5.1 Farmacodynamische eigenschappen
werkingsmechanisme.
Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het AT1-receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II. Telmisartan vertoont geen partiële agonistische activiteit op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de AT1-receptor en laat geen relevante affiniteit voor andere receptoren zien, noch remt het humaan plasmarenine of blokkeert het ionkanalen., Het klinisch relevante effect van AT1-receptorblokkade is het verlagen van de bloeddruk door remming van door angiotensine II gemedieerde vasoconstrictie, wat leidt tot vermindering van de systemische vasculaire weerstand. Tijdens toediening van telmisartan resulteert verwijdering van angiotensine II-negatieve feedback op de reninesecretie in een verhoogde plasmarenineactiviteit, wat op zijn beurt leidt tot verhogingen van angiotensine II in plasma. Ondanks deze verhogingen wijzen antihypertensieve activiteit en onderdrukte aldosteronspiegels op een effectieve blokkade van de angiotensine II-receptor., Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine converting enzym (kininase II), het enzym dat ook bradykinine afbreekt. Daarom wordt niet verwacht dat het door bradykinine gemedieerde bijwerkingen versterkt of oedeem veroorzaakt.bij de mens remt een dosis van 80 mg telmisartan bijna volledig door angiotensine II geïnduceerde verhoging van de bloeddruk. Het remmende effect wordt gedurende 24 uur gehandhaafd en is na 48 uur nog steeds meetbaar.
na toediening van de eerste dosis Micardis treedt de antihypertensieve werking geleidelijk op binnen 3 uur., De maximale bloeddrukdaling wordt in het algemeen 4 tot 8 weken na aanvang van de behandeling bereikt.
bij ambulante bloeddrukmeting en conventionele bloeddrukmetingen was de 24-uur dal-piekverhouding voor 40-80 mg doses telmisartan > 70% voor zowel systolische als diastolische bloeddruk.bij patiënten met hypertensie verlaagt telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk zonder de hartfrequentie te beïnvloeden., De antihypertensieve werkzaamheid van telmisartan is onafhankelijk van geslacht of leeftijd en is vergeleken met antihypertensiva waaronder amlodipine, atenolol, enalapril, ramipril, hydrochloorthiazide, lisinopril en valsartan. Telmisartan (40-120 mg eenmaal daags) is minstens even werkzaam als amlodipine (5-10 mg) en atenolol (50-100 mg eenmaal daags). Telmisartan (20-80 mg eenmaal daags) komt overeen met enalapril (5-20 mg eenmaal daags) en telmisartan (40-160 mg eenmaal daags) is vergelijkbaar met lisinopril (10-40 mg eenmaal daags) (zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen, klinische onderzoeken).,
na de eerste dosis telmisartan was de incidentie van symptomatische orthostatische hypotensie met symptomen die ernstig genoeg waren om als bijwerking te worden gemeld bij 3445 patiënten 0,4% (14/3445).na abrupt staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling over een periode van enkele dagen zonder dat er aanwijzingen zijn voor rebound hypertensie.
klinische studies. Behandeling van hypertensie.
de antihypertensieve effecten van Micardis werden onderzocht in drie pivotale kortdurende (8-12 weken) placebogecontroleerde klinische studies, waarin een bereik van 40-160 mg per dag werd bestudeerd., Aan de onderzoeken namen in totaal 908 patiënten met hypertensie (diastolische bloeddruk van 95-114 mmHg) deel, waarvan 483 gerandomiseerd werden om telmisartan te krijgen. Eén van de studies was een 12 weken durend onderzoek met vaste dosis waarin telmisartan (40-160 mg), enalapril 20 mg en placebo werden vergeleken. De andere twee waren dosistitratiestudies; één waarin telmisartan (40 tot 80 mg en 80 tot 120 mg), atenolol (50 tot 100 mg) en placebo over een periode van 8 weken werden vergeleken, de andere waarin telmisartan (40 tot 80 tot 120 mg), amlodipine (5 tot 10 mg) en placebo over een periode van 12 weken werden vergeleken., Eenmaal daagse doses van 40-160 mg gaven een statistisch en klinisch significante verlaging van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk.de laatste dalwaarden van de gemiddelde dalingen in de voor placebo gecorrigeerde systolische / diastolische bloeddruk in het onderzoek met vaste dosis waren 12,4 ± 2,2/7,5 ± 1,3 mmHg (dosis 40 mg) en 12,6 ± 2,2/7,9 ± 1,3 mmHg (dosis 80 mg). Dosistitratieschema ‘ s bereikten gemiddelde dalingen in de voor placebo gecorrigeerde systolische/ diastolische bloeddruk van 9,2 ± 3,0/5,7 ± 1,5 mmHg (getitreerd schema van 40 tot 80 mg), 13,1 ± 3,1/6,4 ± 1,5 mmHg (getitreerd schema van 80 tot 120 mg) en 13,2 ± 2,3/7,1 ± 1.,4 mmHg (optioneel titratieschema van 40 tot 80 tot 120 mg).
