Interstitiell lungesykdom har en dårlig prognose hos pasienter med revmatoid artritt: resultater fra en begynnelse kohorten

Abstrakt

Mål. Lungekomplikasjoner av RA er godt beskrevet. Selv om noen er godartet, interstitiell lungesykdom (ILD) har en dårlig prognose. Noen RA starten kohorter har rapportert den naturlige historien om ILD i slekt å RA (RA-LS). Vi undersøke dens forekomst, utfall og prognostiske indikatorer.

Metoder., Ekstra artikulære funksjoner og comorbidity har vært registrert årlig i et veletablert starten kohort av RA med en 20-års oppfølging. Vanlige kliniske, laboratorie-og radiologiske tiltak av RA ble registrert ved baseline og årlig. Opplysninger om dødsfall som ble gitt av en nasjonal sentralt register.

Konklusjoner. RA-ILD er en viktig og tidlig funksjon av RA. Det er knyttet til sykdom aktivitet som har en dårlig prognose. Videre studier er nødvendige for å avgjøre om screening for pulmonal sykdom ville identifisere disse pasientene på et tidligere stadium.,

Innledning

Pulmonal forhold i RA er felles og godt anerkjent, som enten ekstra artikulære funksjoner, kjent foreninger eller som co-eksisterende patologi som kan komplisere behandling av RA . Interstitiell lungesykdom (ILD) er en progressiv fibrotic sykdom i lungene parenchyma, og som inneholder et bredt spekter av lidelser som varierer sterkt i sine kliniske presentasjon, natural history, patologi, patogenese, prognose og behandling., ILD er forbundet med en rekke bindevev lidelser (CTD-ILD), og selv om studert mye i SSc, er også anerkjent i RA (RA-LS). Lite er kjent om dens etiologi, selv om genetiske og miljømessige faktorer som både kan spille en rolle, og noen DMARDs, for eksempel MTX, har vært innblandet .

I 2002, American Thoracic Society og European Respiratory Society omdefinert nomenklatur nå brukes for akutte og kroniske diffuse parenkymatøs lungesykdommer. Denne klassifiseringen kombinerer histopatologiske mønsteret sett på lunge biopsi med klinisk informasjon ., ILD er en undergruppe av svært heterogene akutte og kroniske tilstander, noen som kan løse spontant (f.eks. sarkoidose), men andre er preget av progressive fibrose, inkludert idiopatisk pulmonal fibrose (IPF), RA-ILD og CTD-ILD. Estimater av befolkningen forekomsten av IPF variere fra 3.62/100 000 i Sør-Spania for å 31.5/100 000 og 26.1/100 000 i menn og kvinner i USA, henholdsvis .

Ulike aspekter av ILD i RA har blitt rapportert i case–kontroll studie , en retrospektiv studie og prospektive studier, men noen i starten kohorter ., Noen har sammenlignet RA-ILD med IPF . Rapportert prevalens av RA-ILD varierer fra 19 til 44% . Inkonsekvens i disse estimatene av IPF og RA-ILD kan delvis skyldes forskjeller i diagnostiske kriterier, metoder for påvisning og rapportering, og kan undervurdere den sanne insidensen. RA-ILD er ofte asymptomatisk, i hvert fall i utgangspunktet. Klinisk påvisning har blitt rapportert til å være <5% ved hjelp av vanlig radiologi , men 20-30% med høy oppløsning CT (HRCT) .

Terapeutiske alternativer er for tiden begrenset og prediktive markører utilstrekkelig., Histologiske undertype er den sterkeste prognostisk markør for ILD, men debatten eksisterer på om dette gjelder på tvers av alle sub-typer, inkludert RA-ILD .

