Chorea og relaterte lidelser | Videreutdanning Medisinske Journal

ARVELIGE ÅRSAKER TIL CHOREA

Huntington ‘s sykdom

Huntington’ s sykdom, den vanligste årsaken til chorea, er en autosomalt dominant lidelse forårsaket av en utvidelse av en ustabil trinucleotide gjenta nær telomere av kromosom 4.1,2 Hver avkom av en berørt familiemedlem har en 50% sjanse for å ha arvet fullt penetrant mutasjon., I henhold til den første beskrivelsen av sykdommen ved George Huntington i 1872, og det er tre markerte særegenheter i denne sykdommen: (1) dens arvelig natur; (2) en tendens til galskap og selvmord; (3) manifestasjon som en alvorlig sykdom bare hos voksne liv.3 Men Huntington unnlatt å nevne kognitiv svikt, som nå er anerkjent som en kardinal funksjon av sykdommen.4

Epidemiologi

Huntington ‘ s sykdom har en verdensomspennende utbredelsen av 4-8 per 100 000 med noe kjønn overvekt.,5 Huntington ‘ s sykdom har høyest prevalens i regionen er Lake Maracaibo i Venezuela, med ca 2% av befolkningen rammet, og Moray Firth-regionen i Skottland.5 Huntington ‘ s sykdom er spesielt sjelden i Finland, Norge og Japan, men data for Øst-Asia og Afrika er utilstrekkelig. Det antas at mutasjon for Huntington sykdom oppsto uavhengig av hverandre på flere steder, og ikke representere en av grunnleggerne effekt. Nye mutasjoner er svært sjelden, står for en svært liten bestand av tilfellene.,

Genetikk

Selv om den familiære arten av Huntington sykdom ble ført mer enn et århundre siden, gene mutation og endret protein (huntingtin) ble beskrevet bare nylig.6 Huntington ‘ s sykdom er medlem av den voksende familie av nevrodegenerativ sykdommer forbundet med trinucleotide gjenta ekspansjon. Den cytosine-adenosin-guanidine (CAG) trilling ekspansjon i ekson 1 blir en forstørret polyglutamine skrift i proteinet huntingtin. I upåvirket individer, gjenta lengde varierer mellom 9 og 34 med en median normal kromosom lengde på 19., Utvidelse av en CAG gjenta utover den kritiske terskelen av 36 gjentar resulterer i sykdom, og danner grunnlag av polymerase chain reaction basert genetisk test. Denne utvidede gjenta er noe ustabil og har en tendens til å øke i etterfølgende avkom, kalt «forventning». Utvidelse størrelse er omvendt relatert til alder ved debut, men det varierer i alder ved debut for en gitt gjenta størrelse er så stor (med 95% konfidensintervall på ±18 år for enhver gjenta lengde) som gjentar størrelse er ikke en nyttig målestokk for enkeltpersoner.,6,7 Det er sannsynlig at andre genetiske eller miljømessige faktorer har en betydelig rolle i å bestemme alder av utbruddet. Med unntak av juvenil utbruddet tilfeller, det har vært dårlig korrelasjon mellom fenotype og CAG gjenta lengde. På grunn av meiotic ustabilitet med en tendens til økende ekspansjon størrelse i løpet av spermatogenese, juvenile utbruddet tilfeller med svært store utvidelser vanligvis har en berørt far.8 Prediktiv genetisk testing av asymptomatiske på risiko slektninger av berørte pasienter er tilgjengelig og styrt av internasjonale retningslinjer.,9 Men implikasjonene av Huntington sykdom prediktiv testing er mange og krever nøye overveielse.

