interstitiële longziekte heeft een slechte prognose bij reumatoïde artritis: resultaten van een beginnende cohort

Abstract

doelstellingen. Pulmonale complicaties van RA zijn goed beschreven. Hoewel sommige goedaardige, interstitiële longziekte (ILD) heeft een slechte prognose. Weinig Ra-inception cohorten hebben de natuurlijke historie van ILD gerelateerd aan RA (RA-ILD) gerapporteerd. We onderzoeken de incidentie, uitkomst en prognostische indicatoren.

methoden., Extra-articulaire kenmerken en comorbiditeit zijn jaarlijks geregistreerd in een gevestigde aanvang cohort van RA met een 20-jarige follow-up. Standaard klinische, laboratorium-en radiologische metingen van RA werden bij aanvang en jaarlijks geregistreerd. Details over sterfgevallen werden verstrekt door een nationaal centraal register.

conclusies. RA-ILD is een belangrijk en vroeg kenmerk van RA. Het is gerelateerd aan ziekteactiviteit en heeft een slechte prognose. Verdere studies zijn nodig om te bepalen of screening op longziekte deze patiënten in een eerder stadium zou identificeren.,

Inleiding

pulmonale aandoeningen bij RA komen vaak voor en worden goed herkend als extra-articulaire kenmerken, bekende associaties of als co-existente pathologie die de behandeling van RA kan bemoeilijken . Interstitiële longziekte (ILD) is een progressieve fibrotische ziekte van het longparenchym die een breed spectrum van aandoeningen omvat die sterk variëren in hun klinische presentatie, natuurlijke geschiedenis, pathologie, pathogenese, prognose en behandeling., ILD wordt geassocieerd met een aantal bindweefselstoornissen (CTD-ILD), en hoewel uitgebreid bestudeerd in SSc, is ook goed herkend in RA (RA-ILD). Weinig is bekend van zijn etiologie, hoewel genetische en omgevingsfactoren beide een rol kunnen Spelen, en sommige DMARDs, zoals MTX, zijn betrokken .

in 2002 hebben de American Thoracic Society en de European Respiratory Society de nomenclatuur die nu wordt gebruikt voor acute en chronische diffuse parenchymale longziekten opnieuw gedefinieerd. Deze classificatie combineert het histopathologische patroon gezien bij longbiopsie met klinische informatie ., ILD is een subgroep van zeer heterogene acute en chronische aandoeningen, waarvan sommige spontaan kunnen verdwijnen (bijv. sarcoïdose), maar andere worden gekenmerkt door progressieve fibrose, waaronder idiopathische pulmonale fibrose (IPF), RA-ILD en CTD-ILD. Schattingen van de incidentie van IPF in de populatie variëren van 3,62/100 000 in Zuid-Spanje tot 31,5/100 000 en 26,1/100 000 bij mannen en vrouwen in de VS .

verschillende aspecten van ILD in RA zijn gemeld in case–control studie , een retrospectieve studie en prospectieve studies, maar weinig in de cohorten van aanvang ., Weinigen hebben RA-ILD met IPF vergeleken . De gerapporteerde prevalentie van RA-ILD varieert van 19 tot 44% . De inconsistentie van deze schattingen van IPF en RA-ILD kan gedeeltelijk te wijten zijn aan verschillen in diagnostische criteria, detectiemethoden en rapportage, en kan de werkelijke incidentie onderschatten. RA-ILD is vaak asymptomatisch, althans aanvankelijk. Klinische detectie is gemeld als <5% met gebruik van gewone radiologie , maar 20-30% met hoge resolutie CT (HRCT) .

therapeutische opties zijn momenteel beperkt en voorspellende markers zijn onvoldoende., Histologisch subtype is de sterkste prognostische marker voor ILD, maar er bestaat discussie over de vraag of dit geldt voor alle subtypes, inclusief RA-ILD .

in een prospectieve studie naar mortaliteit bij RA, meldden we hart-en vaatziekten als de meest voorkomende doodsoorzaak en dit nam toe in vergelijking met populatiecijfers. Een onverwachte bevinding was het aantal sterfgevallen door RA-ILD (6%), en dit was de enige klassieke extra-articulaire manifestatie van RA die op overlijdensakten werd geregistreerd als de belangrijkste of bijdragende doodsoorzaak ., Deze inception cohort, de Early reumatoïde artritis Study (ERAS), heeft ook longitudinale gegevens over belangrijke comorbiditeiten in RA gevolgd voor maximaal 23 jaar. We rapporteren over de natuurlijke (behandelde) geschiedenis van RA-ILD in dit cohort en onderzoeken mogelijke medicijneffecten en voorspellende factoren.