I en prospektiv studie av dødelighet i RA, vi rapporterte hjerte-og karsykdommer som er den vanligste årsaken til død og denne økte sammenlignet med befolkningen tall. Et uventet resultat var antall dødsfall fra RA-LS (6%), og dette var den eneste klassiske ekstra artikulære manifestasjon av RA som ble registrert på død sertifikater som hoved-eller medvirkende årsak til dødsfallet ., Dette starten kohorten, Tidlig Revmatoid Artritt Studie (EPOKER), også har longitudinelle data på store comorbidities i RA som følges i opp til 23 år. Vi rapporterer på de naturlige (behandlet): history of RA-ILD i dette kullet og utforske mulige virkninger av rusmidler og prediktive faktorer.

– Pasienter, materialer og metoder

totalt 1460 påfølgende pasienter diagnostisert med RA ble rekruttert mellom 1986 og 1998 fra ni sentre som representerer alle sosiale lag i England. Inngangskriterier inkludert <2 år av symptomer og ingen tidligere behandling med DMARDs., Baseline og årlige vurderinger inkludert vanlige kliniske, laboratorium, funksjonelle og sosio-økonomiske detaljer, som tidligere beskrevet . Disse inkluderte ACR-kriteriene, hovne og ømme ledd teller, HAQ, smerte resultat måles ved å bruke en visuell analog skala, ESR, RF og anti-antistoff (ANA) titre, BMI og hånd/fot røntgenbildene. Siden undersøkelsen startet i 1986, den opprinnelige tre-variabel disease activity score (DAS) har blitt brukt, som er sammensatt av hovne og ømme ledd teller og ESR ., Klinikere er tatt opp ekstra artikulære og co-eksisterende medisinske tilstander årlig, årsaker til død hvis den er kjent, og alle tiltak som iverksettes episoder. Røyking dataene er ufullstendige, fordi de ikke var samlet i utgangspunktet, men ble lagt til fra 1998, i lys av sin anerkjente betydning. HLA-DRB1-genotyping ble gjennomført i en undergruppe av 954 pasienter som tidligere er beskrevet for å finne felles epitope (SE) status . Sosio-økonomiske grupper, og var basert på den census-basert Carstairs deprivasjon quintiles .,

RA-LS sak definisjon

Full og rutinemessig screening for pulmonal sykdom for alle pasienter var ikke inkludert i denne studien. Pasienter med pulmonal symptomer eller kliniske funksjoner ble videre undersøkt som en del av standard klinisk praksis, som inkluderte vanlig radiologi, lunge funksjon tester og HRCT hvis RA-ILD var mistenkt. I 43 pasienter, diagnostisering av RA-ILD var basert på kliniske, brystet X-ray, og HRCT-funn. De fleste av disse pasientene hadde også lunge funksjon tester (detaljer som ikke er kjent), men ingen hadde lunge biopsi., I ni pasienter, diagnosen var bare mistenkt terminalt og registreres ved obduksjon og/eller på død sertifikater.

dødsattester

Alle EPOKER pasienter er på sporet av National Health Service Sentralt Register. Dødsattester er gitt og kodet av Office for National Statistics (ONS), ved hjelp av det Internasjonale Klassifisering-Kode (ICD-10). Bare pasienter som ikke er registrert med en allmennlege i NORGE eller som flyttet fra NORGE permanent, ville unnlate å bli tatt opp under dette systemet., Død sertifikater ikke var tilgjengelig for fem pasienter som var kjent for å ha dødd. Sertifikatdetaljer var kryss-referert med både EPOKER database og medisinske journaler for pre-sykelig forhold og sykehus episoder som tidligere beskrevet . Steder for døden var i hovedsak sykehus (64% av totalt 82% RA-ILD), resten i hospitser, sykehjem eller hjem. Obduksjoner ble utført i 22% (18% av RA-ILD dødsfall).