Kliniske funksjoner

Huntington ‘ s sykdom er en progressiv deaktivere nevrodegenerativ lidelse som kjennetegnes av triaden av bevegelse lidelser, demens, og atferdsmessige forstyrrelser. Sykdommen kan dukke opp når som helst i livet, med høyest forekomst på mellom 35 og 40 år., Selv om den ufrivillige choreiform bevegelser som er kjennetegnet av Huntington ‘ s sykdom, det er den mentale endringer som ofte representerer de mest ødeleggende aspektet av sykdom og plasser den største byrden på familier med Huntington sykdom pasienter. Det er også en stor variasjon i klinisk presentasjon og noe av denne variasjonen er forutsigbare, for eksempel juvenil utbruddet form kan presentere med parkinsonism (den såkalte Westphal variant), mens sent innsettende form kan presentere med chorea alene.,10

Chorea er prototypical motor unormalt karakteristisk for Huntington sykdom, som står for 90% av berørte pasienter., Chorea vanligvis begynner med små bevegelser i fingre og tær, og utvikler seg til å involvere ansikts grimacing, øyelokk høyder, og vred seg beinbevegelser. Motor impersistence er en annen viktig forbundet har, hvor enkeltpersoner er ikke i stand til å opprettholde tunge forhøyning eller øyelokk nedleggelse. Andre motoriske manifestasjoner er også vanlig i Huntington ‘ s sykdom, inkludert øyebevegelser misdannelser (demping av saccades og økt ventetid på svar), parakinesias, rigiditet, myoklonus, og ataksi.,11 Dystonia har en tendens til å oppstå når sykdommen er avansert eller er forbundet med bruk av dopaminerge medikamenter. Mens dysartri er vanlig, afasi er sjeldne. Dysfagi har en tendens til å være mest fremtredende i terminal fase og aspirasjon er en vanlig årsak til død.

Kognitiv svikt ser ut til å være uunngåelig i alle pasienter med Huntington sykdom om å i større eller mindre grad.,12,13 Vanligvis verdifall begynner som selektiv underskudd som involverer psykomotorisk -, executive -, og visuospatial evner og utvikler seg til mer global verdifall, selv om høyere kortikale språk har en tendens til å bli spart for.

Selv om Huntington fokusert på tendensen til galskap og selvmord, et bredt spekter av psykiatriske og atferdsmessige forstyrrelser er innregnet i Huntington ‘ s sykdom, med affektive lidelser er blant de vanligste, antatt å være sekundær til avbrudd av frontal-subkortikale nevrale veien.13 Depresjon oppstår opp til 50% av pasientene., Selvmordsraten i Huntington ‘ s sykdom er femdelte som av den generelle befolkningen.14 Psykose er også vanlig, vanligvis med paranoide vrangforestillinger. Hallusinasjoner er sjeldne. Apati og aggressiv atferd er ofte rapportert av omsorgspersoner. I dag er det uklart om kognitive og psykiske problemer antedate andre manifestasjoner av Huntington sykdom.12,15

