5.1 Farmakodynamiske Egenskaper
Mekanismen for handling.
Telmisartan fortrenger angiotensin II med svært høy affinitet fra sitt bindende nettstedet på AT1 reseptor subtype, som er ansvarlig for det kjente handlinger av angiotensin II. Telmisartan ikke vise noen partiell agonist aktivitet på AT1-reseptor. Telmisartan binder seg selektivt med AT1-reseptor og avslører ikke relevant affinitet for andre reseptorer heller ikke hemme human plasma renin eller blokkere ion-tv., Den klinisk relevant effekt av AT1-reseptor blokaden er å senke blodtrykket ved hemming av angiotensin II-mediert vasoconstriction fører til reduksjon av systemisk vaskulær motstand. Under administrasjon med telmisartan, fjerning av angiotensin II negative tilbakemeldinger på renin-sekresjon resulterer i økt plasma renin-aktivitet, noe som i sin tur fører til en økning i angiotensin II i plasma. Til tross for disse øker, antihypertensive aktivitet og undertrykt aldosteron nivåer indikerer effektiv angiotensin II-reseptor-blokaden., Telmisartan hemmer ikke kalles angiotensin konvertering enzym (kininase II), enzymet som også degraderer bradykinin. Det er derfor ikke forventet å forsterke bradykinin mediert ugunstig virkninger eller forårsake ødem i bena.
I mennesker, en dose på 80 mg av telmisartan nesten helt hemmer angiotensin II vakte økning i blodtrykket. Den hemmende effekten opprettholdes over 24 timer og fortsatt målbare opp til 48 timer.
Etter administrering av den første dosen av Micardis, utbruddet av antihypertensive aktivitet skjer gradvis i løpet av 3 timer., Maksimal reduksjon i blodtrykk er vanligvis oppnådd 4-8 uker etter oppstart av behandling.
Med ambulerende blodtrykk overvåking og konvensjonelle måling av blodtrykk, 24-timers gjennom til topp forhold for 40-80 mg doser av telmisartan var > 70% for både systolisk og diastolisk blodtrykk.
hos pasienter med hypertensjon, telmisartan reduserer både systolisk og diastolisk blodtrykk uten å påvirke pulsen., Den antihypertensive effekten av telmisartan er uavhengig av kjønn eller alder, og har blitt sammenlignet med antihypertensive medikamenter, inkludert amlodipine, atenolol, enalapril, ramipril, hydroklortiazid, lisinopril og valsartan. Telmisartan (40-120 mg en gang daglig) er minst like effektivt som amlodipine (5-10 mg) og atenolol (50-100 mg en gang daglig). Telmisartan (20-80 mg en gang daglig) er tilsvarende enalapril (5-20 mg en gang daglig), og telmisartan (40-160 mg en gang daglig) er sammenlignbar med lisinopril (10-40 mg en gang daglig) (se Avsnitt 5.1 Farmakodynamiske Egenskaper, Kliniske studier).,
Etter første dose av telmisartan, forekomsten av symptomatisk ortostatisk hypotensjon med symptomer som alvorlig nok til å bli rapportert som en ugunstig hendelse i 3445 pasienter ble 0.4% (14/3445).
Ved brå seponering av behandlingen, blodtrykk gradvis tilbake til forbehandling verdier over en periode på flere dager uten bevis på returen hypertensjon.
Kliniske studier. Behandling av hypertensjon.
Den antihypertensive effekten av Micardis ble undersøkt i tre sentrale kort sikt (8-12 uker) placebo-kontrollerte kliniske studier, studere en rekke 40-160 mg daglig., De studier som er involvert totalt 908 pasienter med hypertensjon (diastolisk blodtrykk av 95-114 mmHg), 483 av disse ble randomisert til å motta telmisartan. En av studiene var en uke 12, fast dose studie som sammenlignet telmisartan (40-160 mg), enalapril 20 mg, og placebo. De to andre ble dose titrering studier; en sammenligning av telmisartan (40 til 80 mg og 80 til 120 mg), atenolol (50 til 100 mg) og placebo over en 8 ukers periode, den andre å sammenligne telmisartan (40 80 120 mg), amlodipin (5 til 10 mg), og placebo over en 12 ukers periode., En gang daglig doser av 40-160 mg gitt statistisk og klinisk signifikant nedgang i både systolisk og diastolisk blodtrykk.
