitochondriën sommige overeenkomsten met hun bacteriële voorouders behouden, kunnen antibiotica een bijzondere bedreiging voor hen vormen. Onderzoekers hebben bijvoorbeeld aangetoond dat aminoglycoside-antibiotica doofheid kunnen veroorzaken door mitochondriën in de haarcellen van het oor te beschadigen3.
geïsoleerde studies vanaf de jaren 1980 hebben gesuggereerd dat fluoroquinolonen de mitochondriale functie aantasten, maar een studie uit 2013 van Collins en zijn collega ‘ s is het meest overtuigend, zeggen onderzoekers., Zij meldden dat antibiotica in verscheidene klassen oxydatieve spanning — een opeenhoping van reactieve, zuurstof-bevattende molecules-in mitochondriën teweegbrachten, die hun functie over een waaier van zoogdiercellen, evenals in muizen remmen. “We waren verbaasd over hoe sterk het effect was en hoe vaak het effect was in de verschillende klassen,” Collins zegt. Maar “de grootste effecten werden gezien in de chinolonen”., in 2010 rapporteerden toxicoloog Yvonne Will en haar collega ‘ s bij Pfizer in Groton, Connecticut, een test om mitochondriale schade vroeg in de ontwikkeling van geneesmiddelen op te sporen.5 Elk fluorochinolon ze getest beschadigde mitochondria in menselijke levercellen-met wat de onderzoekers beschreven als “een sterk effect” bij therapeutische concentraties, hoewel Will waarschuwt dat het niet mogelijk is om te extrapoleren van dat resultaat naar klinische resultaten.,
maar het potentieel voor mitochondriale schade wordt nog steeds niet algemeen gewaardeerd onder antibiotica onderzoekers en de medische gemeenschap, Collins zegt. “Ik denk dat mensen over het algemeen aannemen dat antibiotica geen invloed hebben op zoogdiercellen,” zegt hij. Een probleem is dat er nog steeds geen betrouwbare biomarker is die onderzoekers kunnen gebruiken om mitochondriale schade bij mensen te testen, waarbij cellijnonderzoek wordt gekoppeld aan klinische ervaring. Ook is niet precies bekend hoe fluorochinolonen menselijke cellen beschadigen., Een 2013 FDA-overzicht van de veiligheid van de antibiotica, bijvoorbeeld, citeerde een studie van 19966 die meldt dat cipro DNA-breuken in mitochondria in een verscheidenheid van zoogdiercellijnen veroorzaakte. Maar Neil Osheroff, een biochemicus aan de Vanderbilt University in Nashville, Tennessee, die fluoroquinolonen bestudeert, heeft twijfels over dat resultaat. Hij heeft zijn eigen laboratoriumtesten gedaan en heeft vastgesteld dat de door artsen voorgeschreven fluoroquinolonen bij therapeutische concentraties zeer weinig effect hebben op menselijk DNA7., Ondertussen, mitochondriale schade is niet de enige theorie in het spel: Een 2015 studie, gedaan op menselijke niercelen8, gemeld dat fluoroquinolonen kunnen binden aan ijzeratomen van de actieve sites van verschillende enzymen die DNA wijzigen, wat leidt tot epigenetische veranderingen die kunnen worden gerelateerd aan sommige van de drugs’ bijwerkingen. tijdens een conferentie in September vorig jaar rapporteerde Bennett voorlopige gegevens die zouden kunnen wijzen op de reden waarom slechts enkele mensen ernstige bijwerkingen van fluorochinolonen ontwikkelen., Hij nam speekselmonsters van 24 mensen die neuropsychiatrische bijwerkingen rapporteerden-zoals geheugenverlies, paniekaanvallen en depressie — en vond dat 13 van hen (57%) een genvariant deelden die gewoonlijk in slechts 9% van de bevolking wordt gezien. Bennett onthult de identiteit van het gen niet omdat hij een patentaanvraag in behandeling heeft, maar hij zegt dat het een site lijkt te zijn die gerelateerd is aan een slechte stofwisseling van de chinolonen. Een dergelijke mutatie kan leiden tot gevaarlijk hoge niveaus van het geneesmiddel ophopen in cellen, waaronder in de hersenen., Bennett voert nu een proef uit met 100 deelnemers om te zien of hij het resultaat kan repliceren. Als dat zo is, kan dat leiden tot een genetische test om mensen te identificeren die de drugs niet zouden moeten krijgen.
