무도병과 관련된 질환|대학원 의학 저널

유전적인 원인의 무도병

헌팅턴의 질병

헌팅턴,질병의 가장 일반적인 원인은 무도병,상 염색체 지배적인 장애로 인해 발생 확장의 불안정한 trinucleotide 반복 근처 텔로미어의 염색체 4.1 각 2 자손의 영향을 받는 가족 구성원은 50%의 기회를 갖는 상속의 완전히 침투 돌연변이., 에 따르면 첫 번째 질병에 대한 설명에 의해 조지 Huntington1872 년에,거기에 세 가지 표시 특수성에서는 이 질병:(1)그것의 자연 유전;(2)경향에 대한 광기고 자살;(3)의 형상이 심각한 질병에서만 성인 삶입니다.3 그러나 헌팅턴은인지 기능 저하를 언급하지 못했으며,이는 현재이 질병의 추기경 특징으로 인식되고 있습니다.4

역학

헌팅턴병은 성별이 우세하지 않은 100 000 당 4-8 의 전세계 유병률을 보입니다.,5 헌팅턴병은 베네수엘라의 마라 카이 보 호수 지역에서 가장 높은 유병률을 보이며 인구의 약 2%가 영향을 받았으며 스코틀랜드의 모레이 퍼스 지역.5 헌팅턴병은 핀란드,노르웨이 및 일본에서 특히 드물지만 동부 아시아 및 아프리카에 대한 데이터는 부적절합니다. 헌팅턴병에 대한 돌연변이는 여러 위치에서 독립적으로 발생했으며 설립자 효과를 나타내지 않는다고 믿어집니다. 새로운 돌연변이는 매우 드물며 매우 적은 수의 사례 집단을 차지합니다.,

유전학

있지만 가족의 자연 헌팅턴의 질병은 인정되는 보다는 더 많은 세기 전,유전자 돌연변이와 변경된 단백질(huntingtin)설명했다.6 헌팅턴병은 트리 뉴클레오티드 반복 확장과 관련된 신경 퇴행성 장애의 성장하는 가족의 일원입니다. 엑손 1 에서 시토신-아데노신-구아니딘(CAG)삼중 확장은 헌팅 틴 단백질에서 확대 된 폴리 글루타민 기관을 암호화합니다. 영향을받지 않는 개인에서 반복 길이는 중간 정상 염색체 길이가 19 인 9 에서 34 사이입니다., 36 반복의 임계 임계 값을 초과하는 CAG 반복의 확장은 질병을 초래하고,중합 효소 연쇄 반응 기반 유전자 검사의 기초를 형성한다. 이 확장 된 반복은 다소 불안정하며”기대”라고 불리는 후속 자손에서 증가하는 경향이 있습니다. 확장 크기에 반비 관련하여 연령에서 발병하지만 범위에서 연령에서 발병 위해 주어진 반복의 크기가 너무 커서(95%의 신뢰 구간의±18 년 동안 주어진 반복 길이)는 반복되는 크기하지 않는 유용한 예측을 위해 개인이다.,6,7 다른 유전 적 또는 환경 적 요인이 발병 연령을 결정하는 데 중요한 역할을 할 가능성이 높습니다. 청소년 발병 사례를 제외하고는 표현형과 CAG 반복 길이 사이의 상관 관계가 좋지 않았습니다. 때문에 meiotic 불안정하는 경향과 증가하는 확장 크기는 동안 정자,청소년 발병의 경우 매우 큰 확장 일반적으로 영향을 받는 아버지입니다.8 영향을받는 환자의 무증상 위험에 처한 친척에 대한 예측 유전자 검사가 가능하며 국제 지침에 의해 규율됩니다.,9 그러나 헌팅턴병 예측 검사의 의미는 많으며 신중한 고려가 필요합니다.