Siste gjennom målinger av gjennomsnittlig nedgang i placebo trekkes systolisk/ diastolisk blodtrykk i fast dose studien var 12.4 ± 2.2/7.5 ± 1.3 mmHg (40 mg dose) og 12.6 ± 2.2/7.9 ± 1.3 mmHg (80 mg dose). Dose titrering regimer oppnådd bety nedgang i placebo trekkes systolisk/ diastolisk blodtrykk av 9.2 ± 3.0/5.7 ± 1.5 mmHg (40 til 80 mg titrated diett), 13.1 ± 3.1/6.4 ± 1.5 mmHg (80 til 120 mg titrated diett), og 13,2 ± 2.3/7.1 ± 1.,4 mmHg (40 80 120 mg valgfritt titrering diett).
lang sikt åpne label dose titrering studier av telmisartan (med ekstra hydroklortiazid add-on og tillegg av calcium kanal blokker eller beta-blokker), 1425 pasienter ble analysert etter 46-58 uker behandling for hypertensjon. Mener reduksjoner fra baseline i siste rentemøte systolisk/ diastolisk blodtrykk varierte fra 17.9 å 25.8/14.1 å 16.1 mmHg.,
Ved å kombinere alle kliniske studier som involverer kalles angiotensin konvertering enzym hemmere, forekomsten av hoste ble betydelig mindre hos pasienter behandlet med telmisartan enn i de behandlet med angiotensin konvertering enzym (ACE) inhibitors. I tillegg er forekomsten av hoste oppstår med telmisartan i seks placebo kontrollerte studier var identisk med det som er nevnt for placebo-behandlede pasienter (1.6%).
i en studie I 378 pasienter med stabil hjertesvikt (NYHA klasse II til III), telmisartan (10 til 80 mg) erstattet tidligere enalapril behandling., Ingen forskjell ble observert mellom telmisartan og enalapril med hensyn til ejeksjonsfraksjon, funksjonsevne, tegn på hjertesvikt eller kroppsvekt.
en Annen studie av 533 pasienter fant ingen signifikante forskjeller etter behandling mellom både telmisartan og atenolol behandling grupper i en undergruppe av hypertensive pasienter (78 av 533 pasienter) med hensyn til venstre atrium og ventrikkel eller aorta diameter, eller i venstre ventrikkel veggtykkelse eller muskelmasse, sammenlignet med baseline resultater., I en liten substudy involverer 33 pasienter (21 på telmisartan, 11 på atenolol) med venstre ventrikkel hypertrofi ved baseline (definert som LVM indeks ≥ 125 g/m2 ved baseline), telmisartan og atenolol redusert venstre ventrikkel mass index til en lignende grad (14-19 g/m2) etter 4 måneder med behandling.
I en studie av 30 pasienter som mottar telmisartan med eller uten hydroklortiazid, ingen signifikante effekter ble funnet på renal plasma flow, glomerular filtration rate eller kreatininclearance etter 8 ukers behandling, da både systolisk og diastolisk blodtrykk ble senket betydelig., I en annen studie i 71 pasienter med moderat nyresvikt (kreatininclearance 30-80 mL/min), blodtrykk ble senket betydelig uten endringer i kreatininclearance eller andre nyrefunksjon parametere. I begge studier av urin-albumin og protein utskillelsen ble redusert, mens ingen endringer i natrium eller kalium eliminering ble oppdaget. Plasma elektrolytter forble upåvirket. Behandling med telmisartan viste ingen uricosuric effekt.
Ingen effekt på plasma glukose, C-peptid eller insulin nivåer ble funnet etter telmisartan administrasjon., Det er ingen bevis for at telmisartan negativt påvirker pasienter som har stabilisert seg diabetes.
Forebygging av kardiovaskulær sykelighet og dødelighet.
