Shwachman-Diamond syndrome

wat elke arts moet weten:

Shwachman-Diamond syndrome (SDS) is een autosomaal recessief erfelijk beenmergfalen syndroom. Klassiek, presenteert de ziekte met beenmergmislukking en exocriene alvleesklier dysfunctie. Aanvullende orgaansystemen worden ook vaak beïnvloed. Niet-klassieke presentaties komen vaak voor en daarom moeten artsen alert blijven op de mogelijkheid van SDS in de juiste klinische omgevingen (hieronder besproken).,

Het syndroom van Shwachman-Diamond wordt geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van myelodysplastische syndromen (MDS) of leukemie, typisch acute myeloïde leukemie. Patiënten met SDS ervaren verhoogde toxiciteiten in verband met het transplantatieregime en hebben een aangepaste voorbereidende behandeling nodig. De meerderheid van de patiënten met SDS herbergt biallelische mutaties in het sbds-gen (Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrome). Vroege diagnose en medische monitoring door een hematoloog en multidisciplinair team zijn essentieel.,

hoewel veel patiënten aanwezig zijn in de kindertijd en de kindertijd, komen sommige patiënten eerst als volwassenen onder medische behandeling. Patiënten met SDS vertonen doorgaans cytopenieën als gevolg van beenmergfalen, slechte groei en symptomen van vetmalabsorptie. Neutropenie is de meest voorkomende cytopenie en gaat vaak gepaard met recidiverende infecties.,

in een recente cohortstudie werd gemeld dat de klassieke presentatie van neutropenie geassocieerd met diarree werd gezien bij slechts ~50% van de genetisch bevestigde SDS-patiënten, en dus sluit de afwezigheid van neutropenie of diarree bij de presentatie een diagnose van SDS niet uit.

patiënten kunnen zich ook presenteren met trombocytopenie of anemie, of rode cel macrocytose, soms in de context van een familiegeschiedenis van beenmergfalen, MDS of AML. Cytopenieën kunnen persistent of intermitterend zijn. Bovendien, de hematologische afwijkingen (d.w.z., cytopenieën, hypocellulariteit van het beenmerg en beenmergdysplasie) kunnen in de loop van de tijd evolueren, zelfs indien afwezig bij de presentatie. Alternatieve oorzaken van lage bloedtellingen, zoals infecties, medicijnen of drugs, maligniteit, infiltratieve beenmergziekte, perifere destructieve processen en voedingsafwijkingen moeten worden uitgesloten als klinisch geïndiceerd. De patiënten kunnen met aplastic bloedarmoede, MDS, of scherpe myeloid leukemie (AML) voorstellen als hun eerste manifestatie van SDS.

exocriene pancreasdisfunctie is een belangrijke aanwijzing voor de onderliggende diagnose van SDS bij een patiënt met beenmergfalen., Aangezien slechts 2% van de exocriene alvleesklier nodig is voor klinische functie, kunnen veel patiënten met SDS duidelijke symptomen missen. De patiënten van SDS kunnen verbetering in exocriene alvleesklierfunctie na verloop van tijd ervaren, die diagnose obscuur maken. Laboratoriumtesten kunnen pancreasdysfunctie detecteren bij klinisch asymptomatische patiënten (zie hieronder). Het vinden van een vette atretic alvleesklier op weergavestudies biedt een andere belangrijke kenmerkende aanwijzing aan. Intestinale pathologie moet worden uitgesloten als de oorzaak van gastro-intestinale symptomen.,

de aanwezigheid van congenitale afwijkingen of andere suggestieve fysieke bevindingen (zie hieronder) bij een patiënt met beenmergfalen rechtvaardigt verder onderzoek naar mogelijke erfelijke syndromen zoals SDS. Een familiegeschiedenis van cytopenieën, aangeboren anomalieën, kanker predispositie, of overmatige gevoeligheid voor chemotherapie of straling suggereert ook de mogelijkheid van een onderliggende erfelijke merg falen syndroom.

