Abstract
Er zijn verschillende statistische methoden voor time-to-event analyse, waaronder het Cox proportional hazards model dat het meest wordt gebruikt. Wanneer echter de absolute verandering in het risico, in plaats van de risicoverhouding, van primair belang is of wanneer de proportionele hazardhypothese voor het Cox proportional hazards model wordt geschonden, kan een additief hazard regression model geschikter zijn., In dit artikel geven we een overzicht van deze aanpak en passen we een semiparametrisch en niet-parametrisch additief model toe op een dataset van een studie naar de natuurlijke geschiedenis van humaan papillomavirus (HPV) bij HIV-positieve en HIV-negatieve vrouwen., De resultaten van het semiparametrisch model toonden gemiddeld nog eens 14 oncogene HPV-infecties per 100 vrouwenjaren gerelateerd aan CD4-telling < 200 ten opzichte van HIV-negatieve vrouwen, en die van het niet-parametrisch additief model toonden nog eens 40 oncogene HPV-infecties per 100 vrouwen gedurende 5 jaar follow-up, terwijl de geschatte hazard ratio in het Cox model 3,82 was. Hoewel het Cox-model een beter begrip van de Vereniging van de blootstellingsziekte kan verstrekken, is het additieve model vaak nuttiger voor volksgezondheidsplanning en interventie.
1., Inleiding
Time-to-event analyse wordt vaak gebruikt om de risicofactoren geassocieerd met de incidentie van klinische voorvallen te bestuderen . Bijvoorbeeld, tijd-aan-ziekte ontwikkeling, tijd-aan-ziekenhuisopname, tijd-aan-terugval / herhaling,en tijd-aan-dood worden elk vaak gebruikt als eindpunten. Er zijn echter verschillende modellen voor het meten van de relatie van tijd-tot-gebeurtenis gegevens met risicofactoren, waaronder parametrische, semiparametrische en niet-parametrische modellen. In parametrische modellen wordt uitgegaan van een verdeling van tijd tot gebeurtenis (bijv.,, een exponentiële, gamma-of Weibull-verdeling), en er wordt verder aangenomen dat er een lineaire relatie is tussen de logaritme van tijd tot gebeurtenis en de covariabelen in het model. De sterkte van associatie wordt dan geschat met behulp van de benadering van de maximale waarschijnlijkheid. In semiparametrische modellen , met name Cox proportional hazard regression modellen, wordt aangenomen dat de hazard functie multiplicatief gerelateerd is aan de covariabelen, met een niet-gespecificeerde baseline hazard functie, en wordt de maximale partiële waarschijnlijkheid methode gebruikt om de parameters te schatten., In niet-parametrische modellen, met name de Kaplan-Meier-benadering, worden geen veronderstellingen gemaakt met betrekking tot het verband tussen het ziekterisico en de covariabelen. In plaats daarvan wordt de overlevingsfunctie voor elk stratum van de covariabelen geschat met empirische methoden, en de log-rank test en andere niet-parametrische tests worden meestal gebruikt om de effecten van deze covariabelen te testen.
een bekende maar minder vaak gebruikte methode voor het analyseren van tijd-tot-gebeurtenis gegevens is een additive hazard regression model ., In tegenstelling tot het proportionele Hazard model dat hazard ratio ‘ s schat, een additief model schat het verschil in gevaren: de verandering in hazard functie als gevolg van de blootstelling van belang of meer eenvoudig vermeld het absolute verschil in de momentane faalpercentage per eenheid van verandering in de blootstelling variabele. Op basis van de schatting van het verschil in gevaren, kan men de verandering in cumulatieve incidentie verder inschatten: wanneer het cumulatieve gevaar klein is (bijv., de verandering in het cumulatieve gevaar benadert het verschil in risico op ziekte als gevolg van blootstelling, dat wil zeggen het toerekenbare risico als gevolg van blootstelling. Wanneer het toerekenbare risico van primair belang is of de aanname van het proportionele gevaar wordt geschonden, kan een additief gevaarregressiemodel derhalve geschikter zijn. Aangezien het nonparametric additive model oorspronkelijk door Aalen werd voorgesteld, zijn er uitgebreide onderzoeken over het onderwerp geweest ., Echter, de additive hazard regression modellen blijven onderbenut in de volksgezondheid en medisch onderzoek voornamelijk als gevolg van een gebrek aan bekendheid met de modellen en een gebrek aan kennis over hoe de modellen te implementeren met behulp van bestaande software. In dit artikel geven we een voorbeeld om de toepassing van twee additieve modellen te illustreren met behulp van bestaande statistische software (programmacodes worden meegeleverd).
