de ziekte van Still bij volwassen aanvang: van pathofysiologie tot gerichte therapieën

Abstract

de ziekte van Still bij volwassen aanvang (AOSD) is een systemische inflammatoire aandoening die voornamelijk jonge personen treft. De diagnose is hoofdzakelijk klinisch en vereist de uitsluiting van een brede waaier van het nabootsen van wanorde. Gezien het gebrek aan solide gegevens met betrekking tot de onderliggende pathogenetische mechanismen, is de behandeling van AOSD al jaren grotendeels empirisch., Recente ontwikkelingen hebben aangetoond dat verschillende pro-inflammatoire cytokines, zoals tumornecrosefactor-α (TNF-α), interleukine-1 (IL-1), interleukine-6 (IL-6), interleukine-8 (IL-8) en interleukine-18 (IL-18), een cruciale rol spelen bij de pathogenese van de ziekte, wat aanleiding geeft tot de ontwikkeling van nieuwe gerichte therapieën die gericht zijn op een optimale beheersing van de ziekte.

1.

adult-onset still ‘ s disease (AOSD) is een zeldzame ontstekingsziekte met onbekende etiologie, die vaak jonge volwassenen treft., Het wordt meestal gekenmerkt door hoge stekelige koorts, artritis, en een vluchtige, niet-pruritische, maculaire en zalmkleurige uitslag, verschijnen op de romp en de ledematen. Organomegalie, lymfadenopathie, serositis en aseptische meningitis kunnen ook voorkomen. Belangrijke laboratoriumbevindingen zijn leukocytose, met overheersing van neutrofielen, negatieve testen op reumatoïde factor (RF) en antinucleaire antilichamen (ANA), evenals hoge serumferritinespiegels en lage serum geglycosyleerde ferritinespiegels .,

ernstige complicaties van de ziekte zijn onder meer pericarditis, endocarditis, hemolytische anemie en macrofaagactivatiesyndroom (mas). De laatste wordt gekenmerkt door trombocytopenie, duidelijk verhoogde ferritinespiegels, hypofibrinogenemie en verhoogde aspartaataminotransferase (AST). De diagnose van AOSD kan veilig worden vastgesteld, nadat belangrijke mimickers met inbegrip van besmettingen, malignancies, en auto-immune ziekten zijn uitgesloten., De behandeling van patiënten met AOSD omvat niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen( NSAID ‘s), corticosteroïden en disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD’ s), terwijl ons beter begrip van ziekte pathofysiologie de identificatie van biologische agentia als belangrijke gerichte therapieën mogelijk maakte .

recente studies hebben waardevolle informatie toegevoegd met betrekking tot de onderliggende pathogenetische mechanismen van AOSD. Trouwens, de exacte pathogenese blijft grotendeels ongrijpbaar, met genetische, milieu, en immunologische bijdragers worden betrokken., In dit artikel willen we recente ontwikkelingen in pathofysiologie en potentiële therapeutische strategieën in de setting van AOSD samenvatten.

2. Methods

We hebben een MEDLINE database zoekopdracht uitgevoerd met behulp van de Pubmed interface. We gebruikten ook reumatologie handboeken met hoofdstukken die relevant zijn voor AOSD en abstracte database van ACR en EULAR vergaderingen in 2010 en 2011. We zochten naar “Adult onset still’ s disease and biological agents,” “AOSD or Still’ s disease pathophysiology,” “AOSD or Still’ s disease therapy,” “Still’ s disease or AOSD treatment, “”Still’ s disease or AOSD and inflammasome.,”