genetische tests voor biallelische mutaties in het sbds-gen zijn een nuttige diagnostische test, maar een negatief resultaat sluit de diagnose van SDS niet uit., Biallelische mutaties in het sbds-gen worden gevonden bij meer dan 90% van de patiënten die voldoen aan klinische criteria (beenmergfalen en exocriene pancreasdisfunctie) voor SDS. Een subgroep van patiënten wordt gediagnosticeerd op basis van klinische criteria maar ontbreekt genetische mutaties. Het is waarschijnlijk dat extra SDS genen nog moeten worden geà dentificeerd. Sbds mutaties kunnen worden gemist in gevallen met grote genconversie mutaties die niet worden geflankeerd door de exon-gerichte primers. Sommige allelen kunnen meer dan één mutatie bevatten, zodat het testen van ouders om de aanwezigheid van mutaties op afzonderlijke allelen te bevestigen nuttig kan zijn.,

behandeling van ernstig beenmergfalen bij patiënten met SDS verschilt van de behandeling van ernstige idiopathische verworven aplastische anemie. SDS-patiënten reageren doorgaans slecht op anti-thymocytenglobuline (ATG) en cyclosporine.

de enige curatieve behandeling voor ernstig beenmergfalen is een hematopoëtische stamceltransplantatie waarbij gebruik wordt gemaakt van een voorbereidende behandeling met een verminderde intensiteit om excessieve toxiciteit te voorkomen. Verwijzing naar transplantatiecentra die ervaring hebben met de behandeling van deze patiënten wordt aanbevolen., Hypocellulariteit van het beenmerg in isolatie is niet voldoende indicatie voor transplantatie als de bloedtellingen voldoende zijn. De cellulariteit van het beenmerg is niet uniform en de biopten zijn onderworpen aan steekproefvooroordeel. Sommige SDS-patiënten blijven stabiel, ondanks hypocellulaire beenmergbiopsie-monsters. De morfologie van het beenmerg kan licht dysplastisch lijken bij baseline en kan voor MDS worden aangezien. Overleg met een hematopatholoog die ervaring heeft met de evaluatie van SDS wordt aanbevolen. Ondersteunende maatregelen voor neutropenie omvatten behandeling met granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF).,

hematopoëtische stamceltransplantatie is de voorkeursbehandeling voor MDS en AML bij SDS-patiënten. Let op: de diagnose van MDS bij SDS moet met voorzichtigheid worden gesteld, aangezien SDS-patiënten bij aanvang beenmergdysplasie kunnen hebben en klonale cytogenetische afwijkingen kunnen ontwikkelen waarvan de klinische significantie onduidelijk is (zie beenmergbespreking hieronder). Chemotherapie voor MDS of AML dient met voorzichtigheid te worden toegediend, aangezien SDS-patiënten langdurige of onbehandelbare cytopenieën kunnen ervaren. Als bekend is dat de proband SBDS-mutaties heeft, moeten alle potentiële donors worden gescreend op sbds-mutaties.,

aangezien transplantatieresultaten het beste zijn wanneer wordt gestart voorafgaand aan de ontwikkeling van leukemie of complicaties van ernstige aplastische anemie (infecties, ijzerstapeling als gevolg van chronische rode bloedceltransfusies), wordt regelmatige controle van het bloedbeeld en beenmergbeoordelingen aanbevolen. De aanbeveling van een recente klinische consensusvergadering is om het bloedbeeld elke 3 tot 6 maanden te controleren. Onverklaarbare progressief dalende of stijgende bloedtellingen rechtvaardigen beenmergonderzoek.

Er zijn geen gegevens die als leidraad kunnen dienen voor aanbevelingen met betrekking tot de frequentie van beenmergbeoordelingen., Voor patiënten met stabiele bloedtellingen en niet merkbare beenmergbevindingen is een beenmergbeoordeling om de 1 tot 3 jaar redelijk. Bij patiënten met een hoog risico op Klonen, cytogenetische afwijkingen van klonen met onduidelijke klinische significantie, progressieve of ernstige beenmergdysplasie, of onverklaarbare daling/stijging van het aantal bloedcellen, zijn frequentere beenmergbeoordelingen gerechtvaardigd. Patiënten met een hoog risico klonen moeten worden doorverwezen voor overleg naar een transplantatie centrum ervaren in de zorg van SDS.weet u zeker dat uw patiënt het Shwachman-Diamond syndroom heeft? Wat verwacht je te vinden?,