임상적 특징

헌팅턴의 질병은 진보적인 비활성화 신경장애가 특징으로 인조의 운동 장애,치매,및 행동 장애. 질병은 35 세에서 40 세 사이의 가장 높은 발생과 함께 삶의 언제든지 나타날 수 있습니다., 하지만 무의식적인 choreiform 운동의 특징은 헌팅턴의 질환,정신 변경이 자주 나타내는 가장 쇠약 측면 질병의 위치에 가장 큰 부담을에서의 가족들이 헌팅턴의 질병을 환자입니다. 또한 큰 변동성이 임상에서 프리젠 테이션과 이의 어떤 변화가 예측;예를 들어,청소년 발병 형태로 제출할 수 있는 파킨슨 병(는 웨스트펄 변형),하는 동안 발 형태로 제출할 수 있습 무도병 혼자입니다.,10

무도병은 헌팅턴병의 특징 인 원형 운동 이상이며 영향을받는 환자의 90%를 차지합니다., 무도병이 일반적으로 약간의 움직임의 손가락과 발가락을 진행을 포함하는 얼굴 찡그린 눈꺼풀 상승,그리고 몸부림치지는 움직임. 모터 냉각은 개인이 혀 돌출 또는 눈꺼풀 폐쇄를 유지할 수없는 또 다른 중요한 관련 기능입니다. 다른 모터로 표현 또한 일반적인 헌팅턴의 질병을 포함하여 눈 운동 이상(둔화의 saccades 및 대기 시간이 길어 응답),parakinesias,단단함,myoclonus,그리고 운동 실조.,11 근긴장 이상증은 질병이 진행되거나 도파민 성 약물의 사용과 관련이있을 때 발생하는 경향이 있습니다. 구음 장애가 흔한 반면 실어증은 드뭅니다. 연하 장애는 말기 단계에서 가장 두드러지는 경향이 있으며 열망은 일반적인 사망 원인입니다.

인지적 장애를 피할 것 모든 환자에서 헌팅턴의 질병 여부를 높거나 낮은 정도입니다.,12,13 일반적으로,장애를 시작하는 선택적으로 결손을 포함하는 정신,이그제큐티브,및 visuospatial 능력을 진행하여 더 많은 세계 장애,비록 높은 피 질의 언어는 경향이 있을 절약 할 수 있습니다.

지만 헌팅턴에 초점을 맞추는 경향이의 정신과 자살,다양한 범위의 정신 및 행동 장애를 인정에 헌팅턴의 질환,정서적인 장애 사이에서 가장 일반적인 생각으로 보조하의 붕괴 정면-subcortical 신경의 통로입니다.13 우울증은 환자의 50%까지 발생합니다., 헌팅턴병의 자살률은 일반 인구의 5 배입니다.14 정신병은 또한 일반적으로 편집증 망상과 함께 흔합니다. 환각은 드물다. 무관심과 공격적인 행동은 일반적으로 간병인이보고합니다. 현재,인지 및 정신과 적 어려움이 헌팅턴병의 다른 발현을 선행하는지 여부는 불분명하다.12,15