differensialdiagnose

En rekke arvelige og ervervede nevrologiske lidelser kan etterligne Huntington ‘ s sykdom. Godartet arvelige chorea er en klinisk forskjellige forhold fra Huntington ‘ s sykdom., Selv om arvelig i en autosomal dominant mote som Huntington ‘ s sykdom, symptomene er ikke-progressive med ingen endringer i kognitive eller atferdsmessige funksjoner. Utbruddet er mye tidligere enn Huntington ‘ s sykdom, som regel før fylte 5 år. Andre dominerende lidelser som kan etterligne Huntington ‘ s sykdom inkluderer dentatorubralpallidoluysian atrofi (DRPLA), som er en triplett gjenta polyglutamine lidelse med dyp kliniske mangfold. Det er sjelden rapportert i Nord-Amerika og Europa, men er mer vanlig enn Huntington sykdom i Japan., Symptomene varierer og kan omfatte chorea, myoklonus, ataksi, epilepsi og demens. Selv om det patologi minner om Huntington sykdom, involvering av dentate kjernen av lillehjernen skiller lidelse. Spinocerebellar ataksi type 17 mai også til stede med chorea, som er forbundet med fremtredende lillehjernen ataksi. Pasienter med Huntington sykdom-som 2 har som regel kliniske og patologiske funksjoner umulig å skille fra Huntington ‘ s sykdom. Det er grunn til CTG-utvidelsen i junctophilin-3, og det er nesten utelukkende i Afrikansk etnisitet., I en gruppe av recessiv lidelser, tilstedeværelse av sensorimotor nevropati kan foreslå alternative diagnose av neuroacanthocytosis. Dette er en genetisk heterogen sykdommen, og kan være klinisk umulig å skille fra Huntington ‘ s sykdom. Diagnosen støttes av tilstedeværelsen av acanthocytes på en perifer smøre i forhold til aktuelle kliniske presentasjon. Wilsons sykdom bør vurderes i alle pasienter med bevegelsesforstyrrelser som er mindre enn 40 år, selv om pasienter med Wilsons sykdom er sjelden stille chorea., Pantothenate kinase forbundet neurodegeneration, tidligere kjent som Hallervorden-Spatz syndrom, er preget av tidlig debut dystonia, spastisitet og demens, selv om chorea er en mindre hyppig manifestasjon. Andre former av arvelige forhold, slik som McLeod ‘ s syndrom (X-linked) eller mitokondrie lidelser kan også tilstede med chorea.

Neuropathology

Grovt, Huntington ‘ s sykdom hjernen viser betydelige atrofi av hodet av caudate og putamen, og til en mindre grad, cortex, globus pallidus, substantia nigra, subthalamic kjernen, og locus coeruleus.,16 Mikroskopisk, middels spiny nevroner er den sårbare befolkningen i Huntington ‘ s sykdom.17 Indirekte anslag til den eksterne globus pallidus er den første til å utarte. I tillegg, intraneuronal inkluderinger har blitt rapportert i kjerner og neurophil av striatale banene og kortikale nevroner og representerer grupper av mutert huntingtin protein og ubiquitin.18

Behandling

Dessverre er det i dag ingen effektiv behandling for å bremse utviklingen eller forsinke utbruddet av Huntington sykdom., En excitotoxic mønster av cellen død som følge av mitokondrie dysfunksjon har vært foreslått som en medvirkende faktor i Huntington ‘ s sykdom; intrastriatal injeksjoner i dyr, så vel som systemisk administrasjon av mitokondrie giftstoffer i dyr og mennesker kan produsere symptomer og neuropathological lesjoner av Huntington sykdom. Derfor, både symptomer og lesjoner som kan bli delvis blokkert eller redusert av N-methyl-D-aspartat reseptor blokade eller deafferentation av kortikal glutamatergic innganger., Ulike aktører er for tiden under etterforskning inkludert koenzym Q10, racemide hydrochloride, og riluzole.19

Nåværende behandlinger i Huntington sykdom er i stor grad symptomatisk, med sikte på å redusere motoriske og psykiske dysfunksjon av den enkelte pasient. Generelt, er behandlingen av chorea er ikke anbefalt med mindre det er årsaken deaktivere funksjonelle eller sosiale verdifall. Olanzapine eller risperidon, atypiske antipsykotika, har blitt funnet å redusere chorea med mindre risiko for ekstrapyramidale bivirkninger, i forhold til den typiske representanter., Andre midler, inkludert riluzole, tetrabenazine, og amantadine har vist seg å forbedre chorea.20,21 Tradisjonelle neuroleptika som haloperidol kan forbedre chorea, men er forbundet med økt risiko for tardive dyskinesier, dystonia, vanskeligheter med å svelge, og gange forstyrrelser, og bør ikke anses som første linje agenter.