Det ONTARGET studie evaluert forebygging av kardiovaskulær sykelighet og dødelighet hos pasienter med kjent høy risiko for dens forekomst enten på grunn av tidligere dokumentert sykdom eller tilstedeværelse av risikofaktorer, slik som diabetes med dokumentert end organskade., Den GÅR videre og Bekjenner studier inkludert ulike populasjoner, ACE-jeg intolerante pasienter og de med et siste slag (< 120 dager), henholdsvis, og evaluert forebygging av kardiovaskulær sykelighet og dødelighet og videregående hjerneslag forebygging, henholdsvis som det primære endepunktet.
ONTARGET (sentral studie).,
ONTARGET (Pågående Telmisartan Alene og i Kombinasjon med Ramipril Global Endepunkt Trial) sammenlignet effekten av telmisartan, ramipril og kombinasjonen av telmisartan og ramipril på kardiovaskulære utfall i 25,620 pasienter i alderen 55 år eller eldre, med en historie av coronary arterien sykdom, hjerneslag, forbigående ischaemic angrep, perifer vascular sykdom eller diabetes mellitus ledsaget av bevis for end organskade (f.eks. retinopati, venstre ventrikkel hypertrofi, makro – eller microalbuminuria), som representerer et bredt tverrsnitt av pasienter med høy risiko for kardiovaskulære hendelser.,
coprimary målene i ONTARGET studien var å finne ut om (en) kombinasjon av telmisartan 80 mg og 10 mg ramipril er overlegen til å ramipril 10 mg alene og hvis (b) telmisartan 80 mg er ikke dårligere enn ramipril 10 mg alene i å redusere den primære kompositt endepunkt for kardiovaskulær død, nonfatal myocardial infarction, nonfatal hjerneslag eller sykehusopphold for congestive heart failure. Hypotesen testene ble utført ved hjelp av fare-forhold, og tid til å hendelse analyser (Kaplan-Meier).,
rektor pasienten eksklusjonskriterier inkludert symptomatisk hjertesvikt eller andre spesifikke hjerte-og karsykdommer, syncopal episoder av ukjent etiologi eller planlagt kardial kirurgi innen 3 måneder etter starten av studiet, ukontrollert hypertensjon eller haemorrhagic slag.
Pasientene ble randomisert til en av de tre følgende behandling grupper: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), eller kombinasjon av telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502), og som følges for en gjennomsnittlig observasjonstid på 4,5 år., Befolkningen studerte var 73% menn, 74% Kaukasisk, 14% Asiatiske og 43% var 65 år eller eldre. Hypertensjon var til stede i nesten 83% av randomiserte pasienter. 69% av pasientene hadde en historie av hypertensjon ved randomisation, og ytterligere 14% hadde faktisk blodtrykksmålingene ≥ 140/90 mmHg. Ved baseline, den totale andelen av pasienter som har en medisinsk historie av diabetes var på 38%, og en ytterligere 3% presentert med forhøyet fastende plasma glukose nivåer., Baseline terapi inkludert acetylsalisylsyre (76%), statiner (62%), beta-blokkere (57%), kalsium kanal blockers (34%), nitrat (29%) og diuretika (28%).
Tilslutning til behandling var bedre for telmisartan enn for ramipril eller kombinasjon av telmisartan og ramipril, selv om studien befolkningen hadde vært prescreened for toleranse for behandling med en ACE-hemmer. I løpet av studien, betydelig mindre telmisartan pasienter (22.0%) avviklet behandling, sammenlignet med ramipril pasienter (24.4%) og telmisartan/ ramipril pasienter (25.3%)., Analyse av uønskede hendelser som fører til permanent seponering av behandlingen og av alvorlige uønskede hendelser viste at hoste og angioødem var mindre hyppig rapportert hos pasienter behandlet med telmisartan enn hos pasienter behandlet med ramipril, mens hypotensjon var oftere rapportert med telmisartan.