patiënten, materialen en methoden

tussen 1986 en 1998 werden in totaal 1460 opeenvolgende patiënten bij wie RA werd gediagnosticeerd gerekruteerd uit negen centra die alle sociale lagen in Engeland vertegenwoordigden. De toelatingscriteria omvatten <2 jaar van symptomen en geen voorafgaande behandeling met DMARD ‘ s., De baseline-en jaarlijkse beoordelingen omvatten standaard klinische, laboratorium -, functionele en socio-economische details, zoals eerder beschreven . Deze omvatten ACR-criteria, gezwollen en gevoelige gewrichten, HAQ, pijnscore gemeten met behulp van een visuele analoge schaal, ESR, RF en anti-nucleair antilichaam (ANA) titers, BMI en hand/voeten röntgenfoto ‘ s. Sinds de studie begon in 1986, is de originele drie-variabele disease activity score (DAS) gebruikt, die een samenstelling van gezwollen en tedere gezamenlijke tellingen en ESR is ., Artsen registreerden jaarlijks extra-articulaire en co-existente medische aandoeningen, doodsoorzaken indien bekend en alle intramurale episodes. De gegevens over het roken zijn onvolledig omdat ze aanvankelijk niet werden verzameld, maar vanaf 1998 werden toegevoegd vanwege het erkende belang ervan. HLA-DRB1 genotypering werd uitgevoerd in een subgroep van 954 patiënten zoals eerder beschreven om de gedeelde epitope (SE) status te bepalen . Sociaal-economische groeperingen waren gebaseerd op de census-based Carstairs deprivatie quintiles .,

Ra-ILD gevalsdefinitie

volledige en routinematige screening op longziekte voor alle patiënten was niet in deze studie opgenomen. Patiënten met pulmonale symptomen of klinische kenmerken werden verder onderzocht als onderdeel van de standaard klinische praktijk, waaronder gewone radiologie, longfunctietesten en HRCT als RA-ILD werd vermoed. Bij 43 patiënten was de diagnose van RA-ILD gebaseerd op klinische bevindingen, röntgenfoto ‘ s van de thorax en HRCT. De meeste van deze patiënten ondergingen ook longfunctietesten (details niet bekend), maar geen enkele onderging een longbiopsie., Bij negen patiënten werd de diagnose alleen vermoed terminaal en geregistreerd bij autopsie en/of op overlijdensakten.

Overlijdensakten

alle ERAS-patiënten worden bijgehouden door het centrale Register van de National Health Service. Overlijdensakten worden verstrekt en gecodeerd door het Bureau voor nationale statistiek (ONS), met behulp van de internationale classificatiecode (ICD-10). Alleen patiënten die niet bij een huisarts in het Verenigd Koninkrijk zijn geregistreerd of die permanent uit het Verenigd Koninkrijk zijn verhuisd, zouden niet onder dit systeem worden geregistreerd., Overlijdensakten waren niet beschikbaar voor vijf patiënten van wie bekend was dat ze overleden waren. De gegevens van het certificaat werden vergeleken met zowel de ERAS-database als de medische dossiers voor pre-morbide aandoeningen en ziekenhuisepisodes, zoals eerder beschreven . De plaatsen van overlijden waren voornamelijk ziekenhuizen (64% van het totaal, 82% RA-ILD), de rest in hospices, verpleeghuizen of tehuizen. Bij 22% (18% van de RA-ILD-sterfgevallen) werden Autopsies uitgevoerd.