3. Etiopathogenese

3.1. Genetica

verschillende kleine casestudy ‘ s hebben eerder associaties gemeld met verschillende HLA-allelen bij patiënten met AOSD, met vaak tegenstrijdige resultaten. In een vroege kleine studie met 25 AOSD-patiënten werd HLA-Bw35 geassocieerd met ziektegevoeligheid die een gunstige prognose opleverde . Wouters et al. gemeld werd een verhoogde frequentie van het HLA-DR4-allel bij 29 patiënten met AOSD in vergelijking met normale controles, waarbij de aanwezigheid van HLA-DRw6 gekoppeld werd aan betrokkenheid van wortelgewrichten ., In een volgende studie is een sterke ziekte associatie met HLA-B17, B18, B35 en DR2 gedocumenteerd . In Japanse populaties werd eerder een verband gemeld tussen een chronische gewrichtsvorm van AOSD en HLA-DRB1*1501 (DR2), DRB1*1201 (DR5) en DQB1*0602 (DQ1), terwijl HLA – en DQB1*0602 (DQ1) ook geassocieerd zijn met de systemische vorm van de ziekte . Gegevens uit een Koreaans rapport ondersteunden een associatie tussen HLA-DRB1*12 en DRB1*15 en AOSD, terwijl HLA-DRB1*04 Beschermend leek te zijn., Aan de andere kant kwamen HLA-DRB1*14 allelen vaker voor bij patiënten met het monocyclische systemische type AOSD .

3.2. Infecties

De gedeelde klinische en laboratoriumbevindingen waargenomen bij AOSD en infecties wijzen sterk op een vermeende rol van infectieuze agentia bij de pathogenese van de ziekte. Verscheidene anekdotische rapporten tot nu toe wijzen op een tijdelijke relatie tussen bacteriële en virale Trekkers vóór het begin van de ziekte., Verscheidene virussen zoals rubella, Echovirus 7, bof, cytomegalovirus (CMV), en anderen, evenals bacteriële ziekteverwekkers met inbegrip van Yersinia enterocolitica, Chlamydophila pneumoniae, Brucella abortus, en Borrelia burgdorferi, zijn tot nu toe betrokken bij ziekte pathogenese . Echter, tot op heden duidelijke aanwijzing voor hun precieze rol ontbreekt.

4. Pathofysiologie

4.1. Cellulaire populaties

4.1.1. Aangeboren immuniteit

een kenmerk van AOSD is neutrofiel-en macrofaagactivering mogelijk onder invloed van de pro-inflammatoire interleukine-18 (IL-18) signalering., Neutrofiel (pmn) CD64 een marker voor neutrofielactivering is onlangs gevonden om upregulated te zijn bij patiënten met actieve AOSD . Een calcium-bindende proteã ne genaamd calprotectine, afgescheiden door geactiveerde neutrofielen en macrofagen, evenals de remmende factor van de macrofaagmigratie (MIF), is nuttige markers van ziekteactiviteit en strengheid . Intercellulair adhesiemolecuul – 1 (ICAM-1) upregulated door IL-18 – is ook voorgesteld als potentiële klinische teller, aangezien zijn uitdrukking typisch het niveau van ziekteactiviteit weerspiegelt ., Bovendien lijkt de activering en differentiatie van macrofagen te worden georkestreerd door de macrofaagkoloniestimulerende factor (m-CSF), een cytokine dat aanzienlijk verhoogd is bij acuut zieke AOSD-patiënten .

4.1.2. Adaptieve immuniteit

de rol van CD4+ T helper (Th) cellen in de pathogenese van AOSD is onlangs gewaardeerd, met th1 subgroep overheerst die van Th2 CD4+ cellen en wordt geassocieerd met ziekte activiteit., Dienovereenkomstig bleek de mRNA-expressie van interferon-gamma (IFN-γ) significant hoger te zijn dan die van interleukine-4 (IL-4) in biopten van huid en synoviale weefsels .

De rol van Th17-afstamming in AOSD-pathogenese komt ook naar voren, zoals blijkt uit een toename van het aantal perifere Th17-cellen bij 24 patiënten met onbehandelde en actieve AOSD in vergelijking met gezonde controlegroepen . Th17-cellen zijn een subset van T-helpercellen, vernoemd naar hun vermogen om interleukine-17 (IL-17) te produceren., Deze subgroep van cellen wordt afgeleid uit de differentiatie van naïeve CD4+ T-cellen, onder invloed van het transformeren van groeifactor β (TGFß), interleukine-1β (IL-1β), en interleukine-6 (IL-6) . Interessant is dat verhoogde niveaus van t-celreceptor γδ-positieve (TCRγδ+) T-cellen, meestal van de VY9/Vδ2 subgroep, eerder geassocieerd zijn met actieve ziekte en gecorreleerd zijn met inflammatoire markers . Aangezien onlangs is aangenomen dat TY / δ-cellen ook een belangrijke bron van IL-17-productie zijn, vraagt de rol van deze cellen in de pathogenese van AOSD verdere aandacht .,

