Hun er ikke alene. Levofloxacin er en i en klasse for medisiner kalt fluorokinoloner, som er noen av verdens mest vanlig antibiotika. I Usa i 2015, leger delt ut på 32 millioner resepter for legemidler, noe som gjør dem til landets fjerde mest populære klassen av antibiotika. Men for en liten prosentandel av folk, fluorokinoloner har utviklet et dårlig rykte., På nettsidene og Facebook-grupper med navn som Floxie Håp og Min Quin Historie, tusenvis av mennesker som har blitt syk etter fluorokinolon behandling samles for å dele erfaringer. Mange av dem beskriver en ødeleggende og progressiv tilstand, som omfatter symptomer som spenner fra psykiatrisk og sensoriske forstyrrelser, problemer med muskler, sener og nerver som fortsetter etter at folk har sluttet å ta medisiner. De kaller det å være ‘floxed’.,
For flere tiår, tilsynsorganer og den medisinske profesjon var skeptiske til at et kort kurs av antibiotika kan ha slike ødeleggende, langsiktige effekter. Men etter vedvarende valgkamp etter pasient grupper, holdninger begynte å forandre seg i 2008, da den AMERIKANSKE Food and Drug Administration (FDA) har annonsert den første av det som skulle bli en serie kraftige varsler om bivirkninger av fluorokinolon legemidler, inkludert seneruptur og irreversible nerve skade., I 2016, byrået aksepterte eksistensen av et potensielt permanent syndrom som det kaller fluorokinolon-forbundet funksjonshemming (FQAD), og anbefalte at medikamenter som reserveres for alvorlige infeksjoner. At flyttingen har utløst andre instanser til å revurdere antibiotika: Health Canada advart leger i sjeldne tilfeller av vedvarende eller deaktivere bivirkninger i januar 2017, og det Europeiske legemiddelkontoret (EMA) er forventet å publisere resultatene av en sikkerhet les gjennom dette året, etter en offentlig høring som er planlagt i juni.,
Fluorokinoloner er verdifulle antibiotika, og trygt for de fleste folk. Men de er så vidt foreskrevet at deres bivirkninger kan ha skadet hundrevis av tusenvis av mennesker i Usa alene, sier forskere som arbeider med pasienter for å unpick FQAD er årsaker. Fluorokinolon toksisitet, sier de, og gir et overbevisende eksempel på en voksende forståelse for at antibiotika ikke bare skade mikrober — de kan forårsake alvorlig skade menneskelige celler, også., Inntil nylig, undersøkelser bivirkninger av antibiotika har fokusert på hvordan de legemidler som kan forstyrre human microbiome, sier James Collins, en medisinsk ingeniør ved Massachusetts Institute of Technology i Cambridge. «Antibiotika er også forstyrre våre celler, og i ganske heftig måter,» sier han.
Den mørke siden av fluorokinoloner
Kinoloner antibiotika, som først ble utviklet i 1960-årene, dreper bakterier ved å blokkere enzymer som kalles klasse II topoisomerases, som normalt gre DNA i cellen replikering., Disse enzymene vanligvis kutte DNA ‘ s dobbel helix, passerer en annen del av strand-gjennom gapet, og deretter reparere kuttet. Men kinoloner binder seg til enzymer, og hindre dem fra å reparere sine kutt. På 1980-tallet, har forskere lagt fluor atomer til kinoloner » strukturer. Dette gjorde antibiotika for å trenge inn i vev i hele kroppen, inkludert det sentrale nervesystemet, og økte sin effektivitet mot et bredt spekter av bakterielle infeksjoner.,
Noen FDA-godkjent fluorokinoloner ble raskt trukket tilbake fra markedet etter alvorlige bivirkninger og flere dødsfall — trovafloxacin, trukket tilbake i 1999, skadet livers, for eksempel. Men andre ble stoffet av valget for både alvorlige infeksjoner og for rutine klager, til tross for sjeldne bivirkninger. «Dette er mye brukt narkotika fordi de er veldig effektive, sier Joe Deweese, en biokjemiker som studerer topoisomerases på Lipscomb Høgskolen i Farmasi i Nashville, Tennessee., I 1990-årene, ciprofloxacin (cipro) ble gitt til AMERIKANSKE soldater som tjenestegjør i den persiske Gulf som profylakse i tilfelle av eksponering for anthrax sporer. Og i 2001, salg av cipro strømmet etter en rekke terrorangrep som involverer anthrax; det AMERIKANSKE Centers for Disease Control og Prevention (CDC) anbefaler en 60-dagers kurs for alle i fare for å bli utsatt.
