farmacotherapeutische groep: bloedglucoseverlagende middelen. Biguanides. ATC-Code: A10BA02.farmacologie: farmacodynamiek: werkingsmechanisme: metformine is een biguanide met antihyperglykemische Effecten en verlaagt zowel basale als postprandiale plasmaglucosewaarden. Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt daarom geen hypoglykemie.,metformine kan werken via 3 mechanismen: vermindering van de glucoseproductie in de lever door remming van de gluconeogenese en glycogenolyse; in spieren door verhoging van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere glucoseopname en-gebruik; en vertraging van de glucoseabsorptie in de darm.metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthase. Metformine verhoogt de transportcapaciteit van alle tot op heden bekende typen membraanglucosetransporters (Glut ‘ s).,farmacodynamische effecten: in klinische studies werd het gebruik van metformine geassocieerd met ofwel een stabiel lichaamsgewicht ofwel een bescheiden gewichtsverlies.bij de mens heeft metformine, onafhankelijk van de werking op de glykemie, een gunstige invloed op het lipidenmetabolisme. Dit is aangetoond bij therapeutische doses in gecontroleerde klinische studies op middellange of lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceridespiegels.klinische werkzaamheid: de prospectieve gerandomiseerde studie (UKPDS) heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedglucoseregulatie bij volwassen patiënten met type 2 diabetes aangetoond.,
Analyse van de resultaten voor overgewicht patiënten die werden behandeld met metformine na het mislukken van een dieet alleen bleek: een significante vermindering van het absolute risico van diabetes-gerelateerde complicatie in de groep metformin (29.8 evenementen/1000 patiënt-jaar) versus dieet alleen (43.3 evenementen/1000 patiënt-jaren), p=0.0023, en ten opzichte van de gecombineerde sulfonylurea en insuline monotherapie groepen (40.1 evenementen/1000 patiënt-jaren), p=0.0034;
een aanzienlijke vermindering van het absolute risico van diabetes-gerelateerde mortaliteit: metformine 7.5 evenementen/1000 patiënt-jaren, een dieet alleen 12.7 evenementen/1000 patiënt-jaar, p=0.,017;
Een significante afname van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine 13,5 voorvallen/ 1000 patiëntjaren versus dieet alleen 20,6 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,011), en versus de gecombineerde sulfonylureum-en insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,021);
Een significante afname van het absolute risico op myocardinfarct: metformine 11 voorvallen/1000 patiëntjaren, dieet alleen 18 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,01).
voordeel met betrekking tot het klinische resultaat is niet aangetoond voor metformine gebruikt als tweedelijnsbehandeling, in combinatie met een sulfonylureumderivaat., Bij type 1-diabetes is de combinatie van metformine en insuline bij geselecteerde patiënten gebruikt, maar het klinische voordeel van deze combinatie is niet formeel vastgesteld.
pediatrische patiënten: gecontroleerde klinische onderzoeken bij een beperkte pediatrische populatie van 10-16 jaar die in 1 jaar werd behandeld, toonden een vergelijkbare respons in de glykemische controle aan als die bij volwassenen.absorptie: na een orale dosis metforminehydrochloride-tablet wordt de maximale plasmaconcentratie (Cmax) binnen ongeveer 2,5 uur bereikt (tmax)., De Absolute biologische beschikbaarheid van een tablet van 500 mg of 850 mg metforminehydrochloride is ongeveer 50-60% bij gezonde proefpersonen. Na een orale dosis was de niet-geabsorbeerde fractie teruggevonden in de feces 20-30%. Na orale toediening is de absorptie van metformine verzadigbaar en onvolledig. Aangenomen wordt dat de farmacokinetiek van de metformine-absorptie niet lineair is. Bij de aanbevolen doseringen en doseringsschema ‘ s van metformine worden de steady-state plasmaconcentraties binnen 24 tot 48 uur bereikt en zijn deze over het algemeen lager dan 1 microgram/ml., In gecontroleerde klinische studies waren de maximale plasmaconcentraties van metformine (Cmax) niet hoger dan 5 microgram/ml, zelfs niet bij maximale doses. Voedsel vermindert de mate van absorptie van metformine en vertraagt deze enigszins. Na orale toediening van een tablet van 850 mg werd een 40% lagere piekconcentratie in het plasma, een 25% afname van de AUC (area under the curve) en een 35 minuten verlenging van de tijd tot de piekconcentratie waargenomen. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.distributie: Plasma-eiwitbinding is verwaarloosbaar. Metformine verdeelt zich over de erytrocyten., De piek in het bloed is lager dan de piek in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment. De rode bloedcellen vertegenwoordigen waarschijnlijk een secundair distributiecompartiment. Het gemiddelde verdelingsvolume (Vd) varieerde tussen 63-276 l.
metabolisme: metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Bij mensen zijn geen metabolieten geïdentificeerd.eliminatie: de renale klaring van metforminehydrochloride is >400 mL/min, wat erop wijst dat metformine wordt geëlimineerd door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie., Na een orale dosis is de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur. Bij een verminderde nierfunctie neemt de renale klaring af in verhouding tot die van creatinine, waardoor de eliminatiehalfwaardetijd wordt verlengd, wat leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma.
Kenmerken bij specifieke patiëntengroepen: nierinsufficiëntie: de beschikbare gegevens bij patiënten met matige nierinsufficiëntie zijn schaars en er kon geen betrouwbare schatting worden gemaakt van de systemische blootstelling aan metformine in deze subgroep in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie., Daarom dient de dosis te worden aangepast op basis van overwegingen met betrekking tot klinische werkzaamheid/verdraagbaarheid.
pediatrische patiënten: onderzoek met eenmalige dosis: na eenmalige doses metforminehydrochloride 500 mg hebben pediatrische patiënten een farmacokinetisch profiel laten zien dat vergelijkbaar is met dat waargenomen bij gezonde volwassenen. onderzoek met meervoudige doses :de gegevens zijn beperkt tot één onderzoek., Na herhaalde doses van tweemaal daags 500 mg gedurende 7 dagen bij pediatrische patiënten waren de piekplasmaconcentratie (Cmax) en systemische blootstelling (AUC0-t) verminderd met respectievelijk ongeveer 33% en 40% in vergelijking met diabetespatiënten die herhaalde doses van tweemaal daags 500 mg controle kregen; dit is van beperkte klinische relevantie.Toxicologie: gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek: gegevens uit het preklinisch onderzoek tonen geen speciaal risico aan voor de mens op basis van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheid, farmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.