Behandelingsprofielen

alle centra volgden het kader van de Britse richtlijnen voor het beheer van RA., Duizend tweehonderd drieëntwintig (84%) patiënten kregen ten minste één DMARD, gestart met een mediaan van 2 maanden vanaf de presentatie. Sequentiële monotherapie was de standaardpraktijk, waarbij de ‘stap-omhoog’ combinatietherapie gereserveerd was voor ernstigere aandoeningen. Van de patiënten die met DMARD ‘ s werden behandeld, had 55% meer dan één DMARD.

de meest gebruikte DMARD ‘ s waren SSZ (70%) en MTX (42%). De overige patiënten (16%) werden behandeld met NSAID ‘ s en/of laag gedoseerde steroïden. Patiënten met RA-ILD kregen verschillende combinaties van steroïden, AZA en cyclofosfamide, met een variabele klinische respons., Geen van onze patiënten kreeg biologische geneesmiddelen tijdens de follow-up tijd van deze analyse.

statistische analyse

beknopte statistieken tonen klinische kenmerken bij aanvang aan. De incidentie op jaarbasis en de cumulatieve incidentie op 15 jaar werden berekend per 1000 patiëntjaren en per 1000 populatie, respectievelijk, met 95% CI ‘ s. De cumulatieve incidentie en overleving na de diagnose van RA-ILD werd berekend met behulp van de Kaplan–Meier-methode. Univariate hazard ratio ‘ s (HRs) werden berekend met Cox proportional hazards regressie. Variabelen met significantiewaarden van P < 0.,1 werden opgenomen in multivariate Cox proportional hazards regressiemodellen voor de incidentie van RA-ILD en overleving na diagnose van RA-ILD. Klinische kenmerken bij aanvang werden gebruikt als voorspellers in de incidentiemodellen, terwijl klinische kenmerken bij het bezoek voorafgaand aan de RA-ILD-diagnose werden gebruikt in het overlevingsmodel. Daarnaast werden de voorspellende waarden van HAQ, VAS-pijn, ESR en DAS tijdens het vroege verloop van de ziekte ook bepaald door de oppervlakte onder de curve (AUC) voor de eerste 3 jaar te berekenen., De AUC werd gedeeld door het aantal beschikbare gegevenswaarden om vergelijkbaarheid te garanderen met personen met <3 jaar follow-up.

resultaten

Demografie

Tabel 1 geeft een samenvatting van de baseline-kenmerken van het hele cohort (n = 1460). De totale risicotijd was 12 586 persoonsjaren; mediane follow-up was 10 jaar met een maximum van 23 jaar, gedurende welke tijd Ra-ILD klinisch werd gediagnosticeerd en met HRCT bij 43 patiënten (2,9%), en bij nog eens 9 (0,6%) terminaal of bij autopsie., DMARD ‘ s werden gebruikt bij 86% (>1 op 65%) in RA-ILD en bij 84% (>1 op 51%) in de rest. Type DMARD en de mediane tijd tot eerste DMARD waren voor beide groepen hetzelfde (SSZ 74%, 2 maanden). Vijfhonderdzesentachtig (41,5%) en 24 (50%) kregen MTX met een mediaan van respectievelijk 49 en 35 maanden vanaf baseline. Bij 13 patiënten werd MTX gestart voordat de diagnose RA-ILD werd gesteld, maar bij slechts 1 patiënt werd MTX als mogelijk gerelateerd beschouwd.

incidentie

RA-ILD werd gediagnosticeerd bij 52 patiënten., Het was al aanwezig bij de baseline-beoordeling in 12 van hen en ontwikkelde zich in nog eens 12 binnen 3 jaar na follow-up, wat wijst op een vroeg kenmerk in deze cohort. De incidentie op jaarbasis was 4,1 / 1000 (95% BI 3,0; 5,4). Figuur 1 toont de cumulatieve incidentie van RA-ILD, die na 15 jaar 62,9/1000 is (95% BI 43,0; 91,7).

kenmerken bij baseline en voorspellende factoren

ruwe Uurwaarden duidden op oudere leeftijd (P < 0,001), verhoogde baseline ESR (P = 0,001) en verhoogde baseline HAQ (P = 0,045) als significant geassocieerd met een verhoogd risico op ontwikkeling van RA-ILD (Tabel 2). Geslacht, socio-economische status, roken, HLA-DRB1 SE, baseline RF-en ANA-titers, DAS, VAS-pijn, knobbeltjes en Röntgenerosies werden niet geassocieerd met een verhoogde incidentie (P > 0,05). Ook het eerdere gebruik van MTX was dat niet., Leeftijd, uitgangswaarde ESR en HAQ werden opgenomen in een multivariate Cox Proportional Hazards regressiemodel.