gebrek aan ondersteuning
De meeste wetenschappers die van Nature naar fluorochinolonen werden gevraagd, zeiden dat meer onderzoek nodig is om de bijwerkingen te begrijpen. Collins hoopt mitochondriale schade door antibiotica in andere diermodellen te onderzoeken. Hij en Murphy hebben ook gevonden, in laboratoriumstudies 4, 9, dat het geven van antioxidanten naast fluoroquinolonen lijkt de effecten op mitochondriën te verminderen., Murphy is geïnteresseerd in proeven om mitochondriale toxiciteit in geneesmiddelen te voorkomen; hij bezit aandelen in een bedrijf dat tot doel heeft om een aantal op te zetten. Maar dergelijke proeven zijn moeilijk en duur, met name voor geneesmiddelen die in soms levensbedreigende situaties worden gegeven, zegt hij. Golomb voert momenteel een ongefinancierde online enquête uit om informatie te verzamelen over de ervaringen van duizenden patiënten. Ze hoopt dat het zal leiden tot hypothesen over wat schade zou kunnen verminderen die vervolgens kunnen worden getest in klinische proeven. Maar er is weinig ondersteuning beschikbaar. Dat is typisch voor onderzoek naar drugveiligheid., Het onderzoeken van medicijnen die al jaren op de markt zijn, is geen prioriteit voor onderzoeksbureaus zoals de Amerikaanse National Institutes of Health, zegt Bennett. Fabrikanten hebben geen stimulans om post-market veiligheidsstudies te financieren, met name voor niet-patentgeneesmiddelen zoals cipro en levofloxacin, waar de overgrote meerderheid van de verkoop van generieke geneesmiddelen afkomstig is. “Er is dus echt niemand om dit werk te verdedigen”, zegt Bennett.
een andere factor is de onwil van wetenschappers om resultaten te publiceren die geneesmiddelenbedrijven ongunstig zouden kunnen vinden., “Er is een lange geschiedenis van negatieve actie tegen mensen die drugs en chemische schade blootleggen,” zegt Golomb. Ze citeert een lijst gemaakt door de farmaceutische firma Merck van artsen die kritiek op de anti-inflammatoire drug Vioxx (rofecoxib), die uit de markt werd genomen vanwege een verhoogd risico op een hartaanval en beroerte. Volgens interne e-mails voorgelezen in de rechtbank in 2009 als onderdeel van een Vioxx class-action zaak in Australië, een lijst gemaild onder Merck werknemers bevatten namen van artsen met de labels “neutraliseren”, “geneutraliseerd” of “in diskrediet brengen” naast hen., (Merck reageerde niet op het verzoek van de natuur om commentaar.) Agressieve tactieken zijn “een heel groot probleem”, zegt Bennett, die zegt dat hij in het verleden bedreigd is door farmaceutische bedrijven.
voor Osheroff zijn er dringendere zorgen over fluorochinolonen, zoals hoe het ontstaan van antibioticaresistente infecties kan worden bestreden en hoe nieuwe antibiotica kunnen worden ontwikkeld. Maar hij en andere wetenschappers zijn het erover eens dat artsen geen fluoroquinolonen mogen voorschrijven voor relatief kleine infecties wanneer ze andere geneesmiddelen zouden kunnen gebruiken. De waarschuwingen van de FDA op drugslabels zijn echter traag om resultaten te produceren., De voorschriften voor de medicijnen zijn volgens de CDC tussen 2011 en 2015 niet gedaald (zie ‘overprescribed antibiotics’). Dit suggereert, zegt Bennett,dat officiële waarschuwingen niet genoeg zijn geweest om artsen om hun gewoonten te veranderen. De etiketten voor fluoroquinolonen alleen al zijn ongeveer 20 keer veranderd in de afgelopen 4 of 5 jaar, zegt hij. “Het is bijna onmogelijk voor artsen om bij te blijven.,”Nog steeds, Amerikaanse recepten van fluoroquinolone antibiotica daalde met ongeveer 10% in 2016, en de totalen voor de eerste helft van 2017 suggereren dat de voorschriften daalde opnieuw vorig jaar, volgens niet-gepubliceerde cijfers gegeven aan de natuur door IQVIA, een health-data bedrijf in Durham, North Carolina. ondertussen klaagt van Staveren in Amsterdam dat ze ondanks haar medische opleiding nog steeds geen arts kan vinden die haar gelooft. Ze wacht op het EMA om zijn aanbevelingen te doen, en hoopt dat het de FDA zal volgen in het erkennen van FQAD, en waarschuwing over., (Het EMA weigerde commentaar te geven terwijl het onderzoek nog gaande is.) “Ik wil dat artsen geïnformeerd worden over de risico ‘s, hoe zeldzaam ze ook zijn”, zegt van Staveren. “Ik wil waarschuwingen overal en Ik wil dat de waarschuwingen serieus worden genomen.”