bijkomende t-celpopulaties die actief betrokken zijn bij AOSD-pathogenese omvatten de CD4+ CD25 (hoog) t-regulerende (Treg) cellen die bij deze patiënten laag bleken te zijn in vergelijking met gezonde controlegroepen en omgekeerd geassocieerd zijn met ziekteactiviteit. Verder zijn de hogere niveaus van CD4 + CD25 (hoge) Treg cellen geassocieerd met een gunstiger prognose, aangezien de patiënten met monocyclische ziekte, een milde vorm van AOSD, typisch hogere concentraties van het doorgeven van CD4+ CD25 (hoge) Treg cellen hebben dan die met polycyclische of chronische gewrichtsvorm .

4.2., Cytokines/Chemokines

verschillende cytokines en chemokines zijn tot nu toe geïmplementeerd in de pathogenese van AOSD. Er moet echter op worden gewezen dat het cytokineprofiel volgens recente bevindingen niet nuttig is gebleken om patiënten met AOSD te onderscheiden van patiënten met sepsis, waardoor het potentiële gebruik ervan in de klinische praktijk wordt beperkt .

4.3., Cytokines (Table 1)

4.3.1. Tumornecrosefactor-α (TNF-α)

verhoogde TNF-α-spiegels werden gedetecteerd in sera en weefsels van AOSD-patiënten in vergelijking met gezonde controles, onafhankelijk van de ziekteactiviteit. Aan de andere kant correleerden de serumniveaus van oplosbare tumor necrose factor-receptor-2 (sTNF-R2) met serum CRP-niveaus, wat impliceert dat het mogelijk wordt gebruikt als ziektemarker .

4.3.2., Interleukine 1 (IL-1)

IL-1 lijkt betrokken te zijn bij AOSD pathogenese aangezien de serumconcentratie bij deze patiënten verhoogd is in vergelijking met gezonde controles. Verder bewijs voor de bijdrage van IL-1 in AOSD pathofysiologie kwam uit het baanbrekende werk van Pascual et al. rapportage dat geïncubeerde perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC ‘ s) met serum van patiënten met systemische vorm van juveniele idiopathische artritis (SJIA), leidde tot verhoogde expressie van aangeboren immuniteitsgenen en afgifte van grote hoeveelheden IL-1β ., Polymorfismen in de genen IL-1β en IL-1 receptor (IL-1R) zijn echter niet geassocieerd met gevoeligheid voor AOSD, althans niet in een Koreaanse populatie . Recente bevindingen suggereren activering van de eiwitcomplex nucleotide-bindende oligomerisatie-domein-(NOD-) zoals receptor familie, pyrin domein met 3 (NLRP3) inflammasoom, als een belangrijke bron van IL-1β; deze activering kan optreden door erkenning van pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs) en gevaar-geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs)., Hoewel het ten minste in één subgroep van SJIA—de pediatrische tegenhanger van AOSD—met een gunstige reactie op IL-1 blokkade lijkt bij te dragen, zijn verdere studies vereist om de exacte rol van SJIA in de pathogenese van AOSD volledig te onderzoeken . Al met al kunnen deze observaties suggereren dat gevoeligheid voor SJIA en AOSD kan worden verleend door een wisselwerking met exogene pathogenen-triggers van inflammasoom met genetisch bepaalde inflammasoomreactiviteit die leidt tot dysregulatie van IL-1β productie . Verdere studies zijn nodig om deze processen af te bakenen.

4.3.3., Oplosbare interleukine-2-Receptor (sIL-2r)

verhoogde sil-2R-spiegels, een marker van t-celactivering, werden ook gemeld in twee verschillende onderzoeken bij AOSD-patiënten, die dienden als een potentiële marker van ziekteactiviteit .