Sammenligning av telmisartan versus ramipril.
valg av noninferiority margin på 1.13 var utelukkende basert på resultatene av HÅP (Hjerte Utfall Forebygging Evaluering) studie., Telmisartan viste en lignende effekt til ramipril i å redusere den primære kompositt endepunkt for kardiovaskulær død, nonfatal myocardial infarction, nonfatal slag, eller sykehusopphold for congestive heart failure. Forekomsten av primære endepunktet var lik i telmisartan (16.7%) og ramipril (16.5%) grupper. I den hensikt å behandle (ITT) analyse, hazard ratio for telmisartan versus ramipril var 1.01 (97.5% CI 0.93-1.10, p (noninferiority) = 0.0019). Den noninferiority resultatet ble bekreftet i per protokoll (PP) analyse, der hazard ratio ble 1.02 (97.5% CI 0.93-1.,12, p (noninferiority) = 0.0078). Siden øvre grense 97.5% CI var under de forhåndsdefinerte noninferiority margin på 1.13, og p-verdi for noninferiority var under 0.0125 i både ITT og PP-analyser, rettssaken lyktes i å demonstrere noninferiority av telmisartan versus ramipril i forebygging av kompositt primære endepunkt. Den noninferiority konklusjonen ble funnet å vedvare følgende korreksjoner for forskjeller i systolisk blodtrykk ved baseline og over tid., Det var ingen forskjell i det primære endepunktet i undergrupper basert på alder, kjønn, rase, baseline samtidig terapi eller underliggende sykdommer.
Telmisartan ble også funnet å være like effektiv for å ramipril i flere forhåndsdefinerte sekundære endepunkter, herunder en sammensetning av kardiovaskulær død, nonfatal myocardial infarction, og nonfatal slag, det primære endepunktet i referanse studie HÅPER, som hadde undersøkt effekten av ramipril versus placebo. Den ITT hazard ratio av telmisartan versus ramipril for dette endepunktet i ONTARGET var 0.99 (97.5% CI 0.90-1.,08, p (noninferiority) = 0.0004), og bekreftet av PP hazard ratio 1,00 (97.5% CI 0.91-1.11, p (noninferiority) = 0.0041).
Sammenligning av telmisartan pluss ramipril kombinasjon versus ramipril monoterapi alene.
Kombinerer telmisartan med ramipril ikke legge til ytterligere fordel over ramipril eller telmisartan alene, og dermed overlegenhet av kombinasjonen kunne ikke påvises. Forekomsten av primære endepunktet var 16.3% i telmisartan pluss ramipril kombinasjon gruppe, i forhold til telmisartan (16.7%) og ramipril (16.5%) grupper., I tillegg var det en betydelig høyere forekomst av hyperkalaemia, nyresvikt, hypotensjon og synkope i kombinasjon gruppe. Derfor bruk av en kombinasjon av telmisartan og ramipril er ikke anbefalt i denne populasjonen.
OVERSKRIDE.
OVERSKRIDE (Telmisartan Randomisert Vurdering Studere i ess intolerante personer med hjerte-og Karsykdommer) randomisert en total av 5926 ACE-jeg intolerante pasienter med ellers like inklusjonskriterier som ONTARGET å telmisartan 80 mg (n = 2954) eller placebo (n = 2972), begge gitt på toppen av standard behandling., Grunnlag for utelukkelse av OVERSKRIDE var lik de ONTARGET, med ytterligere eksklusjon av pasienter med proteinuri.