Den selektive serotonin reopptakshemmere (Ssri) har blitt den første linjen agenter i behandling av depresjon i Huntington ‘ s sykdom., Selv om det er ingen kontrollerte studier av Ssri deprimerte pasienter med Huntington sykdom, disse midlene ser ut til å være godt tolerert og effektiv. I tillegg, Ssri kan undertrykke chorea og redusere aggresjon i Huntington ‘ s sykdom.22 dosen bør være i gang lave og doblet hver to uker hvis det er nødvendig. En kort løpet av benzodiazepiner kan være nyttig for co-forekommende angst. Den nye antipsykotiske midler, for eksempel klozapin, quetiapin, og olanzapine er ofte nødvendig for å behandle psykose i Huntington ‘ s sykdom.,23 valproinsyre kan være nyttig på lang sikt styring av aggresjon og irritabilitet.24

Menneskets fosterutvikling striatale banene grafts kan overleve transplantasjon og indusere kliniske fordeler hos pasienter med Huntington sykdom.25 Funksjonelle bildediagnostiske undersøkelser har vist økt metabolsk aktivitet og små forbedringer i motoriske, kognitive og atferdsmessige tiltak hos noen pasienter.26 Denne behandlingen tilnærming er fortsatt eksperimentell og informasjon om langsiktige utfallet er ennå ikke tilgjengelig.,

Neuroacanthocytosis

Kliniske funksjoner

Neuroacanthocytosis er en sjelden, multisystem, degenerativ lidelse med ukjent etiologi som er karakterisert ved tilstedeværelse av deformert erytrocytter med spicules kjent som acanthocytes og unormale ufrivillige bevegelser. Sykdommen synes å være spesielt vanlig i Japan og kan bli overført ved autosomal recessiv, dominerende, eller X-linked arv.27 gjennomsnittlig debutalder er rundt 30 år, og har en tendens til å være progressiv, med døden som oppstår i løpet av 15 år med diagnosen., Ufrivillig choreic og dystonic bevegelser av orofacial regionen, så vel som tunge og lip-bite er nesten diagnostiske, selv om et fullt spekter av bevegelse lidelser kan bli sett.28 Andre kliniske funksjoner inkluderer chorea av beina (hovedsakelig bena), som kan etterligne Huntington ‘ s sykdom, aksoner (neuropathy (50% av tilfellene), areflexia, og hevet plasma kreatin kinase nivå. Beslag er også vanlig og kan være en presentasjon funksjonen. Psykiatriske symptomer er typiske og inkluderer apati, depresjon, angst, og obsessive-compulsive syndrom., Imidlertid, i motsetning til Huntington ‘ s sykdom, mental svekkelse er minimal.29

Diagnose og behandling

Diagnose er vanligvis gjort på grunnlag av familiens historie, morfologisk analyse av erytrocytter, og en forhøyet plasma kreatin kinase nivå. Patogenesen av acanthocyte dannelse er fortsatt uklart.28 Magnetisk resonans imaging (MRI) har vist degenerasjon av caudate og mer generell cerebral atrofi. Økt signal på T2-vektede MR i caudate og putamen er en vanlig funksjon. Disse funnene er ikke-spesifikke., Den mest konsistente neuropathological funn er omfattende tap av all hovedsak små og mellomstore nevroner og gliosis i caudate, putamen, pallidum, og substantia nigra med relativ sparsom av subthalamic kjernen og cerebral cortex.30 Behandling er i stor grad støttende.

Dentatorubralpallidoluysian atrofi

DRPLA er en triplett gjenta polyglutamine lidelse med genet feilen lokalisert til kromosom 12.,31 Utvikling av kliniske phenotypes er forbundet med CAG gjenta lengder overstiger 53.32 Atrophin-1 er en mutert protein og dens funksjon er ikke kjent. Tilstanden er sjelden rapportert i Nord-Amerika og Europa, men det er mer vanlig i Japan.33 Det er arvelig i en autosomal dominant mote og kliniske funksjoner inkluderer chorea, myoklonus, ataksi, epilepsi og kognitiv svikt. Bildediagnostiske undersøkelser har avslørt atrofi av cerebellum, mellomhjernen tegmentum, og cerebral halvkuler med ventrikkel dilatasjon., Pathologically, det er neuronal tap og gliosis i dentate kjernen, røde kjernen, globus pallidus, og subthalamic kjernen.31