Het motiverende voorbeeld van dit artikel was een studie naar de natuurlijke geschiedenis van humaan papillomavirus (HPV)-infectie bij humaan-immunodeficiëntievirus- (HIV-) positieve en HIV-negatieve vrouwen., Bij de voorafgaande analyse van deze gegevensverzameling werd gebruik gemaakt van het Cox proportional hazard model om de relatie van incidentele HPV-detectie met gastheerimmuunstatus te beoordelen, gemeten aan de hand van HIV-serostatus en CD4-telling . In dit artikel analyseerden we een bijgewerkte versie van deze zelfde dataset met vier jaar extra followup, gebruik makend van additive hazards regressiemodellen om het toerekenbare risico van HPV-infectie gerelateerd aan veranderingen in immuunstatus in te schatten en vervolgens contrasten we deze resultaten met resultaten met behulp van het Cox-model.
2. Methoden
2.1., Gegevens
de gegevens werden verkregen uit de Women ‘ s Interagency HIV Study (WIHS), een grote lopende multi-institutionele observationele studie met halfjaarlijkse klinische follow-upbezoeken, waaronder het verzamelen van exfoliërende cervicale cellen voor HPV-DNA-testen en Pap-tests. Er waren 3766 vrouwen (2791 HIV+, 975 HIV -); twee derde van hen was ingeschreven in 1994-1995 en de rest in 2001-2002. Details over de inschrijving en methoden van het onderzoek zijn eerder gemeld ., Na uitsluiting van vrouwen die tijdens de follow−up HIV-seroconversie hadden, hysterectomie hadden vóór deelname aan de WHS, HPV-gegevens ontbraken tijdens de follow-up, of positief testten op oncogene HPV bij baseline, was het aantal vrouwen dat beschikbaar was voor de huidige analyse van de incidentdetectie van oncogene HPV 2386 (1672 HIV+, 714 HIV -). De oncogene HPV-typen omvatten HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, en 68., We bestudeerden ook de incidentdetectie van elk HPV waarbij meer vrouwen werden uitgesloten omdat ze positief bevonden waren voor elk type HPV bij aanvang; het overeenkomstige aantal vrouwen was 1733 (1116 HIV+, 617 HIV -). Deze gegevensverzameling is een update van 8 extra bezoeken (4 extra jaren van followup).
tijd-tot-incident detectie van HPV werd geschat met behulp van midinterval tussen het laatste HPV-negatieve bezoek en het eerste HPV-positieve bezoek. Tijd-tot-incident detectie van oncogeen of HPV werd afzonderlijk geanalyseerd., De primaire blootstellingsvariabele was de gastheerimmuunstatus die wordt gekenmerkt door HIV-status en CD4-telling: HIV-negatief, HIV-positief met een CD4-telling groter dan 500, CD4-telling tussen 200 en 500 en CD4-telling minder dan 200. De extra covariaten omvatten leeftijd (<30, 30-34, 35-39, 40-44, ≥45 jaar), ras (blank, zwart, Latijns-Amerikaans, anders), roken( nooit, voormalig, huidig) en het aantal mannelijke seksuele partner in de afgelopen 6 maanden (0, 1, 2, ≥3).