beenmergfalen

de meest voorkomende hematologische bevinding is neutropenie gedefinieerd als een absoluut aantal neutrofielen minder dan 1.500 X 10 9 / L. neutropenie kan persistent of intermitterend zijn. Patiënten met neutropenie kunnen terugkerende of ernstige infecties, afteuze zweren of een slechte tandheelkundige gezondheid vertonen als gevolg van cariës of parodontitis. Trombocytopenie (aantal bloedplaatjes minder dan 150,000X10 9/L) of bloedarmoede (gedefinieerd als laag hemoglobine voor leeftijd en geslacht) kan ook ontwikkelen. Rode cellen kunnen macrocytisch zijn met verhoogde foetale hemoglobine.,

een subgroep van patiënten ontwikkelt ernstige aplastische anemie. Veranderingen in de eigenschappen van neutrofielen chemotaxis zijn variabel beschreven; patiënten behouden echter het vermogen om purulente abcessen en empyemas te ontwikkelen als reactie op infecties.

Beenmergbevindingen zijn variabel. De beenmergbiopsie is typisch hypocellulair, hoewel normale of verhoogde cellulariteit is ook beschreven. Een recente update van de North American Shwachman-Diamond Syndrome Registry meldde dat de beenmergbiopten van alle 32 genetisch bevestigde SDS patiënten onderzocht hypocellulair waren voor de leeftijd., Milde dysplastische eigenschappen kunnen aanwezig zijn. Ernstige dysplasie rechtvaardigt het overwegen van MDS.

klonale chromosoomafwijkingen kunnen zich voordoen en hun significantie moet worden geïnterpreteerd binnen de context van de beenmergmorfologie en perifere bloedtellingen, aangezien sommige klonen stabiel kunnen blijven of na verloop van tijd kunnen verdwijnen. De meest voorkomende zijn een isochromosoom voor lange armen van chromosoom 7, i(7)(q10) en een interstitiële deletie van lange armen van chromosoom 20, del(20)(q11). Het klinische verloop van patiënten met deze afwijkingen als geïsoleerde anomalieën is vaak indolent., Cytogenetische klonen met een hoog risico dienen nauwlettend gevolgd te worden en hematopoëtische stamceltransplantatie in overweging te worden genomen.

patiënten met SDS hebben een verhoogd risico op myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie. Een opvallende mannelijke overheersing is opgemerkt onder SDS patiënten met leukemie. De reden voor deze gendervooroordeel is onduidelijk.

exocriene pancreasdisfunctie

patiënten kunnen een slechte groei vertonen, niet gedijen, steatorroe, en vette voedselintolerantie. Vetoplosbare vitaminetekorten (vitamine A,D,E of K) kunnen zich ontwikkelen., Pancreas dysfunctie presenteert meestal in de vroege kindertijd. Bij ongeveer 50% van de patiënten kunnen de symptomen met de leeftijd verbeteren of verdwijnen.

lever

hepatomegalie en verhoogde levertransaminasen kunnen worden gevonden bij een subgroep van zuigelingen en jonge kinderen, doorgaans jonger dan 5 jaar. Deze klinische bevindingen zijn zelfbeperkt en verbeteren spontaan in de loop van de tijd zonder behandeling. Het is mogelijk dat onderliggende subklinische leverafwijkingen kunnen bijdragen aan een verhoogde gevoeligheid voor transplantatiegerelateerde complicaties.,

skelet

een verscheidenheid aan skeletafwijkingen is beschreven bij SDS-patiënten. Metafysaire dysostose, in het bijzonder van de femurkop en knieën kan worden gevonden. Metafysaire afwijkingen kunnen in de loop van de tijd variëren. Vertraagde verschijning van secundaire ossificatie centra zijn gemeld. Thoracale afwijkingen, zoals korte uitlopende ribben of verstikkende thoracale dystrofie (jeune syndroom) worden ook gezien. Lage omzet osteopenie is gemeenschappelijk ondanks vroege instelling van vitamine D suppletie.,

immuunsysteem

afwijkingen in het aantal en de functie van B-en T-cellen zijn waargenomen bij sommige SDS-patiënten. Het immunoglobulinegehalte kan laag zijn. Slechte antilichaamrespons op zowel eiwit-als polysaccharidevaccins is beschreven. Lymfocyten afwijkingen zijn ook beschreven in muismodellen van SDS.