in langetermijn open-label dosistitratiestudies met telmisartan (met optionele hydrochlorothiazide add-on en toevoeging van calciumkanaalblokker of bètablokker), werden 1425 patiënten geanalyseerd na 46-58 weken behandeling op hypertensie. De gemiddelde afnames ten opzichte van de uitgangswaarde in de laatste dalwaarde van de systolische/ diastolische bloeddruk varieerden van 17,9 tot 25,8/14,1 tot 16,1 mmHg.,door alle klinische onderzoeken met ACE-remmers te combineren, was de incidentie van hoest significant lager bij patiënten die met telmisartan werden behandeld dan bij patiënten die werden behandeld met ACE-remmers. Bovendien was de incidentie van hoest bij telmisartan in zes placebogecontroleerde onderzoeken identiek aan die bij met placebo behandelde patiënten (1,6%).in een studie bij 378 patiënten met stabiel congestief hartfalen (NYHA klasse II tot III), verving telmisartan (10 tot 80 mg) een eerdere behandeling met enalapril., Er werd geen verschil waargenomen tussen telmisartan en enalapril met betrekking tot ejectiefractie, functionele capaciteit, tekenen van hartfalen of lichaamsgewicht.in een andere studie met 533 patiënten werden na behandeling geen significante verschillen gevonden tussen zowel de telmisartan-als de atenololbehandelingsgroep in een subgroep van hypertensieve patiënten (78 van de 533 patiënten) met betrekking tot de linker atrium-en ventriculaire of aortadiameters, of in de linker ventriculaire wanddikte of spiermassa, vergeleken met de uitgangswaarden., In een kleine substudie met 33 patiënten (21 op telmisartan, 11 op atenolol) met linkerventrikelhypertrofie bij aanvang (gedefinieerd als LVM-index ≥ 125 g/m2 bij aanvang), reduceerden telmisartan en atenolol de linkerventrikelmassa index na 4 maanden behandeling tot een vergelijkbare graad (14-19 g/m2).
in een studie bij 30 patiënten die telmisartan met of zonder hydrochloorthiazide kregen, werden na 8 weken behandeling geen significante effecten gevonden op de renale plasma flow, glomerulaire filtratiesnelheid of creatinineklaring, waarbij zowel de systolische als de diastolische bloeddruk significant werden verlaagd., In een ander onderzoek bij 71 patiënten met matig nierfalen (creatinineklaring 30-80 mL/min) was de bloeddruk significant verlaagd zonder veranderingen in de creatinineklaring of andere nierfunctieparameters. In beide studies werd de urinaire albumine-en eiwitsecretie verminderd, terwijl er geen veranderingen in de natrium-of kalium-eliminatie werden gedetecteerd. Plasma-elektrolyten bleven onaangetast. Behandeling met telmisartan vertoonde geen uricosurisch effect.
na toediening van telmisartan werd geen effect op de plasmaglucose -, C-peptide-of insulinespiegels gevonden., Er is geen bewijs dat telmisartan nadelige effecten heeft op patiënten die gestabiliseerd zijn met diabetes.preventie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. de ONTARGET-studie evalueerde de preventie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met een bekend hoog risico op het optreden ervan als gevolg van eerder gedocumenteerde ziekte of de aanwezigheid van risicofactoren, zoals diabetes met gedocumenteerde eindorgaanbeschadiging., De TRANSCEND en PRoFESS studies omvatten verschillende populaties, ACE-I intolerante patiënten en patiënten met een recente beroerte (< 120 dagen), en evalueerden de preventie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit en secundaire beroerte preventie, respectievelijk als het primaire eindpunt.
