erfelijke oorzaken van CHOREA

ziekte van Huntington

de ziekte van Huntington, de meest voorkomende oorzaak van chorea, is een autosomaal dominante aandoening veroorzaakt door een expansie van een instabiele trinucleotide herhaling in de buurt van de telomeer van chromosoom 4.1,2 elk nageslacht van een getroffen familielid heeft een 50% kans om de volledig penetrant mutatie te hebben geërfd., Volgens de eerste beschrijving van de ziekte door George Huntington in 1872, zijn er drie opvallende eigenaardigheden in deze ziekte: (1) de erfelijke aard; (2) een neiging tot krankzinnigheid en zelfmoord; (3) manifestatie als een ernstige ziekte alleen in het volwassen leven.3 Huntington vermeldde echter niet de cognitieve achteruitgang, die nu wordt erkend als een kardinaal kenmerk van de ziekte.4

Epidemiologie

de ziekte van Huntington heeft een wereldwijde prevalentie van 4-8 per 100 000, zonder dat het geslacht overheerst.,De ziekte van Huntington heeft de hoogste prevalentie in de regio van het Maracaibo meer in Venezuela, met ongeveer 2% van de bevolking getroffen, en de Moray Firth regio van Schotland.De ziekte van Huntington is bijzonder zeldzaam in Finland, Noorwegen en Japan, maar de gegevens voor Oost-Azië en Afrika zijn ontoereikend. Er wordt aangenomen dat de mutatie voor de ziekte van Huntington onafhankelijk op meerdere locaties is ontstaan en geen stichtereffect vertegenwoordigt. Nieuwe mutaties zijn buitengewoon zeldzaam, goed voor een zeer kleine populatie van gevallen.,

genetica

hoewel de familiale aard van de ziekte van Huntington meer dan een eeuw geleden werd erkend, werd de genmutatie en veranderde proteïne (huntingtin) pas onlangs beschreven.De ziekte van Huntington is een lid van de groeiende familie van neurodegeneratieve aandoeningen geassocieerd met trinucleotide herhaling expansie. De cytosine-adenosine-guanidine (CAG) tripletuitbreiding in exon 1 codeert een vergroot polyglutaminekanaal in het huntingtin-eiwit. Bij onaangetaste individuen varieert de herhaallengte tussen 9 en 34 met een mediane normale chromosoomlengte van 19., De uitbreiding van een CAG herhaalt voorbij de kritieke drempel van 36 herhaalt resultaten in ziekte, en vormt de basis van de polymerasekettingreactie gebaseerde genetische test. Deze uitgebreide herhaling is enigszins onstabiel en neigt om in volgende nakomelingen, genoemd “anticipatie”toe te nemen. De uitbreidingsgrootte is omgekeerd gerelateerd aan de leeftijd bij aanvang, maar het bereik in leeftijd bij aanvang is voor een bepaalde herhalingsgrootte zo groot (met een 95% betrouwbaarheidsinterval van ±18 jaar voor een bepaalde herhalingslengte) dat herhalingsgrootte geen nuttige voorspeller is voor individuen.,6,7 het is waarschijnlijk dat andere genetische of omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen bij het bepalen van de aanvangsleeftijd. Met uitzondering van gevallen van juveniele aanvang, is er een slechte correlatie tussen fenotype en CAG repeat length. Vanwege meiotische instabiliteit met een neiging tot toenemende expansie grootte tijdens spermatogenese, juveniele begin gevallen met zeer grote uitbreidingen hebben meestal een aangetaste vader.Voorspellende genetische tests van asymptomatische risicogerelateerde familieleden van de getroffen patiënten zijn beschikbaar en worden beheerst door internationale richtlijnen.,9 de implicaties van de voorspellende tests op de ziekte van Huntington zijn echter talrijk en vereisen zorgvuldige overweging.

