in de vroege jaren 1980 modelleerde MacDowell voor Vogue magazine en verscheen hij in reclamecampagnes voor Yves Saint Laurent, Vassarette, Armani perfume, Sabeth-Row, Mink International, Anne Klein en Bill Blass. Een serie billboards in Times Square en nationale tv-commercials voor Calvin Klein won de aandacht en leidde tot haar 1984 filmdebuut in Greystoke: The Legend of Tarzan, Lord of the Apes., In deze rol, MacDowell ‘ s lijnen werden nagesynchroniseerd door Glenn Close omdat haar zuidelijke accent werd beschouwd als te uitgesproken voor haar rol als een Engelse vrouw. In 1985 vervulde MacDowell een bijrol als arts in St.Elmo ‘ S Fire.
MacDowell op het Filmfestival van Cannes in 2003
MacDowell studeerde method acting met docenten van de Actors Studio en werkte privé met de gerenommeerde coach Harold Guskin. Vier jaar later, regisseur Steven Soderbergh cast haar in de onafhankelijke film Sex, Lies, and Videotape (1989)., Haar prestaties leverde haar een Independent Spirit Award, een Los Angeles Film Critics Association Award, en een nominatie voor de Golden Globe Award voor Beste Actrice, onder andere award nominaties, die leidde tot een reeks van hoofdrollen in films zoals Green Card, Het Object van schoonheid, en Short Cuts. In de jaren 1990, MacDowell bereikt sterrendom als gevolg van de box office succes van regisseur Harold Ramis ‘ s 1993 komedie, Groundhog Day, en Four Weddings and a Funeral (1994), tegenover Hugh Grant.,sinds 1986 verschijnt MacDowell in gedrukte en televisiereclame voor cosmetica-en haarverzorgingsbedrijf L ‘ Oréal. In latere jaren heeft ze vooral gehandeld op televisie en in onafhankelijke films. In 2012, ze mede-starred in de kortstondige ABC Family Serie Jane by Design. Van 2013 aan 2015, Ze speelde in de Hallmark Channel family series Cedar Cove. In 2018 speelde MacDowell in en produceerde de Hallmark Hall of Fame film geregisseerd door Roger Spottiswoode gebaseerd op de roman van Mary Alice Monroe, The Beach House., Ook in 2018, Ze werd gegoten in de horror komedie film Ready or Not, Die werd opgenomen over 26 dagen. De film werd uitgebracht in 2019, en was een kritisch en commercieel succes. In 2019 speelde ze in de BBC-sitcom Cuckoo. In een aflevering van NBC ‘ s Mr. Mayor, die werd uitgezonden januari 2021, MacDowell speelt een karakteristieke versie van zichzelf.