Neurodevelopment

structurele afwijkingen van het centrale zenuwstelsel zijn waargenomen bij een subgroep van patiënten. Een reeks neurocognitieve afwijkingen zijn beschreven.

huid

eczemateuze uitslag kan zich ontwikkelen bij sommige zuigelingen en jonge kinderen., Dit verbetert over het algemeen met de leeftijd.

cardiale

cardiomyopathieën en congenitale hartziekten worden gemeld bij SDS-patiënten en een verhoogde gevoeligheid voor cardiomyopathieën tijdens hematopoëtische stamceltransplantatie wordt waargenomen.

endocriene

meldingen van endocriene afwijkingen bij SDS-patiënten zijn onder meer insuline-afhankelijke diabetes, groeihormoondeficiëntie en hypogonadotroop hypogonadisme.

aanvullende bevindingen

syndactylie, supernumeraire vingers, tanddysplasie, vertraagde eruptie van permanente tanden en nierafwijkingen zijn gemeld.,

Er zijn enkele gevallen waarin solide tumoren worden beschreven die optreden bij SDS-patiënten, waaronder borstcarcinoom, adenocarcinoom van de alvleesklier, pancreatoduodenaalcarcinoom en Primair CZS-lymfoom. Of SDS wordt geassocieerd met een verhoogd risico van solide tumoren rechtvaardigt verder onderzoek.

pas op voor andere aandoeningen die het shwachman-Diamond syndroom kunnen nabootsen:

cystische fibrose kan optreden met exocriene pancreasdisfunctie en infecties. Zweetchloridetesten moeten worden uitgevoerd.,

Het Pearson-syndroom wordt gekenmerkt door exocriene pancreasdisfunctie en cytopenieën. Patiënten vertonen metabole afwijkingen zoals lactaatacidose. De bevindingen van het beenmerg omvatten vacuolated precursors en ring sideroblasten. De alvleesklier is eerder fibrotisch dan lipomateus. Het genetische testen voor mitochondrial genomic schrappingen is beschikbaar.

andere syndromen voor beenmergfalen:

• ernstige congenitale neutropenie

– De cytopenieën zijn klassiek beperkt tot de neutrofielenlijn. Genetische tests zijn beschikbaar.,

• Dyskeratosis congenita

– Dit wordt geassocieerd met zeer korte telomeerlengtes in meerdere leukocyten subgroepen. Telomeer lengte testen en genetische testen zijn beschikbaar.

• Fanconi anemie

– Dit wordt geassocieerd met verhoogde chromosomale breuk met mitomycine C (MMC) of diepoxybutaan (DEB).

• Diamond-Blackfan anemie

– Dit komt meestal voor met red cell aplasia. De adenosine-deaminasespiegels van rode bloedcellen kunnen verhoogd zijn., Genetische tests zijn beschikbaar

• kraakbeenhaarhypoplasie (cytopenieën, metafysaire dysostose, skeletafwijkingen, fijn schaars hypopigmenteerd haar, gastro– intestinale afwijkingen)

– geassocieerd met mutaties in RNase MRP.

andere zeldzame oorzaken van exocriene pancreasdisfunctie, zoals het Johanson-Blizzard-syndroom, kunnen worden overwogen.

welke individuen het grootste risico lopen op het ontwikkelen van het Shwachman-Diamond syndroom:

SDS wordt gevonden bij verschillende rassen en beïnvloedt beide geslachten gelijkelijk.,

een familiegeschiedenis van SDS verhoogt de verdenking op deze aandoening omdat deze op autosomaal recessieve wijze wordt overgedragen. Alle broers en zussen van een aangetaste proband moeten worden getest op SDS, zelfs in afwezigheid van klinische bevindingen.

welke laboratoriumonderzoeken moet u bestellen om de diagnose te helpen Stellen en hoe moet u de resultaten interpreteren?

patiënten moeten worden geëvalueerd op beenmergfalen en exocriene pancreasdisfunctie.

Hematologie

• Complete bloedtelling

– een complete bloedtelling met differentieel voor cytopenieën en macrocytose., Het bloeduitstrijkje moet worden onderzocht op dysplasie.