klinische kenmerken

de ziekte van Huntington is een progressief invaliderende neurodegeneratieve aandoening die wordt gekarakteriseerd door de triade van bewegingsstoornissen, dementie en gedragsstoornissen. Ziekte kan ontstaan op elk moment van het leven, met de hoogste voorkomen tussen 35 en 40 jaar oud., Hoewel de onvrijwillige choreiformistische bewegingen het kenmerk zijn van de ziekte van Huntington, zijn het de mentale veranderingen die vaak het meest slopende aspect van de ziekte vertegenwoordigen en de grootste last leggen op families van patiënten met de ziekte van Huntington. Er is ook een grote variabiliteit in de klinische presentatie en een deel van deze variabiliteit is voorspelbaar; bijvoorbeeld, de juveniele beginvorm kan aanwezig zijn met parkinsonisme (de zogenaamde Westphale variant), terwijl late beginvorm kan aanwezig zijn met chorea alleen.,Kader 1: klinische kenmerken van de ziekte van Huntington (gewijzigd van Poewe et al64)

• autosomaal dominante aandoening met 100% penetrantie (CAG trinucleotide-expansie op chromosoom 4).

• prevalentie van 4-8 per 100 000 mensen.

• leeftijd bij aanvang: 40 jaar (5% juveniele aanvang bij <20 jaar oud, 30% late aanvang bij >50 jaar oud).

• Choreische bewegingen en hypotonie.

• veranderingen in persoonlijkheid en stemming, psychose en dementie komen vaak voor.,

• oculomotorische afwijkingen: vertraging van saccades en verhoogde respons latentie.

• rigiditeit, hypokinesie en dystonie komen vaak voor bij juveniele verschijnselen.

• geen curatieve behandeling; Symptomatische behandeling met dopamineagonisten.

• meedogenloos progressief met een gemiddelde duur van 17 jaar.

Chorea is de prototypische motorische afwijking die kenmerkend is voor de ziekte van Huntington en is goed voor 90% van de getroffen patiënten., Chorea begint meestal met lichte bewegingen van de vingers en tenen en vordert te betrekken gezicht grimacing, ooglid verhogingen, en kronkelende ledematen bewegingen. Motor imitatie is een ander belangrijk geassocieerd kenmerk, waarbij individuen niet in staat zijn om tong uitsteeksel of ooglid sluiting te handhaven. Andere motorische manifestaties komen ook vaak voor bij de ziekte van Huntington, waaronder afwijkingen in de oogbeweging (vertraging van saccades en verhoogde latentie van respons), parkinesieën, stijfheid, myoclonus en ataxie.,Dystonie treedt meestal op wanneer de ziekte in een vergevorderd stadium is of geassocieerd is met het gebruik van dopaminerge geneesmiddelen. Terwijl dysartrie gemeenschappelijk is, is afasie zeldzaam. Dysfagie neigt om in het eindstadium het meest prominent te zijn en aspiratie is een gemeenschappelijke doodsoorzaak.cognitieve stoornissen lijken onvermijdelijk te zijn bij alle patiënten met de ziekte van Huntington, in meer of mindere mate.,12,13 typisch, de stoornis begint als selectieve tekorten met betrekking tot psychomotorische, uitvoerende, en visuospatiale vaardigheden en vordert naar meer globale stoornis, hoewel hogere corticale taal de neiging om te worden gespaard.

hoewel Huntington zich richtte op de neiging tot krankzinnigheid en zelfmoord, wordt een breed scala aan psychiatrische en gedragsstoornissen herkend in de ziekte van Huntington, met affectieve stoornissen tot de meest voorkomende, waarvan wordt aangenomen dat ze secundair zijn aan de verstoring van de frontale-subcorticale neurale route.Depressie komt tot 50% van de patiënten voor., Het zelfmoordpercentage bij de ziekte van Huntington is vervijfvoudigd dat van de algemene bevolking.14 psychose komt ook vaak voor, meestal met paranoïde wanen. Hallucinaties zijn zeldzaam. Apathie en agressief gedrag worden vaak gemeld door zorgverleners. Momenteel is het onduidelijk of cognitieve en psychiatrische problemen voor andere manifestaties van de ziekte van Huntington zijn ontstaan.12,15