uitkomst van RA-ILD

(i) overleving: van de 52 patiënten stierven er 39 met RA-ILD, wat overeenkomt met 7% van alle sterfgevallen binnen het cohort. Doodsoorzaak werd toegeschreven aan RA-ILD in 28 (primair in 21, secundair in 7), en in de overige overlijdensakten werden bronchopneumonie (in 4), ischemische hartziekte (in 3), hartfalen (in 2), pulmonale embolus (in 2), cerebrovasculaire ziekte (in 2) en diversen (in 5) geregistreerd., Chronische obstructieve longziekte (COPD) was een bijdragende oorzaak bij vijf patiënten en één patiënt had kenmerken van zowel RA als sclerodermie. Niemand ontwikkelde of stierf aan longkanker of andere maligniteiten, behalve één patiënt die met succes werd behandeld voor Hodgkinlymfoom. Co-existente pulmonale aandoeningen in het leven omvatten COPD (zes patiënten) en bronchiëctase (één patiënt). RA-ILD werd niet geregistreerd op overlijdensakten in 11 personen bij wie de diagnose was gebaseerd op duidelijk gedocumenteerde klinische en HRCT-bevindingen in medische dossiers., Bij negen patiënten werd de diagnose van RA-ILD alleen terminaal of bij autopsie gesteld, en bij vijf van deze patiënten was de overleving na de diagnose van RA <12 maanden.

Figuur 2 toont de overlevingsfunctie van sterfte door alle oorzaken voor de 43 patiënten bij wie de diagnose van RA-ILD niet terminaal of bij autopsie werd gesteld. De mediane overlevingstijd was 3 jaar, met een overleving van 5 jaar van 38,8% (95% BI 23,3; 54,1).

(ii) ruwe uren toonden aan dat alleen VAS-pijn tijdens het bezoek vóór de diagnose van RA-ILD significant gerelateerd was aan overleving (P = 0,048). Echter, oudere leeftijd bij diagnose (P = 0,065), socio-economische status (P = 0,054) en verhoogde ESR bij bezoek vóór RA-ILD diagnose (P = 0,084) waren borderline significant en werden opgenomen in de multivariate analyse. Geslacht, RF-en ANA-titers, DAS, roken, HLA-DRB1 SE en MTX-gebruik waren niet gerelateerd aan een slechtere overleving., Een Cox proportional hazards regressiemodel (Tabel 2) gaf aan dat alleen oudere leeftijd voorspellend was voor overlijden. Het effect heeft betrekking op een 53 53% toename voor elk decennium ouder dat een persoon bij de diagnose van RA-ILD. Het risico op overlijden was bijna dubbel bij patiënten met een lage socio-economische status, hoewel dit statistisch niet significant was.

discussie

de huidige studie identificeerde 52 patiënten met RA-ILD, gerelateerd aan een jaarlijkse incidentie van 4,1/1000 en een 15-jarige cumulatieve incidentie van 62,9 / 1000. De incidentie op jaarbasis van RA-ILD werd gemeld als 2,6/1000 door Wolfe et al., hoewel deze cijfers niet direct vergelijkbaar zijn omdat ze gebaseerd waren op ziekenhuisopname voor ILD. RA-ILD was een vroeg kenmerk van RA in onze studie, 25% al gediagnosticeerd bij presentatie. De mediane overleving na diagnose van RA-ILD was slechts 3 jaar, een cijfer dat weinig lijkt te zijn veranderd in studies die de afgelopen 30 jaar zijn gepubliceerd . Ongunstige prognostische factoren waren een hogere leeftijd en metingen van de ernst van de ziekte.