• beenmergonderzoek

– een beenmergonderzoek met aspiraat en biopsie is nuttig om beenmergfalen, dysplasie, klonale cytogenetische afwijkingen of leukemische transformatie te beoordelen. Het aspiraat moet worden verzonden voor morfologie, ijzervlek voor ring sideroblasten, cytogenetics met inbegrip van vissen (fluorescentie in-situ hybridisatie) studies voor MDS, en cytometry stroom. Een biopsie wordt aanbevolen om de cellulariteit van het beenmerg te beoordelen.,

• hemoglobine F kan verhoogd zijn

Pancreas

• serumtrypsinogeen en pancreasisoamylase

– Serumtrypsinogeen en pancreasisoamylase zijn laag, hoewel de waarden leeftijdsafhankelijk zijn. Trypsinogeen is betrouwbaarder bij jongere patiënten, terwijl pancreasisoamylase nuttiger is bij patiënten van 3 jaar of ouder.

• fecaal vet

verhoogd fecaal vet gemeten bij 72 uur stoelgang (in afwezigheid van intestinale pathologie) plus een vette atretische pancreas in beeldvormingsstudies.,

• lage fecale elastasespiegels

• Pancreasstimulatietest wordt over het algemeen uitgesteld

– Pancreasstimulatietest wordt over het algemeen uitgesteld, ten gunste van minder invasieve tests hierboven. Abnormale pancreasenzymsecretie, na stimulatietesten met cholecystokinine en secretine, wordt gemeld in SDS.

genetische tests

meer dan 90% van de patiënten met SDS heeft biallelische mutaties in het sbds-gen op chromosoom 7., Deze veel voorkomende mutaties komen overeen met een genconversie van het aangrenzende, sterk geconserveerde pseudogeen. Deze mutaties zijn c., een nulmutatie die resulteert in een voortijdig stopcodon, en c., een mutatie die een splicingfout veroorzaakt met slechts kleine hoeveelheden geproduceerd eiwit van de volledige lengte. Homozygositeit voor de c. mutatie is nooit gevonden. Testen van de ouders kan nuttig zijn om te bevestigen dat zowel de allelen worden beïnvloed en voor familie counseling. Alle broers en zussen van een aangetaste proband moeten worden getest, ongeacht of klinische symptomen aanwezig zijn.,

aanvullende tests die nuttig zijn voor de medische behandeling

• protrombinetijd om te testen op vitamine K-afhankelijke coagulopathie

• vitamine A–, D -, E-en K-spiegels

• routinematig skeletonderzoek is voorgesteld door sommige artsen

– andere artsen raden skeletonderzoek aan indien klinisch geïndiceerd, of in gevallen waarin de diagnose van SDS is onduidelijk. De blootstelling aan straling bij patiënten met een kankerpredispositie-syndroom moet worden afgewogen tegen het klinische voordeel van de studies.,

welke beeldvormingsstudies (indien van toepassing) zullen nuttig zijn bij het stellen of uitsluiten van de diagnose van het Shwachman-Diamond syndroom?

pancreatische beeldvormingsstudies die een atretische vette alvleesklier aantonen, kunnen nuttig zijn bij het stellen van de diagnose van SDS. Echografie is handig, maar de alvleesklier kan worden verduisterd door maaglucht. Magnetic resonance imaging (MRI) scans voorkomen ook blootstelling aan ioniserende straling bij patiënten met een kanker-gevoelig syndroom. Pancreas afwijkingen kunnen worden gedetecteerd op computertomografie (CT) scans.,

als u besluit dat de patiënt het shwachman-Diamond syndroom heeft, welke therapieën moet u dan onmiddellijk beginnen?

het klinische fenotype is zeer variabel en kan een breed spectrum van afwijkingen bevatten die de behandeling begeleiden.