Men ved det punktet, noen mennesker hadde allerede flagget potensielle problemer., I 1998, AMERIKANSKE journalisten Stephen Stekt (nå Journalistikk ved Columbia School i New York) utgitt en bok som heter Bitre Piller om hans kone er alvorlige og langvarige nevrologiske reaksjon på ofloxacin. Det har bidratt til å utløse en bølge av rapporter på nettsteder slik som Kinoloner Antibiotika bivirkning Forum, som i 2001 arrangert mer enn 5000 innlegg. Slutten av Jay Cohen, deretter en psykiater og medisinsk forsker ved University of California, San Diego, kontaktet pasienter gjennom nettsteder og publisert 45 tilfelle studies1., Cohen advart om at etter å ha tatt fluorokinoloner, noen mennesker hadde utviklet alvorlige problemer i flere organer. Disse effektene kom på raskt og varte i måneder eller år.
Cohen ‘ s arbeid i stor grad ble sparket i gang på grunn av sin avhengighet av online fora. Men klager og pasienten begjæringer fortsatte., Fra 1980-tallet til slutten av 2015, FDA mottatt rapporter fra mer enn 60 000 pasienter detaljering hundrevis av tusenvis av ‘alvorlige uønskede hendelser’ assosiert med 5 fluorokinoloner fortsatt på markedet (som oftest seneruptur, så vel som nevrologiske og psykiatriske symptomer), inkludert 6,575 rapporter om dødsfall. FDA sier at rapporter om uønskede hendelser det får — sendt inn av narkotika produsenter, av leger og direkte med forbrukerne — kan ikke bli brukt for å komme med konklusjoner om alvorlighetsgraden av problemene forbundet med narkotika., Likevel, fluorokinoloner har fått flere henvendelser enn andre og mer brukte antibiotika. Og bare 1-10% av uønskede hendelser er anslått til å bli rapportert til FDA, noe som tyder på at fluorokinoloner kan ha skadet hundrevis av tusenvis av mennesker i Usa alene, sier Charles Bennett, en haematologist ved University of South Carolina ‘ s College i Farmasi i Columbia. Bennett er også leder av den Sørlige Nettverk på Negative Reaksjoner, et statlig finansiert farmasøytisk-sikkerhet vaktbikkje, som har jobbet med mennesker som er berørt av fluorokinoloner siden 2010.,
I 2008, FDA annonsert ‘black box’ advarsler av seneruptur blant de som får antibiotika, i 2013, er det lagt en risiko for irreversibel nerve skade. (Slike advarsler er plassert inne i en svart boks på stoffet etiketter, og ringe oppmerksomhet til alvorlig eller livstruende risiko.) Som varsler montert, pasienter lansert søksmål mot produsenter av narkotika, hevder at de ikke var blitt tilstrekkelig informert om risiko., Disse sakene har blitt vekslet vunnet, tapt eller avgjort for ukjente summer, og mange er fortsatt i fremgang; produsenter hevder at de håndteres risiko riktig, og arbeidet med FDA for å oppdatere sikkerhet etiketter.
I November 2015, FDA stemte for å gjenkjenne FQAD som et syndrom på grunnlag av 178 saker som byrået anses som en klar og tydelig: ellers friske mennesker som tok fluorokinoloner for mindre plager, og deretter utviklet invalidiserende og potensielt irreversible conditions2., FDA har også bemerket en urovekkende mønster: fluorokinoloner hadde en mye høyere andel av funksjonshemninger blant sine alvorlige-ugunstig-event-rapporter enn gjorde andre antibiotika.
Mitokondrie skade
Beatrice Golomb ved University of California, San Diego, har jobbet for et tiår med personer som er påvirket av fluorokinoloner, som begynner med David Melvin, en politimann og ivrig syklist som hadde av å bruke rullestol etter at han ble gitt levofloxacin hvis du har mistanke om epididymitis i 2007., Samler bevis, Golomb sier, tyder på at fluorokinoloner er til skade mitokondrier, power packs inne i menneskelige celler, som utviklet seg fra symbiotiske bakterier-som celler milliarder av år siden. Denne typen skade kan påvirke hver eneste celle i kroppen, forklarer hvorfor et bredt spekter av symptomer kan dukke opp og bli verre over tid.