감별 진단

다양한 유전성 및 후천성 신경 장애가 헌팅턴 병을 모방 할 수 있습니다. 양성 유전성 무도병은 헌팅턴병과 임상 적으로 별개의 상태입니다., 헌팅턴병과 같은 상 염색체 우성 방식으로 유전되지만 증상은인지 기능이나 행동 기능에 변화가없는 비 진보적입니다. 발병은 헌팅턴병보다 훨씬 일찍,보통 5 세 이전에 발생합니다. 다른 지배적 질환 흉내낼 수 있는 그 헌팅턴의 질병을 포함 dentatorubralpallidoluysian 위축(DRPLA),은 삼중복 polyglutamine 장애 깊은 임상 이종. 북미와 유럽에서는 거의보고되지 않지만 일본의 헌팅턴병보다 흔합니다., 증상은 다양하며 무도병,중증 근무력증,운동 실조증,간질 및 치매가 포함될 수 있습니다. 그 병리학은 헌팅턴병을 연상케하지만,소뇌의 상아질 핵의 관여는 장애를 차별화시킨다. Spinocerebellar 운동 실조증 유형 17 은 또한 두드러진 소뇌 운동 실조증과 관련된 무도병과 함께 나타날 수 있습니다. 헌팅턴병 유사 2 환자는 일반적으로 헌팅턴병과 구별 할 수없는 임상 적 및 병리학 적 특징을 가지고 있습니다. 그것은 junctophilin-3 의 CTG 확장으로 인한 것이며 거의 독점적으로 아프리카 민족에 있습니다., 열성 장애의 그룹에서,감각 운동 신경 병증의 존재는 neuroacanthocytosis 의 대체 진단을 제안 할 수있다. 이것은 유 전적으로 이질적인 장애이며 헌팅턴병과 임상 적으로 구별 할 수 없습니다. 진단은 적절한 임상 프리젠 테이션의 맥락에서 말초 스미어에 acanthocytes 의 존재에 의해 뒷받침됩니다. 윌슨 병 환자는 무도병을 거의 나타내지 않지만 40 세 미만의 운동 장애가있는 모든 환자에서 윌슨 병을 고려해야합니다., Pantothenate 니 관련 neurodegeneration,이전 명칭으로 알려진 Hallervorden-츠 증후군,특징에 의해 발병 초기 디스토니아,경직 및 치매에 있지만,무도병은 덜 자주 표현이다. 맥 레오 드 증후군(X-linked)또는 미토콘드리아 장애와 같은 다른 형태의 유전 상태도 무도병과 함께 나타날 수 있습니다.

Neuropathology

크게,헌팅턴의 질환 뇌 보여주 중요한 위축의 머리의 꼬리가 및 putamen 하고,낮은 정도,피질,globus pallidus,substantia nigra,시상 핵고,locus coeruleus.,16 현미경 적으로,중간 가시 뉴런은 헌팅턴병에서 취약한 인구입니다.17 외부 globus pallidus 에 대한 간접적 인 투영은 퇴화 된 최초의 투영입니다. 또한,선조체 및 대뇌 피질 뉴런의 핵 및 뉴로 필에서 뉴런 내 개재물이보고되었으며 돌연변이 헌팅 틴 단백질 및 유비퀴틴의 응집체를 나타낸다.18

치료

불행히도,현재 진행을 늦추거나 헌팅턴병의 발병을 지연시키는 효과적인 치료법은 없습니다., 는 excitotoxic 패턴의 세포의 죽음의 결과로서 미토콘드리아 기능 장애를 제안되었으로 기여하는 요소에서 헌팅턴의 질병;intrastriatal 주사 동물에서뿐만 아니라 조직의 관리 미토콘드리아 독소서 동물과 사람들을 생산할 수 있는 증상과 neuropathological 병변의 Huntington’s disease. 따라서,증상은 병변이 있는 부분적으로 차단되거나 감소하여 N-methyl-D-아스파르트산염 수용체 또는 봉쇄 deafferentation 대뇌피질의 글루타메 입력이 있습니다., 코엔자임 Q10,라세 미드 하이드로 클로라이드 및 릴루 졸을 포함한 다른 약제가 현재 조사 중이다.19

헌팅턴병의 현재 치료법은 크게 증상이 없으며 개별 환자의 운동 및 심리적 기능 장애를 줄이기위한 것입니다. 일반적으로 무도병의 치료는 기능 장애 또는 사회적 장애를 유발하지 않는 한 권장하지 않습니다. Olanzapine 또는 risperidone,비정형 항정신병약,발견되었을 줄이 무도병이 적은 위험으로의 추체 외로 부작용에 비해,전형적인 에이전트., 릴루 졸,테트라 베나 진 및 아만타딘을 포함한 다른 약제는 무도병을 개선하는 것으로 나타났습니다.20,21 전통적인 투약 할로페리돌과 같은 향상시킬 수 있습 무도병이나 관련한 위험의 증가와 tardive 운동 장애,근긴장,어려움을 삼키고,걸음걸이 장애로 간주되지 않습니다 첫 번째 라인 에이전트.