voor patiënten met MDS of leukemie wordt doorverwijzing naar een beenmergtransplantatiecentrum met expertise in de behandeling van patiënten met SDS aanbevolen. Patiënten met SDS ervaren verhoogde toxiciteiten in verband met het transplantatieregime en hebben een aangepaste voorbereidende behandeling nodig.,

bij patiënten met ernstige of symptomatische cytopenieën kunnen ondersteunende maatregelen bestaan uit transfusies van rode bloedcellen voor anemie of transfusies van bloedplaatjes voor trombocytopenie. Leukoreduced producten kunnen het risico van allosensibilisatie minimaliseren. Aangezien SDS-patiënten immunologische afwijkingen kunnen vertonen, dienen bestraalde producten te worden overwogen. Om het risico van allosensibilisatie in een wanorde te minimaliseren die potentieel een beenmergtransplantatie vereist, worden de bloeddonors van het familielid gericht vermeden.,

patiënten met recidiverende of ernstige infecties in de setting van ernstige neutropenie (bijvoorbeeld een absoluut aantal neutrofielen minder dan 500) kunnen baat hebben bij behandeling met G-CSF. De dosis G-CSF dient te worden getitreerd tot de minimale dosis die nodig is om het aantal neutrofielen binnen een passend bereik te houden. Gegevens om het gebruik van profylactisch G-CSF bij asymptomatische patiënten zonder voorgeschiedenis van infecties te begeleiden zijn schaars. De potentiële rol van G-CSF in het bevorderen van maligne transformatie blijft een gebied van actief onderzoek., Waar mogelijk wordt een beenmergbeoordeling aanbevolen voorafgaand aan de start van G-CSF. G-CSF mag niet worden onderbroken als het klinisch geïndiceerd is om een ernstige infectie te behandelen.

Pancreasenzymsupplementen en vetoplosbare vitaminesupplementen (A, D, E en K) dienen te worden gegeven zoals klinisch geïndiceerd na evaluatie door een gastro-enteroloog.

meer definitieve therapieën?

de enige curatieve therapie voor hematologische complicaties van SDS is een hematopoëtische stamceltransplantatie., De indicaties voor transplantatie omvatten strenge of symptomatische cytopenias, strenge aplastic bloedarmoede, MDS, en leukemie. De cellulariteit van het beenmerg moet worden geïnterpreteerd in de context van de perifere bloedtellingen, aangezien biopsieën onderhevig zijn aan steekproeven. Klonale cytogenetische afwijkingen van onduidelijke klinische significantie dienen te worden overwogen in combinatie met beenmergmorfologie en perifere bloedtellingen.

aangezien verhoogde transplantatiegerelateerde complicaties zijn beschreven bij SDS-patiënten, worden op dit moment gereduceerde intensiteitsregimes aanbevolen., Het vroege menselijke leukocytantigeen (HLA) typen van de patiënt en om het even welke broers en zussen is nuttig voor transplantatieplanning. Als de proband SBDS-mutaties draagt, moeten alle potentiële donors op sbds-mutaties worden getest, ongeacht de symptomen. Als de proband geen bekende mutaties heeft, moet een uitgebreide evaluatie van een potentiële broer of zus donor worden uitgevoerd voordat de uiteindelijke donorselectie plaatsvindt.

welke andere therapieën zijn nuttig voor het verminderen van complicaties?

koorts met neutropenie vereist onmiddellijke medische evaluatie, bloedculturen en behandeling met breedspectrumantibiotica.,

regelmatige tandheelkundige onderzoeken en zorgvuldige aandacht voor tandhygiëne zijn essentieel voor het behoud van de tandheelkundige gezondheid bij patiënten met chronische neutropenie.

Adequate calciuminname en regelmatige gewichtsoefening om botverlies te minimaliseren worden aanbevolen. Screening op behandelbare oorzaken van osteopenie, zoals schildklierhormoon en parathryoïdhormoondeficiënties, kan worden overwogen.

vroege neurocognitieve evaluaties maken vroege instelling van interventies mogelijk om leren en ontwikkeling te maximaliseren. Seriële evaluaties kunnen op verschillende leeftijden worden aangegeven.,

patiënten met hypogammaglobulinemie worden in overleg met een immunoloog behandeld met intraveneuze immunoglobuline (IVIG) – infusies.

wat moet u de patiënt en de familie vertellen over de prognose?

het klinische spectrum van SDS is breed. Genotype: fenotype correlaties zijn niet naar voren gekomen ondanks uitgebreide studie tot op heden. Het percentage patiënten dat in de loop van hun leven ernstig beenmergfalen of maligne transformatie zal ontwikkelen, is onbekend.