4.3.4. Interleukine-6 (IL-6)

IL-6 spiegels bleken verhoogd te zijn bij AOSD-patiënten in vergelijking met hun gezonde tegenhangers in verband met ziekteactiviteit, koortspieken en CRP-spiegels. Van belang, huid lesional biopten van individuen presenteerde met de karakteristieke zalmkleurige uitslag onthulde verhoogde IL-6 niveaus ., Bovendien kan IL-6 bijdragen aan de verhoogde niveaus van ferritine aangezien het zijn productie samen met CRP en andere scherpe-fase proteã nen door de lever stimuleert . Tot slot kan langdurige blootstelling aan hoge IL-6-spiegels gepaard gaan met ernstige groeistoornissen, vooral bij patiënten met SJIA .

4.3.5. Interleukine-8 (IL-8)

IL-8, een pro-inflammatoir cytokine, dat neutrofielen mobiliseert, activeert en degranuleert op de plaats van ontsteking, bleek ook verhoogd te zijn bij AOSD-patiënten in vergelijking met gezonde controles, onafhankelijk van de activiteitsstatus ., Aangezien verhoogde niveaus van serum IL-8 kenmerkend zijn voor de chronische gewrichtsvorm van AOSD, kunnen ze worden gebruikt als marker om de persistentie van artritische klachten te voorspellen .

4.3.6. Interleukine-17 (IL-17)

zoals eerder vermeld en in lijn met eerdere waarnemingen bij andere auto-immuunziekten , was het pro-inflammatoire cytokine in serum, afgeleid door Th17-cellen, hoger bij patiënten met AOSD en gecorreleerd met Th17-circulerende cellen., Het feit dat de Th17-cellen en de IL-17-spiegels beide werden verminderd na toediening van de therapie impliceert een potentiële therapeutische rol van Th17-gerichte therapieën in de behandeling van deze ziekten .

4.3.7. Interleukine-18 (IL-18)

IL-18-α lid van de IL-1-familie, die de productie van th1 cytokine induceert -, bleek hoger te zijn in het synoviale weefsel en de lymfeklieren in serum bij patiënten met AOSD dan bij gezonde personen, Wat dient als marker voor de ernst van de ziekte, mogelijke respons op corticosteroïden en AOSD-gerelateerde hepatitis ., Dit laatste wordt aangetoond door de aangetoonde associatie van IL-18 serumspiegels met actieve leverziekte. Lokaal in plaats van systematisch geproduceerd IL-18 door lever geactiveerde macrofagen (CD68+) lijkt bij te dragen aan deze complicatie . Er zijn ook associaties van IL-18 met serumferritine, C-reactief eiwit (CRP) en neutrofielentelling aangetoond . Verschillende polymorfismen van het IL-18 gen zijn geassocieerd met AOSD in Japanse en Chinese populaties .,

een andere functie die wordt toegeschreven aan IL-18 is die van lymfocyt apoptose, mogelijk door inductie van FAS Ligand (FasL) en p53 routes, beide betrokken bij de geprogrammeerde celdood . Deze hypothese wordt ook ondersteund door verhoogde FAS-en FasL-niveaus bij onbehandelde AOSD-patiënten in vergelijking met gezonde controles .

ten slotte bleek in een recenter rapport dat de IL-18-spiegels significant verhoogd waren bij patiënten met AOSD gecompliceerd door MAS in vergelijking met M-CSF-spiegels; een tegenovergestelde waarneming werd gedaan bij patiënten met lupus-geassocieerd MAS .

4.3.8., Interferon-Gamma (IFN-γ)

hoewel de IFN-γ-spiegels ook verhoogd bleken te zijn bij AOSD-patiënten in vergelijking met gezonde personen, toonde tot nu toe geen enkel onderzoek een verband aan tussen dit cytokine en de activiteit van de ziekte .

4.4. Chemokines

de bijdragende rol van chemokines in de pathofysiologie van AOSD werd ondersteund door een recente studie die verhoogde cx3cl1 -, CXCL8 -, CXCL10 -, CCL2-en CCL3-spiegels rapporteerde in serum van AOSD-patiënten in vergelijking met gezonde controles., Van belang, alleen CX3CL kon worden gebruikt als een marker van ziekteactiviteit aangezien het goed gecorreleerd met serum CRP, ferritine, IL-18, en sil-2R niveaus. Verder was een sterk verhoogde concentratie van CX3CL1 en ferritine in staat om het begin van MAS te voorspellen, wat de waarde ervan aangeeft bij het voorspellen van AOSD-gerelateerde complicaties .