differentiële diagnose

een verscheidenheid aan erfelijke en verworven neurologische aandoeningen kan de ziekte van Huntington nabootsen. Goedaardige erfelijke chorea is een klinisch verschillende aandoening van de ziekte van Huntington., Hoewel geërfd op een autosomaal dominante manier zoals de ziekte van Huntington, zijn de symptomen niet-progressief zonder veranderingen in cognitieve of gedragsfuncties. Het begin is veel eerder dan de ziekte van Huntington, meestal voor de leeftijd van 5 jaar. Andere dominante aandoeningen die de ziekte van Huntington kunnen nabootsen, zijn dentatorubalpallidoluysian atrofie (DRPLA), een triplet-herhaalde polyglutamineaandoening met ernstige klinische heterogeniteit. Het wordt zelden gemeld in Noord-Amerika en Europa, maar komt vaker voor dan de ziekte van Huntington in Japan., De symptomen variëren en kunnen bestaan uit chorea, myoclonus, ataxie, epilepsie en dementie. Hoewel de pathologie doet denken aan de ziekte van Huntington, de betrokkenheid van de dentate kern van het cerebellum onderscheidt de aandoening. Spinocerebellaire ataxie type 17 kan ook met chorea, geassocieerd met prominente cerebellaire ataxie presenteren. Patiënten met de ziekte van Huntington-like 2 hebben meestal klinische en pathologische kenmerken die niet te onderscheiden zijn van de ziekte van Huntington. Het is te wijten aan CTG uitbreiding in junctophilin-3 en het is bijna uitsluitend in Afrikaanse etniciteit., In een groep van recessieve stoornissen kan de aanwezigheid van sensorimotorische neuropathie wijzen op een alternatieve diagnose van neuroacanthocytose. Dit is een genetisch heterogene aandoening en kan klinisch niet te onderscheiden zijn van de ziekte van Huntington. De diagnose wordt ondersteund door de aanwezigheid van acanthocyten op een perifeer uitstrijkje in de context van de juiste klinische presentatie. De ziekte van Wilson moet worden overwogen bij alle patiënten met bewegingsstoornissen die jonger zijn dan 40 jaar, hoewel patiënten met de ziekte van Wilson zelden chorea vertonen., Pantothenaat-kinase-geassocieerde neurodegeneratie, voorheen bekend als Hallervorden-Spatz-syndroom, wordt gekenmerkt door vroeg-beginnende dystonie, spasticiteit en dementie, hoewel chorea een minder frequente manifestatie is. Andere vormen van erfelijke aandoeningen, zoals het syndroom van McLeod (X-gebonden) of mitochondriale aandoeningen kunnen ook aanwezig zijn met chorea.

neuropathologie

grofweg vertoont de Huntington ‘ s disease brain significante atrofie van het hoofd van caudate en putamen, en in mindere mate van de cortex, globus pallidus, substantia nigra, subthalamic nucleus en locus coeruleus.,16 microscopisch, medium stekelige neuronen zijn de kwetsbare populatie in de ziekte van Huntington.17 indirecte projecties naar de uitwendige globus pallidus zijn de eerste die ontaarden. Daarnaast zijn intraneuronale insluitsels gemeld in de kernen en neurofielen van striatale en corticale neuronen en vertegenwoordigen aggregaten van het mutant huntingtin-eiwit en ubiquitine.18

behandeling

helaas zijn er momenteel geen effectieve therapieën om de progressie te vertragen of het begin van de ziekte van Huntington te vertragen., Een excitotoxisch patroon van celdood als gevolg van mitochondriale disfunctie is gesuggereerd als een bijdragende factor in de ziekte van Huntington; intrastriatale injecties bij dieren en systemische toediening van mitochondriale toxines bij dieren en mensen kunnen de symptomen en neuropathologische laesies van de ziekte van Huntington veroorzaken. Daarom kunnen zowel de symptomen als de laesies gedeeltelijk worden Geblokkeerd of verminderd door blokkade van de N-methyl-D-aspartaatreceptor of deafertatie van corticale glutamaterge inputs., Verschillende agenten zijn momenteel in onderzoek met inbegrip van co-enzym Q10, racemidewaterstofchloride, en riluzole.De huidige behandelingen bij de ziekte van Huntington zijn grotendeels symptomatisch, gericht op het verminderen van de motorische en psychologische disfunctie van de individuele patiënt. In het algemeen wordt de behandeling van chorea niet aanbevolen, tenzij het leidt tot een invaliderende functionele of sociale stoornis. Van Olanzapine of risperidon, atypische antipsychotica, is aangetoond dat het chorea vermindert met minder risico op extrapiramidale bijwerkingen, in vergelijking met de typische middelen., Van andere middelen, waaronder riluzol, tetrabenazine en amantadine is aangetoond dat ze chorea verbeteren.Traditionele neuroleptica zoals haloperidol kunnen chorea verbeteren, maar worden geassocieerd met een verhoogd risico op tardieve dyskinesie, dystonie, moeite met slikken en loopstoornissen, en dienen niet te worden beschouwd als eerstelijns middelen.

de selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI ‘ s) zijn de eerstelijns middelen geworden bij de behandeling van depressie bij de ziekte van Huntington., Hoewel er geen gecontroleerde studies van SSRI ‘ s zijn bij depressieve patiënten met de ziekte van Huntington, lijken deze middelen goed verdragen en effectief te zijn. Bovendien kan SSRI ‘ s chorea onderdrukken en de agressie bij de ziekte van Huntington verminderen.De dosis moet laag worden gestart en indien nodig elke twee weken worden verdubbeld. Een korte cursus van benzodiazepines kan nuttig zijn voor co-voorkomende angst. De nieuwe antipsychotica, zoals clozapine, quetiapine en olanzapine, zijn vaak nodig voor de behandeling van psychose bij de ziekte van Huntington.,Valproïnezuur kan nuttig zijn bij de behandeling van agressie en prikkelbaarheid op lange termijn.

humane foetale striatale transplantaten kunnen transplantatie overleven en klinische voordelen induceren bij patiënten met de ziekte van Huntington.Functionele neuroimaging studies hebben een verhoogde metabole activiteit en kleine verbeteringen in motorische, cognitieve en gedragsmetingen bij sommige patiënten aangetoond.Deze behandelingsbenadering is nog experimenteel en informatie over het resultaat op lange termijn is nog niet beschikbaar.,

Neuroacanthocytose

klinische kenmerken

Neuroacanthocytose is een zeldzame, multisystem degeneratieve aandoening met onbekende etiologie die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van vervormde erytrocyten met spicules bekend als acanthocyten en abnormale onvrijwillige bewegingen. De wanorde schijnt bijzonder gemeenschappelijk in Japan te zijn en kan door autosomal recessieve, dominant, of X-verbonden overerving worden overgebracht.De gemiddelde aanvangsleeftijd is ongeveer 30 jaar en neigt progressief te zijn, waarbij de dood binnen 15 jaar na de diagnose optreedt., Onvrijwillige choreische en dystonische bewegingen van het orofaciale gebied, evenals tong en lip bijten zijn vrijwel Diagnostisch, hoewel een volledig spectrum van bewegingsstoornissen kan worden gezien.Andere klinische kenmerken zijn onder meer chorea van de ledematen (voornamelijk de benen) die de ziekte van Huntington kan nabootsen, axonale neuropathie (50% van de gevallen), areflexie en verhoogde plasmacreatinekinasespiegel. Epileptische aanvallen komen ook vaak voor en kunnen een presenterende functie zijn. Psychiatrische symptomen zijn typisch en omvatten apathie, depressie, angst, en obsessief-compulsief syndroom., Echter, in tegenstelling tot de ziekte van Huntington, geestelijke achteruitgang is minimaal.

diagnose en behandeling

De diagnose wordt gewoonlijk gesteld op basis van de familiegeschiedenis, morfologische analyse van erytrocyten en een verhoogde plasmacreatinekinasespiegel. De pathogenese van acanthocytenvorming is nog onduidelijk.Magnetic resonance imaging (MRI) heeft degeneratie van het caudaat en meer gegeneraliseerde cerebrale atrofie aangetoond. Verhoogd signaal op T2-gewogen MRI in de caudate en putamen is een gemeenschappelijk kenmerk. Deze bevindingen zijn niet-specifiek., De meest consistente neuropathologische bevinding is een uitgebreid verlies van voornamelijk kleine en middelgrote neuronen en gliose in de caudate, putamen, pallidum en substantia nigra met relatief sparen van de subthalamische kern en de hersenschors.De behandeling is grotendeels ondersteunend.