wat als scenario ‘ s.,

sommige patiënten kunnen asymptomatisch zijn met slechts lichte cytopenieën en geen gastro-intestinale symptomen. Deze patiënten blijven risico lopen op beenmergfalen of maligne transformatie, dus regelmatige bloedtellingen en beenmergonderzoeken worden aanbevolen. Snelle evaluatie van febriele ziekten wordt ook aanbevolen, omdat het aantal neutrofielen kan dalen tijdens infecties.

beenmerg hypocellulariteit in isolatie is niet voldoende indicatie voor transplantatie als de bloedtellingen voldoende zijn. De cellulariteit van het beenmerg is niet uniform en de biopten zijn onderworpen aan steekproefvooroordeel., Veel SDS patiënten blijven met stabiele bloedtellingen ondanks schijnbaar lege bot marrows door biopsie.

Beenmergmorfologie kan bij aanvang licht dysplastisch lijken en kan worden verward met MDS. Overleg met een hematopatholoog ervaren in de evaluatie van SDS, wordt aanbevolen.

de aanwezigheid van cytogenetische klonen met onduidelijke klinische significantie moet worden geëvalueerd in de context van de beenmergmorfologie en perifere bloedtellingen. Sommige klonen kunnen stabiel blijven of na verloop van tijd verdwijnen., Cytogenetische klonen die, bij afwezigheid van andere afwijkingen, typisch een goedaardig of indolent klinisch verloop volgen bij SDS-patiënten zijn onder andere deletie 20q en isochromosoom 7q. wanneer een cytogenetische kloon voor het eerst verschijnt, kunnen frequentere beenmergbeoordelingen om mogelijke progressie te beoordelen gerechtvaardigd zijn.

chemotherapie dient met voorzichtigheid te worden toegediend omdat SDS-patiënten langdurige of onbehandelbare cytopenieën kunnen ervaren. Voorbereiding op mogelijke stamcelback-up moet worden ingesteld.,

alle broers en zussen van een proband met sbds-mutaties moeten worden getest, ongeacht de klinische symptomen. Dit is met name belangrijk bij de evaluatie van potentiële broer of zus transplantatiedonoren.

sommige families zijn geïnteresseerd in pre-implantatie genetische diagnose om SBDS mutaties en HLA type te screenen. De sbds mutaties van de aangetaste proband moeten bekend zijn. Passende counseling dient te worden gegeven.

Pathofysiologie

het sbds-gen bevindt zich op chromosoom 7. Er is een aangrenzend pseudogeen dat 97% homologie aan het sbds-gen deelt., De meerderheid van sbds genmutaties zijn consistent met genconversie met het aangrenzende pseudogeen.

het sbds-gen codeert een sterk evolutionair geconserveerd eiwit met een breed weefselexpressiepatroon. Het bewijs tot op heden wijst erop dat SBDS een multifunctioneel eiwit is. De gist orthologue Sdo1 speelt een rol in de vorming van het actieve Rijpe ribosoom door een weg die tif6 impliceert. Tif6 functies in jaren ’60 ribosoom rijping en de toetreding van de jaren’ 40 tot de jaren ’60 subeenheid om de rijpe jaren’ 80 subeenheid te vormen., De menselijke sbds proteã ne shuttles in de nucleolus en associeert met de jaren ‘ 60 ribosoom.

andere erfelijke syndromen voor beenmergfalen, zoals Diamond-Blackfan anemie en dyskeratosis congenita, beïnvloeden ook de ribosoomhomeostase, maar via verschillende mechanismen. SBDS associeert met de mitotische spindel en stabiliseert microtubuli. Verlies van SBDS wordt geassocieerd met genomic instabiliteit. SBDS associeert ook met F-actin en sbds-verliesresultaten in wijzigingen in actinpolymerisatie.

defecten in zowel de hematopoëtische cellen als de beenmergstromale cellen van SDS-patiënten zijn beschreven., Hematopoëtische cel-intrinsieke defecten werden ook aangetoond in een muistransplantatiemodel. De rol van sbds in beenmergstroma werd elegant aangetoond door een muismodel waarin SBDS specifiek werd verwijderd in osteprogenitorcellen, maar intact bleef in de hematopoëtische cellen. Deze muizen met sbds-deficiënte osteoprogenitorcellen ontwikkelden hematologische afwijkingen die niet gecorrigeerd werden door transplantatie van exogeen wildtype beenmerg.