Behandling profiler

Alle sentre som følges rammen av SKIPSFART retningslinjer for behandling av RA., Ett tusen to hundre og tre og tyve (84%) pasienter som fikk minst ett DMARD, startet på en medianen av 2 måneder fra presentasjonen. Sekvensiell monoterapi var det standard praksis, «steg opp» kombinasjonsbehandling blir reservert for mer alvorlig sykdom. Av de pasientene som ble behandlet med DMARDs, 55% hadde mer enn ett DMARD.

Den mest brukte DMARDs var SSZ (70%) og MTX (42%). De resterende pasienter (16%) var klart med NSAIDs og/eller lav-dose steroider. Pasienter med RA-ILD mottatt ulike kombinasjoner av steroider, AZA og cyklofosfamid, med variabel klinisk respons., Ingen av våre pasienter som fikk biologiske under oppfølging tidspunktet for denne analysen.

Statistiske analyser

Sammendrag statistikk viser baseline kliniske funksjoner. Årlig insidens og 15-års kumulativ insidens ble beregnet per 1000 pasient-årene, og per 1000 befolkningen, henholdsvis, med 95% CIs. Kumulativ insidens og overlevelse etter diagnosen RA-ILD ble beregnet ved hjelp av Kaplan–Meier-metoden. Univariate hazard ratio (HRs) ble beregnet ved hjelp av Cox proporsjonal farer regresjon. Variable med betydning verdier av P < 0.,1 var inkludert i multivariate Cox proporsjonal farer regresjonsmodeller for forekomsten av RA-ILD og overlevelse fra diagnosen RA-ILD. Baseline kliniske funksjoner ble brukt som prediktorer i forekomsten modeller, mens kliniske funksjoner på besøk foregående RA-ILD diagnose ble brukt i overlevelse modell. I tillegg er den prediktive verdier for HAQ, VAS smerte, ESR og DAS tidlig i forløpet av sykdommen ble også vurdert ved å beregne arealet under kurven (AUU) for de første 3 årene., AUU ble delt av antall tilgjengelige data verdier for å sikre sammenlignbarhet med personer med <3 års oppfølging.

Resultater

Demografi

Tabell 1 oppsummerer baseline karakteristikker av hele kohorten (n = 1460). Total tid på risikoen var 12 586 person-år; median oppfølging var 10 år, med et maksimum på 23 år, i løpet av den tiden RA-ILD ble diagnostisert klinisk og med HRCT i 43 pasienter (2.9%), og i ytterligere 9 (0.6%) terminalt eller ved obduksjon., DMARDs ble brukt i 86% (>1 i 65%) i RA-ILD og i 84% (>1 i 51%) i resten. Type DMARD og median tid til første DMARD var de samme for begge grupper (SSZ 74%, 2 måneder). Fem hundre og åtti-seks (41,5 prosent) og 24 (50%) fikk MTX på en median på 49 og 35 måneder fra baseline, henholdsvis. I 13 pasienter, MTX var i gang før diagnosen RA-ILD, men bare 1 pasient ble MTX tenkt å være muligens i slekt.

Forekomsten

RA-ILD ble diagnostisert hos 52 pasienter., Det var allerede til stede ved baseline vurdering i 12 av dem, og utviklet i ytterligere 12 innen 3 år å følge opp, noe som indikerer en tidlig funksjonen i dette kullet. Den årlige insidens ble 4.1/1000 (95% CI 3.0, 5.4). Figur 1 viser den kumulative insidens av RA-ILD, som på 15 år er 62.9/1000 (95% CI 43.0, 91.7).

Funksjoner ved baseline og prediktive faktorer

Råolje Timer indikert eldre alder (P < 0.001), økt baseline ESR (P = 0.001) og økt baseline HAQ (P = 0.045) som signifikant forbundet med en økt risiko for utvikling av RA-LS (Tabell 2). Kjønn, sosio-økonomisk status, røyking, HLA-DRB1 SE, baseline RF og ANA titre, DAS, VAS smerte, knuter og X-ray erosjoner var ikke assosiert med økt forekomst (P > 0.05). Verken var før bruk av MTX., Alder, baseline ESR og HAQ var gått inn i en multivariat Cox Proporsjonal Farer regresjonsmodell.