Wilson ‘s sykdom

Wilson’ s sykdom er en autosomal recessiv lidelse med en enkelt sykdom loci som ligger på kromosom 13q14.3.34 genet ser ut til å være fullt penetrant, med alle individer homozygote for Wilson ‘ s sykdom å utvikle noen form for sykdom og 25% av sine søsken for å utvikle sykdommen., De fleste aspekter av kliniske mangfold av nedsatt versus nevrologiske presentasjoner som ikke ser ut til å være bestemt av funksjoner av genetisk mangfold. Selv om den eksakte pathophysiology i Wilson ‘ s sykdom er fortsatt ukjent, den viktigste mangelen er mest sannsynlig å være et problem av protein complexing, noe som resulterer i et tap ved verdifall av kobber utskillelse.35

Kliniske funksjoner

Den mest underlige aspekt av Wilson ‘ s sykdom er markert variasjon i klinisk presentasjon., Manifestasjoner vanligvis begynner monosymptomatically eller samtidig med andre kliniske funksjoner med en tendens til asymmetrisk eller fokale underskudd. Nesten halvparten av alle pasienter med Wilsons sykdom første erfaring nevrologiske problemer i andre eller tredje tiår av livet. Tremor er vanligvis det første symptomet, som kan være i hvile, under handlingen, eller postural mens chorea tendens til ikke å forekomme alene, heller som en kombinasjon med dystonia, stivhet, og dysartri., De mest karakteristiske mønster av tremor i Wilsons sykdom innebærer en grov, uregelmessige, til-og-tilbake bevegelse som fremkalles ved søksmål når armene er holdt frem og bøyes horisontalt med en «vingen slo» kvalitet. Lillehjernen funn er også vanlig, som ligner et felles mønster av multippel sklerose. Anfall, noen ganger udifferensierte fra paroksysmal bevegelsesforstyrrelser, har blitt beskrevet, selv om de er mer vanlig i juvenile tilfeller. Det er viktig å innse at overflødig kobber belastning kan være alvorlige, selv hos pasienter med milde symptomer.,

En av de mest slående ophthalmologic presentasjoner i Wilson ‘ s sykdom er tilstedeværelsen av Kayser-Fleischer ringer (KF ringer). KF ringene har en brunaktig eller grønnlig fargetone og er generelt funnet i den øvre pol av perifer hornhinnen. KF ringer kan være savnet ved direkte ophthalmoscopic undersøkelse og en endelig analyse krever en grundig spaltelampe undersøkelse av en erfaren øyelege. Med riktig sykehistorie, diagnose av Wilsons sykdom, spesielt nevrologiske form, kan gjøres når et KF ringen er til stede.,

Anerkjennelse av subtile kliniske funksjoner er den store utfordringen i klinisk diagnose av Wilson ‘ s sykdom. Variable fysiske tegn og symptomer som kan være intermitterende utgjøre en annen problemer med tidlig diagnose. Denne diagnosen bør alltid vurderes i alle pasienter med bevegelsesforstyrrelser av noen type som er yngre enn 40 år, som mangler mulighet for diagnose når tegn og symptomer er mild som en av de største utfordringene i denne treatable lidelse.,