welke andere klinische manifestaties kunnen mij helpen bij de diagnose van het Shwachman-Diamond syndroom?,

belangrijke of ongebruikelijke vragen / symptomen die u moet stellen over de voorgeschiedenis

aangezien de pancreassymptomen kunnen verbeteren met de leeftijd, moet worden gezocht naar een specifieke voorgeschiedenis van diarree, of stinkende / vettige ontlasting of vettige voedselintolerantie tijdens de kindertijd en vroege kinderjaren.

een familieanamnese van cytopenieën, congenitale anomalieën, kanker op ongewoon jonge leeftijd, of overmatige toxiciteit door chemotherapie of bestraling kan wijzen op een onderliggend erfelijk beenmergfalen syndroom.,

een voorgeschiedenis van osteopenie of falen om te gedijen bij een patiënt met beenmergfalen doet vermoeden voor een onderliggend erfelijk beenmergfalen syndroom.

belangrijke of ongebruikelijke tekenen of bevindingen bij lichamelijk onderzoek

congenitale anomalieën samen met beenmergfalen doen vermoeden van een erfelijk beenmergfalen syndroom. Het volledige klinische spectrum van SDS blijft onduidelijk.

skeletafwijkingen zoals thoracale misvormingen kunnen aanwezig zijn. Veel botafwijkingen zijn alleen zichtbaar op röntgenfoto ‘ s. Botafwijkingen kunnen in de loop van de tijd variëren.,

Isochromosoom 7q komt vaak voor bij SDS, maar relatief zeldzaam bij verworven MDS, en kan daarom een aanwijzing zijn voor de onderliggende diagnose.

welke andere aanvullende laboratoriumonderzoeken kunnen worden besteld?

Grote genconversiemutaties kunnen worden gemist door standaard exon-gerichte sequentiebenaderingen. In gevallen met een hoge mate van klinische verdenking kunnen aanvullende genetische tests nodig zijn.

belangrijk is dat de afwezigheid van sbds-mutaties de diagnose van SDS niet uitsluit bij patiënten die voldoen aan de klinische diagnostische criteria van beenmergfalen en exocriene pancreasdisfunctie.,

Het is waarschijnlijk dat nog onbekende genen ook SDS kunnen veroorzaken.

Wat is het bewijs?Bhatla, d, Davies, SM, Shenoy, S. “conditionering met verminderde intensiteit is effectief en veilig voor transplantatie van patiënten met het shwachman-Diamond syndroom”. . vol. 42. 2008. PP. 159-165. (Reeks SDS-patiënten met succes getransplanteerd met een verminderde intensiteit conditioneringsregime.)

Myers, KC, Bolyard, A, Otto, C. “Variable clinical presentation of Shwachman-Diamond Syndrome: update from the North American Shwachman-Diamond Syndrome Registry”. Het Journal of Pediatrics., vol. 164. 2014. pp. 866-870. (Recent rapport over de klinische presentatie van 37 genetisch bevestigde patiënten met SDS.)

Dror, Y, Durie, P, Ginzberg, H. “Clonal evolution in marrows of patients with Shwachman-Diamond syndrome: a prospective 5-year follow-up study”. . vol. 30. 2002. blz. 659-669. (Longitudinale studie van hematologische afwijkingen bij 14 SDS-patiënten die klonale beenmergcytogenetische afwijkingen beschrijven, kunnen indolent zijn of na verloop van tijd verdwijnen.)

Ip, WF, Dupuis, A, Ellis, L., “Serum pancreasenzymen definiëren het pancreasfenotype bij patiënten met het Shwachman-Diamond syndroom”. . vol. 141. 2002. PP. 259-265. (Studie van serum trypsinogeen en pancreas isoamylase niveaus als een scherm voor het pancreas fenotype bij patiënten met SDS.)

Hauet, Q, Beaupain, B, Micheau, M. “Cardiomyopathies and congenital heart diseases in Shwachman-Diamond Syndrome: a national survey”. Int Journal of Cardiology. vol. 167. 2012. PP. 1048-1050. (Rapport van de cardiale bevindingen bij 102 genetisch bevestigde SDS-patiënten.)