Mitokondrie toksisitet er et problem med mange klasser av stoffet, sier Mike Murphy, som studerer biologi mitokondrier ved University of Cambridge, UK., Men fordi mitokondriene beholde noen likheter til sine bakteriell forfedre, antibiotika kan utgjøre en særlig trussel mot dem. Forskere har vist, for eksempel, at aminoglycoside antibiotika kan føre til døvhet ved skade mitokondrier i hårcellene i det ear3.
Isolerte studier fra 1980-tallet og utover har antydet at fluorokinoloner svekke mitokondrienes funksjon, men en 2013 study4 av Collins og hans kolleger er den mest overbevisende, sier forskerne., De rapporterte at antibiotika i flere klasser utløst oksidativt stress — en oppbygging av reaktive oksygen-som inneholder molekyler — i mitokondriene, begrenser deres funksjon på tvers av en rekke mammalske celler, så vel som i mus. «Vi ble overrasket over hvor sterk effekten var og hvor vanlig effekten var over forskjellige klasser,» sier Collins. Men «de største effektene ble sett i kinoloner».,
Farmasøytisk forskere hadde oppdaget problemet, for: i 2010, toksikolog Yvonne og hennes kolleger ved Pfizer i Groton, Connecticut, rapporterte en analyse for å oppdage mitokondrie skade tidlig i stoffet development5. De fant at noen av antibiotika påvirket mitokondrier og andre ikke. Hver fluorokinolon de testet skadet mitokondrier i humane leverceller — med hva forskerne beskrevet som «en sterk effekt» ved terapeutiske konsentrasjoner, men Vil forsiktig at det ikke er mulig å ekstrapolere fra at resultatet til kliniske resultater.,
Men potensialet for mitokondrie skade fortsatt ikke er allment verdsatt blant antibiotika forskere og medisinske fellesskapet, sier Collins. «Jeg tror folk generelt anta at antibiotika ikke innvirkning mammalske celler,» sier han. Et problem er at det er fortsatt ingen pålitelig biomarkører som forskere kan bruke til å teste for mitokondrie skade på mennesker, knytte celle-linje forskning til klinisk erfaring. Det er heller ikke kjent nøyaktig hvordan fluorokinoloner er skadelige menneskelige celler., En 2013 FDA gjennomgang av antibiotika’ sikkerhet, for eksempel, sitert 1996 study6 rapportering som cipro forårsaket DNA pauser i mitokondrier i en rekke pattedyr celle linjer. Men Neil Osheroff, en biokjemiker ved Vanderbilt University i Nashville, Tennessee, som studier fluorokinoloner, er det tvilsomt om resultatet. Han har gjort sin egen lab tester, og fant ut at, ved terapeutiske konsentrasjoner, den fluorokinoloner foreskrevet av leger har svært liten effekt på den menneskelige DNA7., I mellomtiden, mitokondrie skade, er det ikke bare teori i spill: a 2015 studie, gjort på menneskelig nyre cells8, rapporterte at fluorokinoloner kan binde seg til jern-atomene fra den aktive nettsteder av flere enzymer som endrer DNA, som fører til epigenetisk endringer som kan være knyttet til noen av narkotika » bivirkninger.
På en konferanse i September i fjor, Bennett rapportert foreløpige data som kan hint om hvorfor noen mennesker utvikler alvorlige bivirkninger fra fluorokinoloner., Han tok spytt prøver fra 24 personer som rapporterte nevropsykiatriske bivirkninger, for eksempel tap av hukommelse, panikkanfall og depresjon — og fant at 13 av dem (57%) delte en gen-varianten vanligvis sett i bare 9% av befolkningen. Bennett er ikke avslørende genet identitet fordi han har en patentsøknad i prosessen, men han sier at det synes å være et nettsted som er relatert til dårlig metabolismen av kinoloner. En slik mutasjon kan føre til svært høye nivåer av stoffet hoper seg opp i cellene, blant annet i hjernen., Bennett er nå å gjennomføre et forsøk med 100 flere deltakere for å se om han kan gjenskape resultatet. Hvis så, som kan føre til en genetisk test for å identifisere mennesker som ikke bør bli gitt medisiner.