5. Cytokinen als therapeutische doelwitten (Tabel 2)

behandeling van patiënten met AOSD is al lange tijd empirisch, gezien het gebrek aan solide gegevens uit goed opgezette dubbelblinde gerandomiseerde klinische onderzoeken met het grootste deel van het bewijs afkomstig van kleine casusreeksen en retrospectieve onderzoeken ., De recente vooruitgang in beter begrip van ziektepathofysiologie stond de aanwijzing van gerichte therapie toe die tot efficiënte ziektecontrole leiden . Conventionele immunosuppressiva en nieuwe Biologica zijn de belangrijkste middelen in ons therapeutisch armamentarium tegen AOSD.

hoewel niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID ‘ s) eerder werden beschouwd als een eerstelijnsmedicatie voor de behandeling van AOSD, zijn ze vervangen door corticosteroïden, omdat ze slechts bij 7-15% van de patiënten werkzaam zijn als monotherapie ., De therapie met steroïden is effectief bij ongeveer twee derde van de patiënten en meer uitgesproken onder die zonder chronische gewrichtsziekte . Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD ‘ s) zoals methotrexate (MTX), cyclosporine, hydroxychloroquine, goud, penicillamine, en azathioprine, zijn bewezen effectief in steroid-resistente of-afhankelijke AOSD gevallen, met methotrexate zijnde de meest gebruikte DMARD in klinische praktijk met responspercentages tot 60% ., Wat sulfasalazine betreft, wordt het gebruik ervan in AOSD-gevallen ontmoedigd door een verminderde werkzaamheid, samen met enkele eerder opgeworpen veiligheidsproblemen, gezien de gerapporteerde associaties met de ontwikkeling van MAS . Bij patiënten die ongevoelig zijn voor behandeling met steroïden en/of DMARD ‘ s, lijken biologische agentia een betere controle van de ziekteactiviteit te bereiken.,

ondanks het gebrek aan solide bewijs van TNF-implicatie in de pathogenese van AOSD in tegenstelling tot reumatoïde artritis, zijn anti-TNF-middelen gebruikt in refractaire gevallen van AOSD met bescheiden succes, met name in de chronische gewrichtsvorm van de ziekte die in werkzaamheid achterblijft bij Il-1-en IL-6-remmers. In een kleine reeks van twaalf gevallen van AOSD die refractair waren voor DMARD ‘ s, leidde toediening van etanercept,een oplosbare TNF-receptor, tot verbetering van artritis bij 7 patiënten met niet-significante bijwerkingen ., Infliximab, een monoklonaal antilichaam tegen TNFa, leidde bij de behandeling van acht multidrugresistente AOSD-gevallen bij 87,5% (7/8) van de patiënten tot een volledige respons. Vijf van deze patiënten bleven in remissie, zelfs na het staken van infliximab en één van hen schakelde over op etanercept vanwege infusiereacties. Slechts één van de responders had chronische therapie nodig om de artritis onder controle te houden en slechts één patiënt reageerde niet op deze biologische agentia ., In twee bijkomende reeksen gevallen werd infliximab toegediend in combinatie met corticosteroïden en DMARD ‘ s bij een klein aantal patiënten met remissie van systemische kenmerken, normalisatie van ontstekingsmarkers en zonder ernstige bijwerkingen .

verdere informatie over de veiligheid en werkzaamheid van anti-TNFa-middelen is afkomstig van een studie gepubliceerd door Fautrel et al. waarbij infliximab of etanercept werd toegediend aan twintig patiënten met AOSD, vijf met systemische en vijftien met polyarticulaire vorm, bij wie de respons op MTX en corticosteroïden onvoldoende werd geacht., De meerderheid van de patiënten reageerde gedeeltelijk op de behandeling (64%, of 16 van de 25 patiënten) en slechts vijf van de twintig patiënten bereikten volledige remissie . Anti-TNF-α-geïnduceerde cutane bijwerkingen in de setting van SJIA zijn gemeld, waaronder cutane vasculitis en lichen planus, evenals psoriatische palmoplantaire pustulose vergezeld van plaque-type psoriasis gelokaliseerd op de hoofdhuid .