ONTARGET (pivotal study).,
ONTARGET (Lopende Telmisartan Alleen en in Combinatie met Ramipril Global Eindpunt Proef) vergeleken de effecten van telmisartan, ramipril en de combinatie van telmisartan en ramipril op cardiovasculaire uitkomsten bij 25,620 patiënten van 55 jaar of ouder met een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte, beroerte, transient ischemische aanvallen, perifere vaatziekten of diabetes mellitus vergezeld gaan van een bewijs van eindorgaanschade (bv. retinopathie, linker ventrikel hypertrofie, macro – of microalbuminurie), wat neerkomt op een brede dwarsdoorsnede van de patiënten met een hoog risico van cardiovasculaire gebeurtenissen.,de coprimary doelstellingen van het ONTARGET-onderzoek waren om te bepalen of (a) de combinatie van telmisartan 80 mg en ramipril 10 mg superieur is aan ramipril 10 mg alleen en of (b) telmisartan 80 mg niet inferieur is aan ramipril 10 mg alleen wat betreft het verminderen van het primaire samengestelde eindpunt van cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of ziekenhuisopname wegens congestief hartfalen. Hypothesen werden uitgevoerd met behulp van hazard ratio ‘ s en time-to-event analyses (Kaplan-Meier).,de belangrijkste uitsluitingscriteria voor patiënten waren symptomatisch hartfalen of andere specifieke hartziekten, syncopale episodes van onbekende etiologie of geplande hartchirurgie binnen 3 maanden na aanvang van de studie, ongecontroleerde hypertensie of hemorragische beroerte.
patiënten werden gerandomiseerd naar één van de drie volgende behandelingsgroepen: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), of de combinatie van telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502), en gevolgd gedurende een gemiddelde observatietijd van 4,5 jaar., De onderzochte populatie was 73% Man, 74% Blank, 14% Aziatisch en 43% was 65 jaar of ouder. Bij bijna 83% van de gerandomiseerde patiënten was hypertensie aanwezig. 69% van de patiënten had een voorgeschiedenis van hypertensie bij Randomisatie en nog eens 14% had werkelijke bloeddrukwaarden ≥ 140/90 mmHg. Bij aanvang was het totale percentage patiënten met een medische voorgeschiedenis van diabetes 38% en nog eens 3% vertoonde verhoogde nuchtere plasmaglucosespiegels., Baseline therapie omvatte acetylsalicylzuur (76%), statines (62%), bètablokkers (57%), calciumantagonisten (34%), nitraten (29%) en diuretica (28%).therapietrouw was beter voor telmisartan dan voor ramipril of de combinatie van telmisartan en ramipril, hoewel de studiepopulatie vooraf was gescreend op tolerantie voor behandeling met een ACE-remmer. Tijdens de studie stopten significant minder telmisartan patiënten (22,0%) met de behandeling, vergeleken met ramipril patiënten (24,4%) en telmisartan/ ramipril patiënten (25,3%)., De analyse van bijwerkingen die leidden tot definitieve stopzetting van de behandeling en van ernstige bijwerkingen toonde aan dat hoesten en angio-oedeem minder vaak werden gemeld bij patiënten die met telmisartan werden behandeld dan bij patiënten die met ramipril werden behandeld, terwijl hypotensie vaker werd gemeld bij patiënten die met telmisartan werden behandeld.
vergelijking van telmisartan versus ramipril.
