De p53–Rb Vei Koblinger
Fordi tumor suppressor gener handle i signal transduksjon trasé som inneholder flere omdanne cellene til kreftceller og tumor suppressor gener, er det best å illustrere funksjonene av tumor suppressor gener ved en gjennomgang av noen utvalgte eksempler på slike veier. Vi kan starte med p53 veien og dens interaksjon med Rb veien. Den p53 protein reagerer på et stort utvalg av indre og ytre stress signaler., Disse inkluderer DNA-skade, hypoksi, avkorting av kromosom telomere lengde, spindel gift, hemming av ribosomet biogenese, glukose deprivasjon, senking av nucleoside trifosfat basseng størrelser i cellene, og aktivering av valgte omdanne cellene til kreftceller (myc, ras, E2F-1, β-catenin) eller inaktivering av en tumor suppressor gen (APC bidrar til å forringe β-catenin, Rb inaktiverer funksjonene til E2F-1;17)., Man kan se fra disse siste eksemplene som tumor suppressor gener handle på (negativt regulere) omdanne cellene til kreftceller og ulike signal transduksjon trasé befolket med disse genene kommunisere med hverandre (Rb og APC trasé kommuniserer med p53;18). Hver av disse stress-signaler aktivere p53 protein., I dette tilfellet, aktivering av p53 protein oppstår ved en økt halveringstid (fra minutter til timer), økt konsentrasjon av p53 protein, og evne til p53 proteinet binder seg til spesifikke DNA-sekvenser i tilknytning til et gen som gjør at p53 protein for å øke frekvensen av transkripsjon av genet., Stress er registrert signaler og kommunisert til p53 protein via et bredt utvalg av enzymer som megle protein modifikasjoner som phosphorylation, acetylation, metylering, ubiquitination, summolation, og neddylation av p53 protein og dens negative regulator MDM-2 (17,18). MDM-2 er en onkogenet (hvis genet er forsterket i en rekke kreftformer) og en ubiquitin ligase for p53 protein. En stress-signalet kan resultere i endring av MDM-2 protein, sin selvtillit poly-ubiquitination resulterer i sin fornedrelse (19)., Dette i sin tur resulterer i en økt halveringstid av p53 protein. Vær oppmerksom på at en stress-signal i en celle fungerer på p53 protein av en posttranslational mekanisme slik at andre cellulære prosesser (for eksempel transkripsjon av en skade DNA-templat) er ikke avgjørende for å aktivere p53. Når p53 protein er aktivert som en transkripsjonsfaktor, det øker frekvensen av transkripsjon av utvalgte gener som inneholder en p53 DNA-bindende nettstedet. Dette starter et program som resulterer i apoptosis, mobil senescence, eller celle syklus arrest (17)., Ulike stress-signaler resultere i forskjellige modifikasjoner av p53 protein, noe som i sin tur resultere i forskjellige transcriptional programmer og resultater for den cellen (20). Resultatet er at en stress-signal resultater i eliminering av en klone av celler som har duplisert seg i en utsatt for feil-miljø og har blitt redusert gjengivelse av replikering. Akkurat hvorfor så mange forskjellige typer påkjenninger bruk p53 vei er uklart., Det faktum at p53-genet og dets protein form slik en sentral node i et nettverk betyr at tapet av p53 gjennom mutasjon gjør cellen sårbare for feil utsatt divisjon sykluser og en høyere mutasjon pris (21). Dette var grunnen til at p53-genet er funnet å være mutert i over 50% av alle menneskelige kreftformer og enkeltpersoner med en nedarvet mutasjon i ett p53-genet alltid utvikle kreft i deres liv ganger.
En av de gener som reguleres av p53 protein er MDM2-genet., Det betyr at p53 og MDM2 danne en autoregulatory feedback loop, der økte nivåer av p53 protein resultere i økte nivåer av MDM2 protein, noe som i sin tur lavere nivåer av p53 (etterfulgt av MDM2;17,18). Dermed nivåer av p53 og MDM2 i en celle pendle ut av fase etter en stressrespons (22). Dette kan ha noe å gjøre med valg av ulike transcriptional programmer (for apoptosis eller celle syklus arrest) etter stress. For eksempel aktivering av p53 i en normal celle i kultur som oftest resulterer i en celle syklus arrest., Aktivering av p53 i en transformerte celler i kultur resulterer ofte i apoptosis. Den mutational aktivering av noen omdanne cellene til kreftceller, for eksempel myc, ras, E2F-1 eller β-catenin), resulterer i forbedret produksjon av tumor suppressor protein ARF (23). ARF i sin tur binder seg til MDM2 og hemmer dens polyubiquination av p53 protein (24). Dette reiser p53 nivåer og resultater i apoptosis., På samme måte kan det mutational inaktivering av APC tumor suppressor protein, noe som er nødvendig for nedbrytning av onkogenet β-catenin eller mutasjon av Rb, som deretter frigjør E2F-1-onkogenet, hver resultere i forbedret syntese av ARF av E2F-1 eller β-catenin transkripsjonfaktorer, og dette resulterer i aktivering av p53 og apoptosis (Figur 3-1;23,24). Disse looper i signal transduksjon nettverk koble sammen to forskjellige signal transduksjon trasé som starter cellevekst og deling med en tredje p53 stress respons veien.