2.2. Statistische methoden
twee additieve gevarenmodellen werden overwogen., Het eerste model was het semiparametrisch additief hazard model waarbij de voorwaardelijke hazard rate van een bepaalde persoon met de covariabele het aantal covariaten, de onbekende baseline hazard functie en de onbekende tijdonafhankelijke coëfficiënten is. In deze studie hebben we alleen gekeken naar de tijdonafhankelijke covariaten, allemaal bij baseline. Meer algemene vormen van het model (1) met tijdsafhankelijke covariaten zijn bestudeerd in , waaruit bleek dat de schattingen van en consistent en asymptotisch normaal zijn., Merk op dat het model (1) een vergelijkbare vorm heeft als het Cox proportional hazard regression model: beide modellen hebben een niet-gespecificeerde baseline hazard functie en tijdonafhankelijke coëfficiënten, hoewel het Cox model op een multiplicatieve schaal wordt gedefinieerd terwijl het additive hazard model op een additive scale wordt gedefinieerd. In tegenstelling tot het Cox proportional hazard regression model dat numerieke iteraties vereist bij het schatten van de regressieparameters, heeft het eerder genoemde semiparametrische additive hazard regression model gesloten vormoplossing voor het schatten van de regressieparameters., We kunnen met het model (1) de absolute verandering in risico schatten in plaats van de relatieve verandering in risico. De SAS-code in werd gebruikt om het model te passen, dat de schatting voor , de standaardfout, en variantie-covariantie matrix produceert. De waarden werden berekend onder normale aanname. Er is een aanvullende SAS-code geschreven om de schatting van het cumulatieve baseline-gevaar en de standaardfouten te berekenen op basis van . De cumulatieve schattingen van de gevarenfunctie werden geschat op basis van het model (1). Het Cox-Snell residu werd geëvalueerd voor elke proefpersoon op zijn waargenomen overlevingstijd., Specifiek, voor een persoon met waargenomen overlevingstijd , event indicator en covariabele , het residu wordt geschat door . Als model (1) correct is, moeten de ’s een eenheid exponentiële distributie volgen met juiste censuur . Omdat de eenheid exponentiële distributie de eigenschap heeft dat zijn cumulatieve hazard functie de identiteitsfunctie is, kan men deze eigenschap gebruiken om de goedheid van pasvorm voor het additieve model te controleren. Daarom hebben we de Nelson-Aalen schattingen van cumulatieve gevaren berekend op de gegevens voor alle proefpersonen., In SAS kan dit worden verkregen door gebruik te maken van proc phreg met baseline statement en method = Ch optie in de statement (code wordt verstrekt in online materialen). De plot van de geschatte cumulatieve gevaren op de reststoffen versus de reststoffen werd gegenereerd, waarbij een lijn van ongeveer 45 graden wordt verwacht als het model (1) Waar is.
Model (1) gaat ervan uit dat het effect van de covariabele constant is op de gevarenfunctie, maar in feite kan het worden gegeneraliseerd naar elke bekende parametrische vorm die mogelijk tijdsafhankelijk is., We overwogen ook een meer algemeen additief hazard model dat het mogelijk maakt de coëfficiënten van de covariabele om tijd afhankelijk en niet-parametrisch, waar . In tegenstelling tot model (1), het nieuwe model maakt geen veronderstelling met betrekking tot de vorm van . De asymptotische theorie van dit model werd bestudeerd in . Een SAS macro verstrekt in werd gebruikt om het model te passen, die de schattingen van en hun standaard fout schattingen geeft. De schattingen voor hoeveelheden hebben gesloten vorm oplossingen., het cumulatieve basisrisico is en de overtollige cumulatieve risico ‘ s op het tijdstip , die worden gedefinieerd vanaf tijdstip 0 tot het maximale tijdstip waarop de ontwerpmatrix op basis van de covariabelen en de waargenomen tijden volledig is . Als is een indicator (0/1) voor sommige , , de schatting van geeft de aanvullende cumulatieve schatting van het gevaar op het moment Voor het zijn in de groep, terwijl aanpassing voor de andere covariabelen. Het nonparametrisch additief hazard model werd aangepast voor dezelfde covariaten als in het semiparametrisch additief hazard model., Vergelijkbare Cox-Snell resterende plot als in het semiparametrisch model werd gegenereerd met het verschil dat alle reststoffen voor het niet-parametrisch additief model werden gecensureerd op de maximale tijd .
traditionele Cox proportionele hazard modellen voor de incidentdetectie van oncogeen en HPV, die dezelfde covariaten bevatten als eerder vermeld, werden uitgevoerd voor vergelijking met de additieve modellen. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS 9.1.3, en de percelen werden gegenereerd met R 2.9.2. De computercode kan worden gedownload onder https://sites.google.com/site/samxiepage/Additive_Model_Pkg.zip?attredirects=0&d=1.
