ongeveer 50 jaar geleden werd waargenomen dat lage serumcomplementactiviteit of lage eiwitconcentraties van complement C4 overeenkwamen met ziekteactiviteiten van systemische lupus erythematosus (SLE). Volledige deficiënties van complementcomponenten C4A en C4B, hoewel zeldzaam in menselijke populaties, behoren tot de sterkste genetische risicofactoren voor SLE of lupus-achtige ziekte, over HLA haplotypes en raciale achtergronden., Of heterozygote of gedeeltelijke deficiëntie van C4A (C4AQ0) of C4B (C4BQ0) een predisponerende factor voor SLE is, is echter een zeer controversieel onderwerp geweest. In dit overzicht hebben we eerdere epidemiologische studies over deficiëntie van C4A of C4B in menselijk SLE kritisch geanalyseerd., Cumulatieve resultaten van meer dan 35 verschillende studies toonden aan dat heterozygote en homozygote deficiënties van C4A aanwezig waren bij 40-60% van de SLE-patiënten uit bijna alle onderzochte etnische groepen of rassen, waaronder Noord-en Centraal-Europeanen, Angelsaksen, Kaukasiërs in de VS, Afro-Amerikanen, Aziatische Chinezen, Koreanen en Japanners. Bovendien hadden de Franse SLE-en controlepopulaties relatief lage frequenties van C4AQ0, maar het verschil tussen de patiënten-en controlegroepen was statistisch significant. Het relatieve risico van C4AQ0 in SLE varieerde tussen 2,3 en 5.,3 onder verschillende etnische groepen. Bij Kaukasische en Afrikaanse SLE-patiënten zijn de twee belangrijkste oorzaken voor C4AQ0 (1) de aanwezigheid van een mono-S RCCX (Rp-C4-CYP21-TNX) module met een enkel, kort C4B-gen in het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex; en (2) een 2-bp-insertie in de sequentie voor codon 1213 bij exon 29 van het mutante C4A-gen. Zowel mono-S-structuren als 2-bp-insertie in exon 29 zijn afwezig of uiterst zeldzaam bij de c4aq0 van Oosterse SLE-patiënten., De zeer significante associatie van C4AQ0 met SLE over meerdere HLA haplotypes en etnische groepen, en de aanwezigheid van verschillende mechanismen die leiden tot een C4A-eiwitdeficiëntie bij SLE-patiënten suggereerden dat deficiëntie of een laag expressieniveau van C4A-eiwit per se een primaire risicofactor is voor SLE-ziektegevoeligheid. Aan de andere kant hadden Spaanse, Mexicaanse en Australische Aboriginal SLE-patiënten verhoogde frequenties van C4B-deficiëntie in plaats van C4A-deficiëntie. Dergelijke waarnemingen onderstrepen het belang van zowel C4A als C4B proteã nen in de fijne controle van auto-immuniteit., De verschillende rassen en genetische achtergronden konden de drempels voor het vereiste van C4A of C4B eiwitniveaus in immune tolerantie en immune regelgeving veranderen. De meeste epidemiologische studies van C4 in menselijk SLE hebben geen rekening gehouden met de polygene en gengroottevariaties van C4A en C4B. bovendien waren veel studies te afhankelijk van fenotypische observaties of methoden die geen onderscheid maakten tussen differentiële C4A en C4B eiwitexpressie veroorzaakt door ongelijk genaantal of verschillende gengrootte van de afwezigheid van een functioneel C4A of C4B-gen., Voor verdere longitudinale studies naar klinische manifestaties van SLE zou het informatief zijn om patiënten met nauwkeurig gedefinieerde C4A-en C4B-genotypen te stratificeren. Eveneens, zou de opheldering van epistatische genetische factoren die met C4AQ0 in wisselwerking staan belangrijke inzichten in de ingewikkelde rollen van C4 in SLE ziektegevoeligheid en pathogenese verstrekken.