RA-ILD was de derde meest voorkomende aandoening in een retrospectieve studie van extra-articulaire RA (46-jaar cumulatieve incidentie 6,8%) ., In de meeste andere studies is alleen melding gemaakt van prevalentie, cijfers die sterk variëren afhankelijk van de definitie van de ziekte en de diagnostische methoden. Gabbay et al. berekende de prevalentie uit een onderzoek bij 36 vroeg-beginnende RA-patiënten op basis van röntgenfoto ‘ s van de borstkas (6%), DTPA-scan (15%), longfunctietesten (22%), HRCT (33%), bronchoalveolaire lavage (52%) en technetiumscan (15%). De onlangs gepubliceerde herziening van de nomenclatuur en de diagnostische criteria voor ILD kan vergelijkingen tussen studies bemoeilijken .

prognose na diagnose van RA-ILD was vergelijkbaar met eerder onderzoek., De natuurlijke voorgeschiedenis van RA-ILD is gemeld in een 2 jaar durende prospectieve studie bij 29 patiënten, waarvan 10 verslechterd (zes sterfgevallen, Vier door respiratoir falen), 15 stabiel bleven en 4 verloren gingen voor de follow-up . Akira et al. gemeld werd een gemiddelde overleving van 3 jaar (spreiding 4 maanden tot 7 jaar) bij 29 patiënten die 3-108 maanden gevolgd werden met een CT-gediagnosticeerde longziekte. Vergelijkbaar met onze bevindingen, overleving was gerelateerd aan de leeftijd van de patiënt op het moment van de diagnose en de ernst van de ziekte., Verder rapporteerde Hakala vergelijkbare cijfers bij 57 patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen voor diffuse interstitiële fibrose, waarbij de mediane overleving 3,5 jaar na de diagnose was, met een overlevingspercentage van 39% 5 jaar.

Dawson et al. rapporteerde de natuurlijke geschiedenis van de ziekte in hun prospectieve studie bij 150 RA patiënten die reumatologie poliklinieken bezochten. In tegenstelling tot de bevindingen van dit onderzoek was de prevalentie van RA-ILD door HRCT 19% en voornamelijk reticulair bij 80% en werd co-existent emfyseem gevonden bij 41%., Vierendertig procent had een significante verslechtering over een periode van 2 jaar en 14% stierf aan ademhalingsfalen. Deze studie onderzocht patiënten met HRCT, een gevoeliger methode dan conventionele thorax X-ray. ERAS-patiënten werden niet routinematig gescreend op RA-ILD, en er werden alleen röntgenfoto ‘ s van de borst uitgevoerd indien klinisch geïndiceerd of vóór MTX-therapie. Als gevolg hiervan kunnen onze incidentieschattingen naar beneden gericht zijn en kunnen patiënten met mildere RA-ILD uitgesloten zijn.,

uit eerdere rapporten blijkt dat RA-ILD vaker voorkomt bij oudere leeftijd, ernst van de ziekte, hoge RF, subcutane knobbeltjes en mannelijk geslacht . In onze studie waren de enige vroege functies met voorspellende waarde leeftijd, ESR en HAQ. De hogere aanvangsleeftijd (gemiddeld 64 jaar) was vergelijkbaar met die van andere onderzoeken . De meeste studies rapporteren hogere RF titers bij extra-articulaire RA, inclusief pulmonale kenmerken, maar er is weinig informatie over RF en de ernst van extra-articulaire manifestatie., We hebben eerder gemeld dat RA-patiënten met bepaalde HLA-DRB1 SE-genotypen een verhoogd risico lopen op mortaliteit door hart-en vaatziekten en maligniteiten, maar niet voor RA-ILD . De huidige studie voegt verder bewijs toe dat het HLA-DRB1 SE genotype niet gerelateerd is aan RA-ILD.

Saag et al. probeerde de belangrijke klinische voorspellers van radiografische en fysiologische afwijkingen die indicatief zijn voor RA-ILD te bepalen door een niet-geselecteerde cohort van 336 patiënten met RA-ILD te analyseren., Pack-jaren van het roken van sigaretten bleef een belangrijke voorspeller van lage diffusie capaciteit, lage debiet volume capaciteit en interstitiële afwijkingen op thorax radiografie. Er zijn aanwijzingen dat de presentatie van ILD door roken kan worden beïnvloed en de verminderde longfunctie verhoogt. Roken is gerelateerd aan verschillende pathologische en histologische afwijkingen in de longen, maar slechts enkele studies hebben melding gemaakt van roken en ILD. Rajasekaran et al., uit onderzoek bleek dat het rookpercentage hoger was bij patiënten met ILD-RA in vergelijking met IPF, maar uit longfunctie-en gasoverdrachttests bleek geen significant verschil tussen de groepen.