3., Resultaten
Het Cox proportional hazard model voor de incidentdetectie van oncogene HPV toonde aan dat HIV-positieve vrouwen met CD4 > 500 een hazard ratio (HR) 1,62 hadden met een 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) 1,31 tot 2,00 in vergelijking met HIV-negatieve vrouwen. De corresponderende HRs en 95% CIs die HIV-positieve vrouwen vergeleken met CD4 200-500 en CD4 < 200, waarbij HIV-negatieve vrouwen als referentiegroep werden gebruikt, waren respectievelijk 2,49 (CI: 2,04–3,03) en 3,82 (CI: 3,01–4,86)., De for-trend werd berekend door de HIV/CD4-groep te behandelen als een ordinale variabele met vier niveaus (0 tot 3) en was zeer significant (). Bovendien was leeftijd negatief geassocieerd, en roken positief geassocieerd, met incidentdetectie van oncogene HPV. In modellen voor de incidentdetectie van een HPV waren de Hrs en 95% CIs voor HIV-positieve vrouwen met CD4 > 500, CD4 200-500 en CD4 < 200 respectievelijk 1,65 (CI: 1,39–1,96), 2,76 (CI: 2,33–3,27) en 3,40 (CI: 2,66–4,34). De for-trend was minder dan 0,0001., Vergelijkbare significante factoren als in het incident oncogene HPV werden gevonden met de aanvullende bevindingen dat Afro-Amerikaanse vrouwen een hogere incidentie van HPV hadden dan blanke vrouwen, en het aantal mannelijke seksuele partners in de afgelopen 6 maanden was positief geassocieerd met de incidentdetectie van HPV.
deze hazard ratio ’s hadden echter geen betrekking op het absolute aantal nieuwe HPV-infecties dat zou worden gedetecteerd bij een daling van het aantal CD4′ s., Verder blijkt uit het controleren van de proportionaliteitshypothese voor de Cox-modellen dat de proportionaliteit van de gevarenfunctie niet Gold voor de HIV-positieve met CD4 < 200 in oncogene HPV-analyse () en voor het aantal mannelijke seksuele partner in de afgelopen 6 maanden ≥3 in een HPV-analyse (). Om deze redenen hebben we de additive hazards regressiemodellen op deze dataset toegepast.
het semiparametrisch additief hazard model voor oncogene HPV werd toegepast en de resultaten worden gegeven in Tabel 1., HIV-positieve vrouwen met CD4 > 500 hadden een extra risico van 0,03 dan de HIV-negatieve vrouwen, wat betekent dat er gemiddeld 3 extra oncogene HPV-infectiegevallen waren per 100 HIV-positieve vrouwen per jaar met CD4 > 500 vergeleken met HIV-negatieve vrouwen; HIV-positieve vrouwen met CD4 200-500 hadden een toename van het risico 0,08; HIV-positieve vrouwen met CD4 < 200 had een toename van gevaar 0,14., Alle stijgingen ten opzichte van HIV-negatieve vrouwen waren statistisch significant (), en de stijgende trend met betrekking tot HIV/CD4-groep was significant met een waarde < 0,0001. De effecten van leeftijd, ras, roken en aantal mannelijke seksuele partner in de afgelopen 6 maanden overeen met die van het overeenkomstige Cox-model.
De geschatte overlevingskansen voor de vier HIV / CD4-strata, gecorrigeerd voor andere covariabelen uit het semiparametrisch additief model, zijn weergegeven in Figuur 1(a). Het toont aan dat een lagere CD4-telling geassocieerd was met een verhoogde detectie van oncogene HPV.,/p>
(a)
(b)
(a)
(b)
Estimates of survival probabilities of oncogenic HPV and any HPV for the HIV/CD4 strata from semiparametric and nonparametric additive hazard model fitting with the other covariates held at reference values: age < 30, race is white, never smoked, and one male sexual partner in past 6 months: (a) oncogenic HPV; (b) any HPV., Van boven naar beneden voor elk resultaat en elk model fit: HIV -, CD4 > 500, CD4: 200-500, en CD4 < 200.