gezien de centrale rol van IL-1 in de pathogenese van AOSD zoals eerder gemeld, lijkt toediening van interleukine-1-receptorantagonist (anakinra) bij deze patiënten een logische benadering ., In een retrospectieve analyse van 25 AOSD-patiënten is aangetoond dat patiënten (84%) die anakinra als monotherapie of als aanvullende therapie kregen, binnen een paar dagen volledig reageerden en slechts één van hen had een recidief van de ziekte tijdens de daaropvolgende follow-up. De overige patiënten ervaren een partiële klinische (12%) en laboratorium (16%) respons en slechts drie patiënten stopten met het geneesmiddel vanwege bijwerkingen. In het algemeen nam de behoefte aan corticosteroïden tijdens de behandeling met anakinra bij elke patiënt sterk af ., Het corticosteroïdsparend effect van anakinra samen met de werkzaamheid werd ook opgemerkt in een casusreeks die werd gerapporteerd door Kalliolias et al. in 2007 . Bovendien, Fitzgerald et al. aangetoond dat anakinra een effectief middel is voor de behandeling van AOSD-patiënten die ongevoelig zijn voor corticosteroïden, MTX en etanercept, omdat dit geneesmiddel snel de ontstekingsreactie oplost en leidt tot normalisatie van laboratoriummarkers .

bovendien, Lequerré et al., in een onderzoek waarbij zowel AOSD-als SJIA-patiënten betrokken waren, stelde anakinra voor als een effectief alternatief voor de behandeling van patiënten met AOSD, met een enigszins beperkte werkzaamheid in de SJIA-populatie . In een retrospectieve analyse van de grafiek van 46 SJIA-patiënten, die aanvankelijk anakinra als monotherapie of in combinatie met aanvullende antireumatische geneesmiddelen kregen toegediend, bleek dat bij 60% van deze patiënten de klinische activiteit volledig verdween en de laboratoriummarkers genormaliseerd waren. Een volledige respons werd ook bereikt bij 80% van de patiënten die anakinra als monotherapie kregen., De auteurs concludeerden dat anakinra als een veilige en effectieve manier moet worden beschouwd, niet alleen om systemische SJIA te behandelen, maar ook om het ontstaan van hardnekkige artritis te voorkomen . Bovendien, volgens een case report gepubliceerd door Raffeiner et al. kan anakinra met succes worden gebruikt bij de behandeling van een patiënt met AOSD en myocarditis . Anderzijds, Ruiz et al., gemeld dat anakinra de progressie van AOSD-geassocieerde hartziekte niet kon voorkomen ondanks de uitstekende controle van niet-cardiac symptomen van een patiënt, zonder de mogelijkheid uit te sluiten dat anakinra betrokken kan zijn bij cardiale gebeurtenissen bij deze patiënt .

hoewel anakinra een effectieve behandeling lijkt te zijn van AOSD-patiënten met betrekking tot de snelle verdwijning van hun klinische en laboratoriummarkers, heeft een recent casusrapport gepubliceerd door Lahiri en Teng aangetoond dat gewrichtsschade kan toenemen ondanks de toediening van dit geneesmiddel ., Een IL-1-remmer van de tweede generatie, de IL-1 trap rilonacept, is gebruikt bij 3 patiënten bij wie behandeling met glucocorticoïden, immunosuppressoren en biologische geneesmiddelen, waaronder anakinra, niet was aangeslagen, met veelbelovende resultaten . Bovendien, volgens een meer recent werk gemeld door Kontzias et al., canakinumab, een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen IL-1β met een lange halfwaardetijd, met succes gecontroleerde opflakkeringen van de ziekte bij AOSD-patiënten die refractair zijn voor DMARD ‘ s, anakinra (kortwerkende IL-1 blokkade) en rilonacept (matig-werkende IL-1 blokkade)., De farmacokinetische eigenschappen van anakinra kunnen verantwoordelijk zijn voor de relatieve ineffectiviteit in vergelijking met canakinumab . Daarnaast zijn de werkzaamheid en veiligheid van canakinumab bij de behandeling van SJIA, de pediatrische tegenhanger van AOSD, aangetoond in een Fase II, multicenter, open-label onderzoek, waarbij 60% van de patiënten een ACR pediatrische 50-respons bereikte .