Utfallet av RA-ILD

(jeg) Overlevelse: av 52 pasienter, 39 med RA-ILD døde, knyttet til 7% av alle dødsfall i kohorten. Dødsårsaken ble tilskrevet RA-ILD i 28 (primært i 21, sekundært 7), og i resten død sertifikater registrert bronchopneumonia (i 4), ischaemic heart sykdom (3), hjertesvikt (i 2), lungeemboli (i 2), cerebrovaskulær sykdom (i 2) og diverse (i 5)., Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) var en medvirkende årsak i fem pasienter og en pasient hadde funksjoner av både RA og sklerodermi. Ingen utviklet eller døde av lungekreft eller andre ondartede bortsett fra en pasient som ble vellykket behandlet for hodgkins lymfom. Co-eksisterende pulmonal forhold i livet, inkludert KOLS (seks pasienter) og bronchiectasis (en pasient). RA-ILD ble ikke registrert på død sertifikater i 11 som hadde diagnosen basert på klart dokumentert klinisk og HRCT-funn i medisinske journaler., I ni pasienter, diagnostisering av RA-ILD ble bare laget terminalt eller ved obduksjon, og i fem av disse, overlevelse fra diagnosen RA var <12 måneder.

Figur 2 viser all-cause mortality overlevelse funksjon for 43 pasienter hvor diagnosen RA-ILD ble ikke gjort terminalt eller ved obduksjon. Median overlevelse tid var 3 år, med en 5-års overlevelse av 38.8% (95% CI 23.3, 54.1).

(ii) Råolje Timer viste at bare VAS smerte på besøk før diagnosen RA-ILD var signifikant relatert til overlevelse (P = 0.048). Imidlertid, eldre alder ved diagnose (P = 0.065), sosio-økonomisk status (P = 0.054) og økt ESR på besøk før RA-ILD diagnose (P = 0.084) var borderline betydelig og var inkludert i den multivariate analysen. Sex, RF og ANA titre, DAS, røyking, HLA-DRB1 SE og MTX bruk var ikke relatert til dårligere overlevelse., En Cox proporsjonal farer regresjonsmodell (Tabell 2) viste at bare eldre alder ble det logisk av død. Effekten er relatert til en ∼53% økning for hvert tiår eldre som en person er diagnosen RA-ILD. Risiko for død var nesten dobbelt i pasienter med lav sosio-økonomisk status, selv om denne var ikke statistisk signifikant.

Diskusjon

denne studien identifisert 52 pasienter med RA-ILD, som er relatert til en årlig insidens på 4.1/1000 og en 15-års kumulativ insidens av 62.9/1000. Den årlige insidens av RA-ILD ble rapportert som 2.6/1000 ved Wolfe et al., selv om disse tallene er ikke direkte sammenlignbare fordi de var basert på sykehusinnleggelse for ILD. RA-ILD var en tidlig funksjon av RA i vår studie, 25% allerede diagnostisert på presentasjonen. Median overlevelse etter diagnosen RA-ILD var bare 3 år, en figur som ser ut til å ha endret seg lite i studier publisert i løpet av de siste 30 år . Negative prognostiske faktorer som var eldre alder og målinger av sykdommens alvorlighetsgrad.

RA-ILD var den tredje mest vanlige tilstand i en retrospektiv studie av ekstra artikulære RA (46 år kumulativ insidens 6.8%) ., De fleste andre studier har rapportert bare prevalens, tall som kan variere betydelig i henhold til sykdom definisjon og diagnostiske metoder. Gabbay et al. beregnet prevalens fra en studie av 36 tidlig debut RA-pasienter i henhold til brystet X-ray (6%), DTPA scan (15%), lunge funksjon tester (22%), HRCT (33%), bronchoalveolar lavage (52%) og technetium scan (15%). Revisjon av nomenklatur og diagnostiske kriteriene for ILD publisert nylig kan gjøre sammenligninger mellom studier vanskelig .