het niet-parametrische additive hazard model werd ook op de gegevens toegepast. De variabelen in het nonparametrische additive hazard regression model hadden een vergelijkbare statistische significantie als die in het semiparametrische additive model en ook als die in het Cox proportional hazard regression model met dezelfde covariaten., Figuur 1 (a) toont de schattingen van overlevingskansen van oncogene HPV voor de vier HIV/CD4-groepen: , , , voor HIV-negatieve vrouwen, HIV-positieve vrouwen met respectievelijk CD4 > 500, CD4 200-500 en CD4 < 200, gecorrigeerd voor andere covariabelen, waarbij het geschatte cumulatieve baseline-gevaar en het geschatte overtollige cumulatieve gevaar geassocieerd voor elk CD4-stratum is. Figuur 1 (a) toont aan dat het semiparametrisch model (model (1)) en de niet-parametrisch modellen (model (2)) in het algemeen vergelijkbare schattingen van cumulatieve gevarenfuncties gaven., In het bijzonder zijn de afstanden tussen de curven vergelijkbaar, wat erop wijst dat deze twee modellen nauwkeurige schattingen van het CD4-effect gaven.
in deze analyse op basis van model (2) was de geschatte overlevingskans van oncogene HPV gedurende 5 jaar follow-up onder HIV-negatieve vrouwen met een leeftijd < 30, van Kaukasisch ras, die niet-rokers waren en in de afgelopen 6 maanden slechts één mannelijke seksuele partner hadden, 0,80., De overeenkomstige cumulatieve incidentie was, wat impliceert dat gedurende 5 jaar followup 20% van HIV-negatieve vrouwen met de eerder genoemde kenmerken ten minste één positieve test voor oncogene HPV had; de cumulatieve incidentiepercentages na 5 jaar followup waren respectievelijk 0,33, 0,47 en 0,60 voor CD4 > 500, CD4 200-500 en CD4 < 200 groepen., Voor elke 100 vrouwen met CD4 < 200 waren er dus 40 meer oncogene HPV-infecties in jaar 5 vergeleken met elke 100 HIV-negatieve vrouwen, wat een significante toename van het aantal infecties is. Zowel de semiparametrische als niet-parametrische additive hazard modellen passen goed bij de gegevens op basis van de Cox-Snell residual plots (Figuur 2): de geschatte cumulatieve hazard curves volgen ongeveer de 45 graden lijnen.
dezelfde analyses werden uitgevoerd voor alle HPV (Tabel 1)., De effectschattingen voor HIV-positieve vrouwen met CD4 > 500, CD4 200-500, CD4 < 200 waren respectievelijk 0,09, 0,23, 0,30, met waarden lager dan 0,0001 ( voor trend < 0,0001). Uit het niet-parametrisch additief model (Figuur 1(b)) bleek dat het verschil in overleving van enige HPV tussen CD4 200-500 en CD4 < 200-groep niet zo significant was als dat voor overleving van oncogene HPV. De cumulatieve incidentie van HPV na 5 jaar was 0,40, 0,63, 0,77, 0.,Voor HIV-negatieve vrouwen, HIV-positieve vrouwen met respectievelijk CD4 > 500, CD4 200-500, CD4 < 200. De additieve gevarenmodellen voor elk HPV passen ook goed bij de gegevens (Figuur 3).
4. Conclusie
in deze studie werden twee types additive hazard regressiemodellen toegepast: de semiparametrische en de niet-parametrische additive Hazard regressiemodellen en een Cox proportional hazard model op de analyse van HPV-incidentiedetectiegegevens bij HIV-positieve en HIV-negatieve vrouwen en contrasteerden de effectschattingen verkregen met behulp van elke statistische benadering., Alle modellen vonden zeer significante associaties tussen gastheerimmuunstatus en risico op incidentele HPV-detectie. Het semiparametrisch additief model toonde aan dat er gemiddeld nog eens 14 oncogene HPV-infectiegevallen per 100 vrouwenjaren waren gerelateerd aan CD4-telling < 200 ten opzichte van HIV-negatieve vrouwen; en het niet-parametrisch model liet na 5 jaar follow-up nog eens 40 oncogene HPV-infecties per 100 vrouwen zien.,
hoewel, zoals verwacht, de additieve modellen veel lagere effectschattingen hadden dan het Cox-model, worden in de twee benaderingen verschillende vragen behandeld; dat wil zeggen, het Cox-model geeft schattingen van het relatieve gevaar (op een multiplicatieve schaal), terwijl de additieve gevarenmodellen schattingen geven van het toerekenbare risico (d.w.z. het absolute verschil in het percentage voorvallen per eenheid van verandering in de blootstellingsvariabele) onder aanname van zeldzame voorvallen., Het toerekenbare risico kan worden gebruikt om de absolute toename van het aantal gevallen te bepalen, dat wil zeggen het aantal extra gevallen van HPV-infectie dat optrad als gevolg van de blootstelling van belang. De door Cox-modellen geschatte relatieve gevaren kunnen vooral nuttig zijn om de omvang van de associatie te begrijpen, wat wetenschappelijk van belang kan zijn; dat wil zeggen, wanneer het basisrisico van de ziekte laag is, kan het absolute aantal bijkomende gevallen in verband met blootstelling klein zijn, maar het relatieve risico kan nog steeds groot zijn., Het absolute risico kan echter vooral nuttig zijn voor de planning en interventie van de volksgezondheid, wanneer het werkelijke aantal bijkomende gevallen van een ziekte van belang is.