in onze studie was roken in het verleden of op dit moment niet gerelateerd aan de ontwikkeling van RA-ILD, noch was het gerelateerd aan overleving bij degenen die RA-ILD ontwikkelden. Aangezien echter voor meer dan een derde van de ERAS-cohort geen informatie over roken werd verzameld, kan de analyse, met name van de overleving van RA-ILD, te lijden hebben gehad onder een laag statistisch vermogen.,

of MTX predisponeert voor RA-ILD en/of gerelateerd is aan de progressie ervan is controversieel, en gegevens uit gecontroleerde studies zijn beperkt. De meeste studies sindsdien hebben geen duidelijk verband aangetoond tussen MTX en RA-ILD. Het is echter algemeen bekend dat MTX acute pneumonitis kan veroorzaken . Een meer recente studie vond geen verband tussen MTX therapie en progressie van chronische pulmonale fibrose , en er zijn geen correlaties waargenomen tussen pulmonale aandoeningen in RA en MTX dosering ., Hoewel onze studie niet was ontworpen om deze kwesties te beantwoorden, vonden we geen ondersteunend bewijs voor een ongunstige relatie tussen MTX en RA-ILD. MTX gebruik was lager in tijdperken dan de huidige praktijk, maar was typerend voor de jaren 1980 en 1990 in het Verenigd Koninkrijk. Geen van onze patiënten kreeg biologics tijdens de follow-up tijd van deze analyse, en daarom waren we niet in staat om een verband te beoordelen.

de belangrijkste sterke punten van deze inceptiecohort zijn de lengte van de follow-up bij een groot aantal patiënten, details over het ontstaan en de soorten belangrijke comorbiditeiten, en de oorzaken van overlijden bij alle patiënten die overleden., Deze factoren kunnen verantwoordelijk zijn voor enkele van de verschillen die met andere studies zijn waargenomen. Beperkingen van het onderzoek zijn onder meer het ontbreken van gedetailleerde informatie over de ernst van coëxistente aandoeningen, waaronder RA-ILD, waarvoor de enige uitkomstmeting overleving was. De werkelijke prevalentie-en cumulatieve incidentiecijfers op baseline kunnen worden onderschat omdat de routinematige screening op longaandoeningen geen deel uitmaakte van het onderzoek en evenmin de normale klinische praktijk was. Milde RA-ILD met een goede prognose kan aan detectie ontsnapt zijn., Aangezien het incidentiepercentage laag was, was de analyse van overleving na diagnose van RA-ILD onvoldoende. Alleen verdere studies zullen detecteren of verbeterde overleving optreedt als gevolg van eerdere detectie met HRCT, nu op grotere schaal gebruikt, en eerdere intensievere therapie om RA-ILD te onderdrukken.samenvattend heeft onze studie aangetoond dat RA-ILD een belangrijke comorbiditeit is bij vroege RA en een slechte prognose heeft. Aangezien dit verband houdt met het meten van de ziekteactiviteit, roept dit twee kwesties op. Ten eerste, of screening op longziekte bij RA praktisch en productief zou zijn., Het is waarschijnlijk dat reumatologen deze patiënten kunnen identificeren en diagnosticeren in een vroeg stadium voor de openlijke pulmonale symptomen die verwijzing naar een borst arts zou veroorzaken. Ten tweede, de optie van intensievere interventiebenaderingen . Dit is momenteel belangrijk gezien de veiligheidsrisico ‘ s van biologische therapieën en longziekten die onlangs zijn gemeld . Ra gezamenlijke ziekte zelf moet actief worden onderdrukt als onderdeel van de huidige goede praktijken., Alleen verdere studies kunnen onderzoeken of de meer effectieve therapeutische middelen die we momenteel hebben voor het onderdrukken van de ziekteactiviteit bij RA (b.v. Biologica) het optreden en de uitkomst van RA-ILD zullen beïnvloeden.

Dankbetuigingen

De auteurs zijn de Research and Design Service, University of Hertfordshire, de rheumatology research nurses van elk ERAS centre en mevrouw Marie Hunt zeer dankbaar voor de hulp bij de voorbereiding van dit manuscript.,financiering: ERAS ontving subsidies van de Arthritis Research Campaign (ARC) en de British United Providence Association (BUPA) Foundation.

openbaarmakingsverklaring: de auteurs hebben geen belangenconflicten verklaard.