de keuze voor de non-inferioriteitsmarge van 1,13 was uitsluitend gebaseerd op de resultaten van het HOPE-onderzoek (Heart Outcomes Prevention Evaluation)., Telmisartan vertoonde een vergelijkbaar effect als ramipril in het verminderen van het primaire samengestelde eindpunt van cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of ziekenhuisopname wegens congestief hartfalen. De incidentie van het primaire eindpunt was vergelijkbaar in de groep met telmisartan (16,7%) en ramipril (16,5%). In de intention to treat (ITT) analyse was de hazard ratio voor telmisartan versus ramipril 1,01 (97,5% BI 0,93-1,10, p (non-inferioriteit) = 0,0019). Het non-inferioriteitsresultaat werd bevestigd in de per protocol (PP) analyse, waarbij de hazard ratio 1,02 (97,5% BI 0,93-1) was.,12, p (non-inferioriteit) = 0,0078). Aangezien de bovengrens van het 97,5% BI lager was dan de vooraf gedefinieerde non-inferioriteitsmarge van 1,13 en de p-waarde voor non-inferioriteit lager was dan 0,0125 in zowel de ITT-als de PP-analyse, slaagde het onderzoek erin de non-inferioriteit van telmisartan versus ramipril aan te tonen in de preventie van het samengestelde primaire eindpunt. De non-inferioriteitsconclusie bleek aan te houden na correcties voor verschillen in systolische bloeddruk bij aanvang en na verloop van tijd., Er was geen verschil in het primaire eindpunt in subgroepen op basis van leeftijd, geslacht, ras, baseline gelijktijdige behandelingen of onderliggende ziekten.
Telmisartan bleek ook even werkzaam als ramipril in verschillende vooraf gespecificeerde secundaire eindpunten, waaronder een samenstelling van cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal CVA, het primaire eindpunt in de referentiestudie HOPE, waarin het effect van ramipril versus placebo was onderzocht. De ITT hazard ratio van telmisartan versus ramipril voor dit eindpunt in ONTARGET was 0,99 (97,5% BI 0,90-1.,P (non-inferioriteit) = 0,0004), en bevestigd door de PP hazard ratio van 1,00 (97,5% BI 0,91-1,11, p (non-inferioriteit) = 0,0041).
vergelijking van telmisartan plus ramipril combinatie versus ramipril monotherapie alleen.
het combineren van telmisartan met ramipril gaf geen verder voordeel ten opzichte van ramipril of telmisartan alleen, waardoor superioriteit van de combinatie niet kon worden aangetoond. De incidentie van het primaire eindpunt was 16,3% in de telmisartan plus ramipril combinatiegroep, vergeleken met de telmisartan (16,7%) en ramipril (16,5%) groepen., Bovendien was er een significant hogere incidentie van hyperkaliëmie, nierfalen, hypotensie en syncope in de combinatiegroep. Daarom wordt het gebruik van een combinatie van telmisartan en ramipril bij deze populatie niet aanbevolen.
TRANSCEND.
TRANSCEND (Telmisartan gerandomiseerde AssessmeNt Study in aCE-intolerante proefpersonen met cardiovasculaire ziekte) gerandomiseerde een totaal van 5926 ACE-I-intolerante patiënten met anderszins vergelijkbare inclusiecriteria als ONTARGET aan telmisartan 80 mg (n = 2954) of placebo (n = 2972), beide gegeven bovenop de standaardzorg., De uitsluitingscriteria van TRANSCEND waren vergelijkbaar met die van ONTARGET, met de extra uitsluiting van patiënten met proteïnurie.