we hebben een semiparametrische en een niet-parametrische additieve gevarenmodellen overwogen. In vergelijking met het semiparametrisch additief hazard-regressiemodel, maakt het niet-parametrisch additief hazard-model het mogelijk dat de covariabele effecten in de tijd niet-parametrisch variëren en geeft het dus een robuustere schatting van de cumulatieve hazard-functie dan het semiparametrisch additief hazard-model., De niet-parametrische modellen gebruiken echter ook meer statistische vrijheidsgraden. Daarom kan, als de gemiddelde effectieve covariabele schattingen van primair belang zijn, het semiparametrisch additief gevarenmodel worden gebruikt, maar als men wil onderzoeken of sommige covariabele effecten in de tijd variëren of de cumulatieve gevarenfunctie (of het cumulatieve incidentiepercentage) van primair belang is, kan de voorkeur worden gegeven aan het niet-parametrisch additief gevarenmodel.
het door Lin en Ying voorgestelde model is uitgebreid met zowel additieve als multiplicatieve covariabele effecten ., Dit model kan bijvoorbeeld nodig zijn wanneer bepaalde covariaten in een Cox proportional hazards model voldoen aan de proportionele hazards Assumptie en andere niet. De interpretatie van dit model is echter niet zo eenvoudig als het Cox-model of de additieve modellen.
samenvattend kan worden gesteld dat, hoewel de theoretische basis voor de additieve gevarenmodellen goed is vastgesteld en er computercodes voor de montage van deze modellen beschikbaar zijn, zij minder vaak zijn gebruikt dan andere methoden voor de analyse van de tijd tot gebeurtenis., Dit kan ten dele duiden op een zekere mate van onbekendheid met deze modellen in de Algemene onderzoeksgemeenschap. Verdere inspanningen om de kennis van deze statistische methoden te vergroten zijn nodig en moeten worden overwogen door biostatistici en epidemiologen die betrokken zijn bij het onderwijzen van de volgende generatie onderzoekers. deze werkzaamheden werden gedeeltelijk ondersteund door NCI-subsidies 5R01CA085178, 1R21CA139388 en een subsidie van Lupus Foundation of America., Gegevens in dit artikel werden verzameld door de Women ‘ s Interagency HIV Study (WIHS); Collaborative Study Group with centers (principal investigators) at New York City/Bronx Consortium (Kathryn Anastos); Brooklyn, NY (Howard Minkoff); Washington DC Metropolitan Consortium (Mary Young); De Connie Wofsy Study Consortium of Northern California (Ruth Greenblatt); Los Angeles County/Southern California Consortium (Alexandra Levine); Chicago Consortium (Mardge Cohen); Data Coordinating Center (Stephen Gange)., De WIHS wordt gefinancierd door het National Institute of Allergy and Infectious Diseases (UO1-AI-35004, UO1-AI-31834, UO1-AI-34994, UO1-AI-34989, UO1-AI-34993 en UO1-AI-42590) en door het Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (UO1-HD-32632). De studie wordt medegefinancierd door het National Cancer Institute, Het National Institute on Drug Abuse en het National Institute on doofheid and Other Communication Disorders. Financiering wordt ook verstrekt door het National Center for Research Resources (UCSF-Ctsi Grant no. UL1 RR024131)., De inhoud van deze publikatie valt uitsluitend onder de verantwoordelijkheid van de auteurs en geeft niet noodzakelijk de officiële standpunten van de nationale gezondheidsinstellingen weer. Aanvullende steun werd verstrekt door het Einstein-Montefiore Centrum voor AIDS-onderzoek (P30-AI-51519), het Instituut voor klinisch en translationeel onderzoek (UL1RR025750), en het Albert Einstein Kankercentrum.