Det primære målet for TRANSCENDERE rettssaken var å finne ut om telmisartan 80 mg er bedre enn placebo gitt på toppen av standard behandling for å redusere kompositt endepunkt for kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjerneslag og sykehusinnleggelse for congestive hjerte svikt hos pasienter som er intolerante til ACE-hemmere. Hypotesen testen ble utført ved hjelp av fare-forhold, og tid til å hendelse analyser (Kaplan-Meier).,
gjennomsnittlig varighet av oppfølgingen var 4 år og 8 måneder. Befolkningen studerte var 57% menn, 62% Kaukasisk, 21% i Asia, og 60% var 65 år eller eldre. Baseline terapi inkludert acetylsalisylsyre (75%), lipid senke agenter (58%), beta-blokkere (58%), kalsium kanal blockers (41%), nitrat (34%) og diuretika (33%). Betyr at blodtrykket ved baseline var 140/82 mmHg. I løpet av studiet, 17.7% av telmisartan pasienter avviklet behandling, sammenlignet med 19.4% av placebo pasienter.,
Ingen statistisk signifikant forskjell i forekomsten av primære kompositt endepunkt (kardiovaskulær død, nonfatal myocardial infarction, nonfatal slag, eller sykehusopphold for hjertesvikt) ble funnet (15.7% i telmisartan og 17.0% i placebo grupper; et arrangement priser per 100 pasienten år var 3.58 og 3.87, henholdsvis, med en hazard ratio av 0.92 (95% CI 0.81-1.05, p = 0.22)). Dermed rettssaken var ikke i stand til å vise overlegenhet av telmisartan over placebo gitt på toppen av standard behandling., Analyse av den sekundære og andre endepunkter er derfor ansett utforskende i sin natur. For forhåndsdefinerte videregående kompositt endepunkt for kardiovaskulær død, nonfatal myocardial infarction, og nonfatal slag (det primære endepunktet i HÅP), en lavere forekomst ble funnet i telmisartan gruppe (13.0%) sammenlignet med placebo-gruppen (14.8%); hendelsen priser per 100 pasienten år var 2.90 og 3.33, henholdsvis.,
observert årlig hendelse priser observert i GÅR var lavere enn forventet, mest sannsynlig på grunn av bedret medisinsk behandling, inkludert hyppigere bruk av kardioprotektive medisiner (f.eks. statiner og beta-blokkere). Dette forårsaket studien til å være for svak til å oppdage forskjeller mellom gruppen. I tillegg, i flere pasienter i placebogruppen, kardioprotektive medisiner (f.eks., blodtrykkssenkende legemidler som betablokkere og diuretika) ble lagt til i løpet av rettssaken enn i telmisartan gruppe, som kan ha ytterligere forvirret påvisning av en behandling forskjell.
Bekjenner seg til.,
De Bekjenner seg til (Forebygging Regime For Effektivt å unngå Andre Slag) studien var en randomisert, parallell gruppe, internasjonale, dobbel blind, dobbel dummy, aktiv og placebo kontrollert, 2 x 2 fakultet-studie for å sammenligne aspirin pluss utvidet utgave dipyridamole med klopidogrel, og samtidig telmisartan med placebo i forebygging av hjerneslag hos pasienter som tidligere hadde opplevd en ischaemic slag, hovedsakelig av noncardioembolic opprinnelse., Studiet er spesielt registrert bare pasienter kort tid etter sitt slag (< 120 dager) og det var ingen blodtrykk relatert inklusjonskriterier.
Av 20,332 pasienter randomisert, 10,146 mottatt telmisartan 80 mg og 10,186 fikk placebo, begge gitt på bakgrunn av standard behandling. Det betyr at blodtrykket ved baseline var 144.1/83.8 mmHg.
Den primære effekten utfallet mål ble det tid til første tilbakevendende slag av noen type., For telmisartan versus placebo sammenligningen, hypotesetest av den primære effekten utfallet tiltaket ble utført som en test av overlegenhet ved hjelp av fare-forhold, og tid til å hendelse analyser (Kaplan-Meier).
gjennomsnittlig varighet av oppfølging i Bekjenner var kort (2,5 år) og flere pasienter i placebogruppen fikk samtidig bruk av blodtrykkssenkende medisiner, som kan ha forvirret resultater. I tillegg tilslutning til telmisartan regime var mye lavere enn i ONTARGET, delvis på grunn av fakultet arten av rettssaken, og pasienten befolkningen studert (tidlig poststroke).,
forekomsten av primære endepunktet av tilbakevendende slag var på 8,7% for telmisartan og 9.2% for placebo (hazard ratio 0.95; 95% CI 0.86-1.04, p = 0.23). Dermed rettssaken var ikke i stand til å vise overlegenhet av telmisartan over placebo gitt på toppen av standard behandling. Analyse av sekundær, tertiær og andre endepunkter er derfor ansett utforskende i sin natur. Forekomsten av de forhåndsdefinerte videregående kompositt endepunktet av tilbakevendende hjerneslag, hjerteinfarkt, død på grunn av vaskulære årsaker, og ny eller forverret kongestiv hjertesvikt ble 13.5% for telmisartan og 14.,4% for placebo.