Dentatorubalpallidoluysische atrofie

DRPLA is een triplet-herhaalde polyglutaminestoornis met het gendefect gelokaliseerd tot chromosoom 12.,De ontwikkeling van klinische fenotypen gaat gepaard met Cag-herhaallengten van meer dan 53,32 Atrofine-1 is een mutant-eiwit en de functie ervan is niet bekend. De aandoening wordt zelden gemeld in Noord-Amerika en Europa, maar het komt vaker voor in Japan.33 het wordt geërfd op een autosomaal dominante manier en klinische eigenschappen omvatten chorea, myoclonus, ataxie, epilepsie, en cognitieve achteruitgang. Neuroimaging studies hebben aangetoond atrofie van het cerebellum, middenbrein tegmentum, en cerebrale hemisferen met ventriculaire dilatatie., Pathologisch is er neuronaal verlies en gliose in de dentaatkern, rode kern, globus pallidus, en subthalamische kern.31

de ziekte van Wilson is een autosomaal recessieve aandoening met een enkele ziektelocus op chromosoom 13q14.3.34 Het Gen lijkt volledig penetrant te zijn, waarbij alle individuen homozygoot voor de ziekte van Wilson een vorm van de ziekte ontwikkelen en een 25% van hun broers en zussen de ziekte ontwikkelen., De meeste aspecten van klinische heterogeniteit van lever versus neurologische presentaties lijken niet bepaald te worden door kenmerken van genetische heterogeniteit. Hoewel de exacte pathofysiologie bij de ziekte van Wilson onbekend blijft, is het belangrijkste defect waarschijnlijk een probleem van eiwitcomplexing, wat resulteert in een verminderde koperexcretie.

klinische kenmerken

het meest raadselachtige aspect van de ziekte van Wilson is de duidelijke variëteit in klinische presentatie., De manifestaties beginnen gewoonlijk monosymptomatisch of gelijktijdig met andere klinische kenmerken met een neiging tot asymmetrische of focale tekorten. Bijna de helft van alle patiënten met de ziekte van Wilson eerste ervaring neurologische problemen in het tweede of derde decennium van het leven. Tremor is meestal het eerste symptoom, dat in rust kan zijn, tijdens actie, of posturale terwijl chorea de neiging niet alleen optreden, eerder als een combinatie met dystonie, stijfheid, en dysartrie., Het meest karakteristieke patroon van tremor bij de ziekte van Wilson omvat een grove, onregelmatige, heen en weer beweging opgewekt door actie wanneer de armen naar voren worden gehouden en horizontaal gebogen met een “vleugelslag” kwaliteit. Cerebellaire bevindingen komen ook vaak voor, die lijken op een gemeenschappelijk patroon van multiple sclerose. Epileptische aanvallen, soms niet gedifferentieerd van paroxysmale bewegingsstoornissen, zijn beschreven, hoewel ze vaker voorkomen in juveniele gevallen. Het is belangrijk te erkennen dat overmatige koperbelasting ernstig kan zijn, zelfs bij patiënten met lichte symptomen.,

een van de meest opvallende oogaandoeningen bij de ziekte van Wilson is de aanwezigheid van Kayser-Fleischer ringen (KF-ringen). KF ringen hebben een bruinachtige of groenachtige tint en worden meestal gevonden in de bovenste pool van het perifere hoornvlies. KF ringen kunnen worden gemist door direct oftalmoscopisch onderzoek en een definitieve analyse vereist een zorgvuldig spleetlamp onderzoek door een ervaren oogarts. Met de juiste klinische geschiedenis, kan de diagnose van de ziekte van Wilson, vooral de neurologische vorm, worden gemaakt wanneer een KF-ring aanwezig is.,

herkenning van subtiele klinische kenmerken is de belangrijkste uitdaging bij de klinische diagnose van de ziekte van Wilson. Variabele fysieke tekenen en symptomen die intermitterend kunnen zijn vormen een andere moeilijkheid in vroege diagnose. Deze diagnose moet altijd worden overwogen bij alle patiënten met bewegingsstoornissen van elk type die jonger zijn dan 40 jaar oud, zoals het missen van de mogelijkheid voor de diagnose wanneer de tekenen en symptomen zijn mild is een van de grootste uitdagingen in deze behandelbare aandoening.,