gezien de opkomende rol van T-cellen in de pathogenese van AOSD, lijkt toediening van abatacept, een T-cel costimulatiemodulator, bij deze patiënten een logische benadering., Abatacept (CTLA4IgFc), een fusie-eiwit dat bestaat uit het extracellulaire domein van het cytotoxische T-lymfocyt antigeen 4 (CTLA-4) en het Fc-gedeelte van immunoglobuline G1 (IgG1), remt de T-celactivering door binding aan CD80-en CD86-receptoren op antigeen-presenterende cellen (Apc ‘ s) en het voorkomen van hun interactie met CD28-receptor op T-cellen. Recente bevindingen ondersteunen een mogelijke rol van deze laatste in AOSD-gevallen die refractair zijn voor conventionele DMARD ‘ s, anti-TNF-α-middelen en zelfs voor IL-1-receptorantagonisten .,

aangezien IL-6 een belangrijke pathogenetische rol deelt bij AOSD, is de interleukine-6 (IL-6) antagonist, tocilizumab (TOC), onlangs voorgesteld als een mogelijke behandeling voor deze patiënten. Het lijkt inderdaad een effectief geneesmiddel te zijn, zelfs tegen AOSD-gevallen die refractair zijn voor anakinra en TNF-α-antagonisten in anekdotische gevallen, zelfs als monotherapie . Tocilizumab was ook in staat de ziekteactiviteit onder controle te houden bij een patiënt met diffuse intravasculaire stolling (DIC) en AOSD, refractair voor ciclosporine en hoge doses glucocorticoïden., Bovendien werd de dosis corticosteroïden sterk verlaagd omdat TOC werd toegevoegd bij onderhoudstherapie . Aan de andere kant leek MAS de toediening van TOC te volgen bij een patiënt met een hardnekkige AOSD, wat impliceert dat voorzichtigheid geboden is bij zeer actieve vormen van de ziekte ., In de eerste casusreeks van tocilizumab bij veertien patiënten met hardnekkige AOSD bij een dosis van 5-8 mg/kg om de twee of vier weken, voltooiden Elf patiënten de follow-up van 6 maanden en de overige drie stopten met het geneesmiddel vanwege bijwerkingen, waaronder necrotiserende angiodermatitis, infusiegerelateerde pijn op de borst en systemische opvlamming., In de loop van 6 maanden verdween de klinische activiteit volledig bij 57% van de patiënten (8/14) en werd de onderhoudsdosis corticosteroïden drastisch verlaagd, wat erop wijst dat TOC een effectieve alternatieve behandeling kan zijn bij de behandeling van multidrug-resistente gevallen van AOSD . TOC is ook goedgekeurd voor de behandeling van SJIA-patiënten, omdat het geassocieerd is met substantiële klinische en laboratoriumresponsen ., Van belang is dat toediening van dit geneesmiddel bij SJIA-patiënten leidde tot verbetering van verminderd serumkraakbeen oligomere matrix eiwit (COMP), verdere ondersteuning van het concept van de bijdrage die hoge niveaus van IL-6 in de onderdrukking van de groei kraakbeen turnover .

6. Conclusie

samen ondersteunen deze bevindingen de bijdragende rol van verschillende immuunmediatoren in AOSD pathogenese, waardoor rationele behandelingsbenaderingen kunnen worden bepaald., Hoewel het huidige bewijsmateriaal IL-1-blokkade identificeert als een belangrijke therapeutische strategie bij patiënten met refractaire AOSD, houdt remming van IL-6 -, IL-17-of IL-18-moleculen significante Beloften in. Gezien de complexe en veelzijdige aard van AOSD, zouden zorgvuldig ontworpen klinische studies gericht op het associëren van verschillende klinische fenotypen met specifieke pathogenetische Routes De aanwijzing van op maat gemaakte therapieën voor verschillende aspecten van de ziekte mogelijk maken.