Prognose etter diagnose av RA-ILD var sammenlignbare med tidligere forskning., The natural history of RA-LS har blitt rapportert i en 2-års prospektiv studie i 29 pasienter, hvorav 10 forverret seg (seks dødsfall, fire fra respiratorisk svikt), 15 stabilt og 4 var tapt for oppfølging . Akira et al. rapportert en gjennomsnittlig overlevelse på 3 år (område 4 måneder til 7 år) i 29 pasienter følges opp for 3-108 måneder med CT-diagnostisert lunge sykdom. I likhet med våre funn, overlevelse var relatert til pasientens alder ved diagnosetidspunktet og sykdommens alvorlighetsgrad., Videre, Hakala rapporterte tilsvarende tall i 57 pasienter innlagt på sykehus for diffuse interstitiell fibrose hvor median overlevelse var 3,5 år etter diagnose, med 39% 5-års overlevelse.

Dawson et al. rapportert natural history av sykdom i sine prospektiv studie av 150 RA pasienter som var til stede på rheumatology polikliniske avdelinger. I kontrast til funnene i denne undersøkelsen, utbredelsen av RA-ILD ved HRCT var 19%, og i hovedsak retikulære i 80% og co-eksisterende emfysem ble funnet i 41%., Tretti-fire prosent hadde betydelig forverring over en 2-års periode og 14% døde av respiratorisk svikt. Denne studien undersøkes pasienter med HRCT, en mer sensitiv metode enn vanlig kiste X-ray. EPOKER pasienter ble ikke rutinemessig screenes for RA-ILD, og hadde bare brystet X-stråler utføres hvis klinisk indisert eller før MTX terapi. Som et resultat, kan vår forekomsten anslag kan være nedad partisk og kan ha ekskludert pasienter med mildere RA-ILD.,

Fra tidligere rapporter, RA-ILD synes å være mer vanlig i innstillingen av eldre alder, sykdommens alvorlighetsgrad, høy RF, subkutane knuter og mannlige kjønn . I vår studie, er det bare tidlig funksjoner med prediktiv verdi var alder, ESR og HAQ. De eldre debutalder (gjennomsnitt 64 år) var tilsvarende som i andre studier . De fleste studier rapporterer høyere RF-titre i ekstra artikulære RA, inkludert pulmonal funksjoner, men det er lite informasjon på RF og alvorlighetsgraden av ekstra artikulære manifestasjon., Vi har tidligere rapportert at RA-pasienter bærer bestemte HLA-DRB1 SE genotyper av viruset som økt risiko for dødelighet fra hjerte-og karsykdommer og malignitet, men ikke for RA-ILD . Denne studien gir ytterligere bevis for at HLA-DRB1 SE genotype er ikke knyttet til RA-ILD.

Saag et al. prøvde å bestemme viktige kliniske prediktorer av røntgenologisk og fysiologiske avvik indikasjon på RA-ILD ved å analysere et ikke-kohorten av 336 pasienter med RA-ILD., Pack-årene av sigarettrøyking vært en signifikant prediktor for lav spredning kapasitet, lav flow volum kapasitet og interstitielle forandringer på brystet røntgenbilde. Det er noen bevis for at presentasjonen av ILD kan være påvirket av røyking og øker frekvensen av fallende lungefunksjonen. Røyking er knyttet til ulike patologiske og histologiske forandringer i lungene, men bare noen få studier har rapportert på røyk og ILD. Rajasekaran et al., fant at røyking prisene var høyere hos pasienter med ILD-RA sammenlignet med IPF, men lungefunksjonen og gass overføre tester viste ingen signifikante forskjeller mellom gruppene.