Het primaire doel van de TRANSCEND studie was om te bepalen of telmisartan 80 mg superieur is aan placebo gegeven bovenop de standaardzorg bij het verminderen van het samengestelde eindpunt van cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, beroerte en ziekenhuisopname voor congestief hartfalen bij patiënten die ACE-remmers niet verdragen. Hypothese test werd uitgevoerd met behulp van hazard ratio ‘ s en time to event analyses (Kaplan-Meier).,de gemiddelde duur van de follow-up was 4 jaar en 8 maanden. De onderzochte populatie was 57% man, 62% Blank, 21% Aziatisch en 60% was 65 jaar of ouder. Baseline therapie omvatte acetylsalicylzuur (75%), lipidenverlagende middelen (58%), bètablokkers (58%), calciumantagonisten (41%), nitraten (34%) en diuretica (33%). De gemiddelde bloeddruk bij aanvang was 140/82 mmHg. Tijdens de studie stopte 17,7% van de telmisartan patiënten met de behandeling, vergeleken met 19,4% van de placebo patiënten.,
er werd geen statistisch significant verschil gevonden in de incidentie van het primaire samengestelde eindpunt (cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal CVA of ziekenhuisopname wegens congestief hartfalen) (15,7% in de telmisartan-en 17,0% in de placebogroep; de incidentie per 100 patiëntjaren was respectievelijk 3,58 en 3,87, met een hazard ratio van 0,92 (95% BI 0,81-1,05, p = 0,22)). Daarom was het onderzoek niet in staat om superioriteit van telmisartan ten opzichte van placebo, gegeven bovenop de standaardzorg, aan te tonen., Analyse van de secundaire en andere eindpunten wordt daarom als verkennend beschouwd. Voor het vooraf gespecificeerde secundaire samengestelde eindpunt van cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal CVA (het primaire eindpunt in HOPE), werd een lagere incidentie gevonden in de telmisartan groep (13,0%) vergeleken met de placebogroep (14,8%); de incidentie per 100 patiëntjaren was respectievelijk 2,90 en 3,33.,
De waargenomen jaarlijkse incidentie waargenomen in TRANSCEND was lager dan verwacht, hoogstwaarschijnlijk als gevolg van verbeterde medische zorg, waaronder frequenter gebruik van cardioprotectieve geneesmiddelen (bijv. statines en bètablokkers). Dit zorgde ervoor dat de studie te weinig vermogen om te detecteren tussen groepsverschillen. Bovendien, bij meer patiënten in de placebogroep, cardioprotectieve medicijnen (bijv., bloeddrukverlagende geneesmiddelen zoals bètablokkers en diuretica) werden toegevoegd in de loop van het onderzoek dan in de telmisartan groep, wat de detectie van een verschil in behandeling verder had kunnen verstoren.
hoogleraar.,
de PRoFESS-studie (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) was een gerandomiseerd, internationaal, dubbelblind, dubbel dummy, actief en placebogecontroleerd, 2 x 2 factorieel onderzoek om aspirine plus dipyridamol met verlengde afgifte te vergelijken met clopidogrel, en gelijktijdig telmisartan met placebo bij de preventie van CVA bij patiënten die eerder een ischemisch cerebrovasculair accident hadden doorgemaakt, voornamelijk van niet-cardioembolaire oorsprong., In de studie werden specifiek alleen patiënten opgenomen kort na hun beroerte (< 120 dagen) en er waren geen bloeddrukgerelateerde inclusiecriteria.van de 20.332 gerandomiseerde patiënten kregen 10.146 telmisartan 80 mg en 10.186 placebo, beide gegeven op basis van standaardbehandeling. De gemiddelde bloeddruk bij aanvang was 144,1 / 83,8 mmHg.
De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was de tijd tot de eerste recidiverende beroerte van welk type dan ook., Voor de vergelijking met telmisartan versus placebo werd een hypothese test van de primaire werkzaamheidsuitkomstmaat uitgevoerd als een superioriteitstest met behulp van hazard ratio ‘ s en time-to-event analyses (Kaplan-Meier).
De gemiddelde duur van de follow-up bij PRoFESS was kort (2,5 jaar) en meer patiënten in de placebogroep kregen gelijktijdig bloeddrukverlagende geneesmiddelen, wat de resultaten mogelijk verstoorde. Bovendien was de therapietrouw met telmisartan veel lager dan in ONTARGET, gedeeltelijk als gevolg van de factoriële aard van de onderzochte studie-en patiëntenpopulatie (vroege poststroke).,de incidentie van het primaire eindpunt van recidiverend beroerte was 8,7% voor telmisartan en 9,2% voor placebo (hazard ratio 0,95; 95% BI 0,86-1,04, p = 0,23). Daarom was het onderzoek niet in staat om superioriteit van telmisartan ten opzichte van placebo, gegeven bovenop de standaardzorg, aan te tonen. Analyse van de secundaire, tertiaire en andere eindpunten wordt daarom als verkennend beschouwd. De incidentie van het vooraf gedefinieerde secundaire samengestelde eindpunt van recidiverend beroerte, myocardinfarct, overlijden als gevolg van vasculaire oorzaken en nieuw of verergerd congestief hartfalen was 13,5% voor telmisartan en 14.,4% voor placebo.