diagnose en behandeling

hoewel onlangs een diagnostisch bloedonderzoek naar genetische afwijkingen bij de ziekte van Wilson beschikbaar is gekomen, is de diagnose nog steeds sterk afhankelijk van een geschikte klinische voorgeschiedenis en compatibele klinische bevindingen, samen met bloedonderzoeken waarbij kopermetabolisme is betrokken, waarvan de resultaten kunnen variëren met het stadium van de ziekte. Terwijl serum ceruloplasmine is een eenvoudige en nuttige screening test, ceruloplasmine deficiëntie is niet uniek voor de ziekte van Wilson en kan worden gevonden in andere aandoeningen zoals nefrotisch syndroom, eiwit-verliezende enteropathie, en sprue., Meting van de koperexcretie in de 24-uurs urine levert een gevoeliger resultaat op, hoewel de bevinding normaal kan zijn bij asymptomatische patiënten of patiënten met de ziekte van hepatische Wilson. Leverbiopsie is de meest gevoelige en nauwkeurige test, die een verhoogd leverkopergehalte oplevert bij bijna alle patiënten met de ziekte van Wilson; deze test is echter invasief en niet op grote schaal beschikbaar. MRI van de hersenen is meestal abnormaal bij patiënten met de ziekte van neurologische Wilson, onthullen verhoogde signaalintensiteit op T2-gewogen beelden waarbij basale ganglia, middenhersenen en pons., Echter, deze abnormale bevindingen kunnen verbeteren na een succesvolle behandeling. Daarom moeten we bij typisch nieuw gediagnosticeerde symptomatische patiënten een verlaagd ceruloplasminegehalte in serum verwachten (<300 mg / l), een hoge 24-uurs koperexcretie in de urine (>100 µg/dag), een hoog kopergehalte in de lever door biopsie (indien uitgevoerd) en de aanwezigheid van KF-ring in neurologische gevallen.

zoals vermeld, is de ziekte van Wilson behandelbaar en bestaat er een mogelijk curatieve behandeling door levertransplantatie., Deze ziekte, indien vroeg gediagnosticeerd en behandeld, kan worden geassocieerd met volledig herstel. Aan de andere kant, indien gemist, de ziekte kan leiden tot onomkeerbare neurologische handicaps bij getroffen personen. Laag koper of kopervrij voedsel, zoals in lactovegetair dieet, is zelden voldoende zonder aanvullende therapie. De rol van zinktherapie bij de symptomatische ziekte van Wilson is onduidelijk, hoewel het over het algemeen wordt aanbevolen bij asymptomatische personen., Penicillamine is waarschijnlijk de meest machtige koper chelating agent beschikbaar en is meestal gebruikt als de eerste lijn therapie voor initiële en beheer op lange termijn, hoewel de chronische behandeling wordt geassocieerd met diverse bijwerkingen, voornamelijk huiduitslag en verkleuring. Penicillamine kan leiden tot neurologische verslechtering na het begin van de therapie.,

goedaardige erfelijke chorea

goedaardige erfelijke chorea of essentiële chorea is een andere aandoening die op autosomaal dominante wijze wordt geërfd en gekarakteriseerd door choreiforme bewegingen, maar op verschillende manieren verschilt van de ziekte van Huntington (tabel 2). In tegenstelling tot de ziekte van Huntington, is het begin van choreiform bewegingen in goedaardige erfelijke chorea in vroege kinderjaren; de strengheid van symptomen pieken in het tweede decennium en de voorwaarde is niet-progressief.De levensverwachting is normaal en sommige rapporten suggereren dat de ziekte verbetert met de leeftijd., De voorwaarde wordt niet geassocieerd met andere neurologische tekorten, hoewel sommige auteurs geloven dat het een heterogeen syndroom is dat een verscheidenheid van oorzaken kan hebben.38 bovendien blijken sommige families met deze initiële diagnose andere aandoeningen te hebben wanneer ze grondiger worden onderzocht. Niettemin wordt goedaardige erfelijke chorea beschouwd als een aparte ziekte van vroeg beginnende, niet-progressieve, ongecompliceerde chorea met een mutatie in het TITF-1-gen op chromosoom 14q.,37,39

anderen

er zijn andere erfelijke neurologische aandoeningen die zich kunnen voordoen bij prominente chorea. Deze voorwaarden zijn zeldzaam en de details zijn niet opgenomen in deze beoordeling., Examples include paroxysmal choreoathetosis, familial chorea-ataxia-myoclonus syndrome, pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN or Hallervorden-Spatz syndrome), intracerebral calcification with neuropsychiatric features, multisystem degeneration, olivopontocerebellar atrophy, and spinocerebellar degeneration (Sanger Brown type).40