Diagnose og behandling

Selv om en diagnostisk blodprøve av genetiske avvik i Wilson ‘ s sykdom har nylig blitt tilgjengelig, diagnose fortsatt veldig mye er avhengig av riktig sykehistorie og kompatibel kliniske funn, sammen med blodprøver som involverer kobber metabolisme som resultatene kan variere med sykdom scenen. Mens serum ceruloplasmin er en enkel og nyttig screening test, ceruloplasmin-mangel er ikke unikt for Wilson ‘ s sykdom og kan bli funnet i andre forhold, for eksempel nefrotisk syndrom, protein-å miste enteropati, og sprue., Måling av 24-timers urin kobber utskillelse gir en mer sensitiv resultat, selv om jeg kan være normalt hos asymptomatiske pasienter eller pasienter med nedsatt lever-Wilson ‘ s sykdom. Leveren biopsi er den mest sensitive og nøyaktige tester, gir en økt hepatisk kobber innhold i nesten alle pasienter med Wilsons sykdom, men denne testen er invasiv og ikke allment tilgjengelig. MR av hjernen er vanligvis unormal hos pasienter med nevrologiske Wilson ‘ s sykdom, og viser økt signal intensitet på T2-vektede bilder som involverer basal knuter, mellomhjernen, og pons., Imidlertid, disse unormale funn kan bedre etter vellykket behandling. Derfor, i typisk nylig diagnostisert symptomatiske pasienter, burde vi forvente å se en redusert serum ceruloplasmin nivå (<300 mg/l), høyt 24-timers urin kobber utskillelse (>100 µg/dag), en høy nedsatt kobber innhold fra biopsi (hvis utført), og tilstedeværelsen av KF ring i nevrologiske tilfeller.

Som nevnt, Wilsons sykdom er mulig å behandle, og det er en potensielt kurativ behandling av lever-transplantasjon., Denne sykdommen, hvis diagnostisert og behandlet tidlig, kan være assosiert med full restitusjon. På den annen side, hvis savnet, sykdom kan resultere i alvorlig nevrologisk funksjonshemning i berørte enkeltpersoner. Lave kobber eller kobber-fri mat, som i lactovegetarian kosthold, er sjelden tilstrekkelig uten ytterligere behandling. Rollen som sink terapi i symptomatisk Wilson ‘ s sykdom er uklart, men det er generelt anbefalt i asymptomatiske individer., Penicillamin er trolig den mest potente kobber chelaterende agent tilgjengelig, og det har blitt mest brukt som den første linje behandling for første og langsiktig styring, selv om kronisk behandling er assosiert med ulike bivirkninger, hovedsakelig hud utslett og misfarging. Penicillamin kan utløse nevrologisk forverring etter start av behandlingen.,

Godartet arvelige chorea

Godartet arvelige chorea eller essential chorea er en annen lidelse arvet i en autosomalt dominant mote og preget av choreiform bevegelser, men er forskjellig fra Huntington ‘ s sykdom på flere måter (tabell 2). I motsetning til Huntington ‘ s sykdom, utbruddet av choreiform bevegelser i godartet arvelige chorea er i tidlig barndom; alvorlighetsgraden av symptomene toppene i det andre tiåret, og tilstanden er ikke-progressive.36,37 forventet Levetid er normalt og noen rapporter har antydet at sykdom øker med alderen., Tilstanden er ikke forbundet med andre nevrologiske skader, selv om noen forfattere mener at det er et heterogent syndrom som kan ha en rekke årsaker.38 I tillegg, noen familier med dette første diagnosen vise seg å ha andre lidelser når mer grundig undersøkt. Likevel, godartet arvelige chorea er ansett for å være en tydelig sykdom med tidlig debut, ikke-progressive, ukomplisert chorea med en mutasjon i TITF-1-genet på kromosom 14q.,37,39

– >

Andre

Det er andre arvelige nevrologiske lidelser som kan presentere med fremtredende chorea. Disse tilstandene er sjeldne, og detaljene er ikke inkludert i denne gjennomgangen., Examples include paroxysmal choreoathetosis, familial chorea-ataxia-myoclonus syndrome, pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN or Hallervorden-Spatz syndrome), intracerebral calcification with neuropsychiatric features, multisystem degeneration, olivopontocerebellar atrophy, and spinocerebellar degeneration (Sanger Brown type).40