I vår studie, tidligere eller nåværende røyking var ikke knyttet til utvikling av RA-ILD, og heller ikke var det knyttet til overlevelse i de som utviklet RA-ILD. Imidlertid, siden røyking informasjonen ble ikke samlet inn over en tredel av EPOKER kohorten, analyse, særlig av RA-ILD overlevelse, kan ha lidd av lav statistisk kraft.,

Om MTX predisposes til RA-ILD og/eller er knyttet til dens progresjon er kontroversielle, og data fra kontrollerte studier er begrenset. De fleste studier siden har ikke vist en klar sammenheng mellom MTX og RA-ILD. Men, det er vel anerkjent at MTX kan indusere akutt lungebetennelse . En nyere studie fant ingen sammenheng mellom MTX terapi og progresjon av kronisk lungefibrose , og ingen sammenhenger har blitt observert mellom lunge forhold i RA og MTX dosering ., Selv om vår undersøkelse ikke var utformet for å svare på disse spørsmålene, vi fant ingen støtte bevis for et ugunstig forhold mellom MTX og RA-ILD. MTX bruk var lavere i EPOKER enn dagens praksis, men var typisk av 1980-tallet og 1990-tallet i STORBRITANNIA. Ingen av våre pasienter som fikk biologiske under oppfølging tidspunktet for denne analysen, og dermed var vi ikke i stand til å vurdere eventuelle association.

de Store styrkene til denne starten kohorten er lengden av oppfølging i et stort antall pasienter, informasjon om utbruddet og typer store comorbidities, og årsakene til død hos alle pasienter som døde., Disse faktorene kan forklare noe av forskjellene sett med andre studier. Begrensninger med studien inkluderer mangel på detaljert informasjon om alvorlighetsgraden av co-eksisterende forhold, inkludert RA-ILD, som den eneste utfallet måling var overlevelse. Den sanne baseline kumulativ prevalens og insidens tallene kan være undervurdert på grunn av rutinemessig screening for pulmonal forholdene var verken en del av studiet eller vanlig klinisk praksis. Mild RA-ILD med en god prognose kan ha rømt gjenkjenning., Siden forekomsten prisen var lav, analyse av overlevelse etter diagnose av RA-ILD var for svak. Bare videre studier vil oppdage om forbedret overlevelse oppstår som et resultat av tidligere deteksjon med HRCT, nå mer utbredt, og tidligere mer intensiv terapi for å undertrykke RA-ILD.

I sammendraget, vår studie har vist at RA-ILD er en viktig comorbidity i tidlig RA og har en dårlig prognose. Siden dette er knyttet til måling av sykdomsaktivitet, det reiser to spørsmål. For det første om screening for pulmonal sykdom i RA ville være praktisk og produktiv., Det er sannsynlig at revmatologenes kunne identifisere og diagnostisere disse pasientene på et tidlig stadium før det åpenbare lungesymptomer som ville be henvisning til brystet lege. For det andre, muligheten til mer intensiv intervensjonsradiologi tilnærminger . Dette er for tiden gitt viktig sikkerhet bekymringer av biologiske terapier og lunge sykdom som har nylig blitt rapportert . RA joint sykdom i seg selv bør være undertrykt aktivt som en del av gjeldende god praksis., Bare videre studier kan undersøke om mer effektive terapeutiske agenter vi har i dag for å dempe sykdomsaktiviteten i RA (f.eks. biologiske) vil påvirke forekomst og utfall av RA-ILD.

Takk

forfatteren er mest takknemlig for Forskning og Design Service, University of Hertfordshire, rheumatology research sykepleiere på hver EPOKER sentrum og Fru Marie Jakt etter hjelp i utarbeidelsen av dette manuskriptet.,

Finansiering: EPOKER mottatt tilskudd fra Arthritis Research Campaign (ARC) og British United Providence Association (BUPA) Foundation.

Disclosure statement: forfatterne har erklært ingen interessekonflikter.

Forfatteren bemerker