Mangel på støtte
de Fleste forskere spurt av Naturen om fluorokinoloner sa at mer forskning er nødvendig for å forstå deres bivirkninger. Collins håper å utforske mitokondrie skade av antibiotika i andre dyr modeller. Han og Murphy har også funnet, i lab studies4,9, som gir antioksidanter sammen fluorokinoloner ser ut til å redusere virkninger på mitokondrier., Murphy er interessert i forsøk på å unngå mitokondrie toksisitet i legemidler; han eier aksjer i et selskap som har som mål å sette opp. Men slike studier er vanskelig og dyrt, spesielt for legemidler som er gitt i noen ganger livstruende situasjoner, sier han. Golomb gjennomfører for tiden et udekket online spørreundersøkelse for å samle inn informasjon på erfaringer fra tusenvis av pasienter. Hun håper at det vil føre til hypoteser om hva som kan redusere skader som kan bli testet i kliniske forsøk. Men lite støtte er tilgjengelig. Det er typisk for forskning på stoffet sikkerhet., Undersøker medisiner som har vært på markedet i mange år, ikke er en prioritet for forskning etater som for eksempel det AMERIKANSKE National Institutes of Health, sier Bennett. Produsenter ikke har et insentiv til å finansiere etter-markedet sikkerhet studier, spesielt for off-patent stoffer som cipro og levofloxacin, der det store flertallet av omsetningen er fra generiske bedrifter. «Så det er virkelig ingen å champion dette arbeidet, sier Bennett.
en Annen faktor er forskernes motvilje mot å publisere resultater som stoffet kan finne ugunstige., «Det er en lang historie av mottiltak mot mennesker som utsettes stoffet og kjemiske skader, sier Golomb. Hun siterer en liste laget av det farmasøytiske firmaet Merck av leger som kritiserte anti-inflammatorisk narkotika Vioxx (rofecoxib), som ble trukket fra markedet over en økt risiko for hjerteinfarkt og hjerneslag. I henhold til interne e-poster lest opp i retten i 2009 som en del av en Vioxx class-action-saken i Australia, vil en liste med e-post blant Merck ansatte inneholdt leger’ navn med etiketter «nøytralisere», «nøytralt» eller «rakke ned» ved siden av dem., (Merck ikke svare på Naturens forespørsel om kommentar.) Aggressiv taktikk er «et veldig stort problem», sier Bennett, som sier at han har blitt truet av stoffet i det siste.
For Osheroff, det er mer trykke bekymringer om fluorokinoloner, som for eksempel hvordan å bekjempe fremveksten av antibiotika-resistente infeksjoner og for å utvikle nye antibiotika. Men han og andre forskere er enige om at leger skal ikke foreskrive fluorokinoloner for relativt små infeksjoner når de kunne bruke andre legemidler. FDA ‘ s advarsler om narkotika etiketter, imidlertid, har vært trege med å produsere resultater., Resepter for legemidler som ikke faller mellom 2011 og 2015, ifølge CDC (se «Overprescribed antibiotika’). Dette tyder på, sier Bennett, som offisielle varsler ikke har vært nok til å få leger til å endre sine vaner. Etikettene for fluorokinoloner alene har endret seg rundt 20 ganger i løpet av de siste 4 eller 5 år, sier han. «Det er nesten umulig for leger å holde opp.,»Likevel, til OSS resepter av fluorokinolon antibiotika gjorde falle med rundt 10% i 2016, og utgjør for første halvår 2017 tyder på at resepter igjen falt det siste året, i henhold til upubliserte tall gitt til Arten av IQVIA, helse-data firma i Durham, North Carolina.
i Mellomtiden, van Staveren, i Amsterdam, klager på at til tross for sin medisinske opplæring, hun fremdeles ikke kan finne en lege som tror henne. Hun venter for EMA å gjøre sine anbefalinger, og håper at det vil følge FDA i å erkjenne FQAD, og advarselen om det., (EMA avslått å kommentere mens gjennomgangen pågår.) «Jeg vil leger til å bli informert om risikoen, uansett hvor sjeldne de er,» van Staveren sier. «Jeg vil advarsler over og jeg vil advarslene å bli tatt på alvor.”