선택적 세로토닌 재 흡수 억제제(SSRIs)는 헌팅턴병의 우울증 치료에서 첫 번째 라인 약제가되었습니다., 헌팅턴병을 앓고있는 우울한 환자에서 Ssri 에 대한 통제 된 시험은 없지만,이들 약제는 잘 견디고 효과적인 것으로 보인다. 또한 SSRIs 는 무도병을 억제하고 헌팅턴 병의 공격성을 감소시킬 수 있습니다.22 복용량을 낮게 시작하고 필요한 경우 2 주마다 두 배로 늘려야합니다. 벤조디아제핀의 간단한 과정은 공동 발생 불안에 유용 할 수 있습니다. Clozapine,quetiapine 및 olanzapine 과 같은 새로운 항 정신병 제는 종종 헌팅턴 병의 정신병 치료에 필요합니다.,23 발 프로 산은 침략과 과민 반응의 장기 관리에 유용 할 수있다.24

인간 태아 선조체 이식편은 이식에서 생존하고 헌팅턴병 환자에서 임상 적 이점을 유도 할 수있다.25 가지 기능적 신경 영상 연구는 일부 환자에서 증가 된 대사 활동과 운동,인지 및 행동 측정의 작은 개선을 보여주었습니다.26 이 치료 접근법은 아직 실험적이며 장기적인 결과에 대한 정보는 아직 이용 가능하지 않다.,

Neuroacanthocytosis

임상적 특징

Neuroacanthocytosis 희귀,멀티시스템,퇴행성 질환의 알 수 없는 aetiology 은 특성의 존재에 의해 변형과 적혈구 spicules 으로 알려진 acanthocytes 및 비정상적인 무의식적인 움직임. 이 장애는 일본에서 특히 흔한 것으로 보이며 상 염색체 열성,우성 또는 X 연결 상속에 의해 전염 될 수 있습니다.27 발병의 평균 연령은 약 30 세이며 진단 후 15 년 이내에 사망이 발생하여 진보적 인 경향이 있습니다., 무의식적인 choreic 및 dystonic 의 움직임을 구강악안면 지역뿐만 아니라,혀고 입술 물고 거의 진단만의 전체 스펙트럼 운동 장애를 볼 수 있습니다.28 다른 임상적 특징을 포함 무도병의 사(주로)다리를 흉내낼 수 있는 헌팅턴,질병 axonal 신경(50%의 경우),소실,그리고 플라즈마 제기 creatine kinase 수준입니다. 발작은 또한 일반적이 고 제시 기능 수 있습니다. 정신과 증상은 전형적이며 무관심,우울증,불안 및 강박 증후군을 포함합니다., 그러나 헌팅턴병과는 대조적으로 정신적 악화는 미미합니다.29

는 진단 및 치료

진단은 일반적으로 기초하여 가족사,형태학적 분석의 적혈구,그리고 플라즈마 제기 creatine kinase 수준입니다. Acanthocyte 형성의 병인은 여전히 불분명하다.28 자기 공명 영상(MRI)은 꼬리 부분의 퇴행과보다 일반화 된 대뇌 위축을 보였습니다. Caudate 및 putamen 의 T2 가중 MRI 에 대한 신호 증가는 일반적인 특징입니다. 이러한 발견은 비특이적입니다., 가장 일관된 neuropathological 찾는 광범위한의 손실 주로 소형 및 중간 크기의 신경 세포와에 gliosis caudate,putamen,pallidum 및 substantia nigra 상대적으로 살려 시상 핵고 대뇌피질.30 치료는 크게지지 적입니다.

Dentatorubralpallidoluysian 위축

DRPLA 은 삼중복 polyglutamine 장애를 가진 유전자의 결함을 현지화하는 염색체 12.,31 개발의 임상 고기와 관련된 CAG 반복하는 길이를 초과하 53.32Atrophin-1 은 돌연변이 단백질 및 그것의 기능은 알려져 있지 않습니다. 이 상태는 북미와 유럽에서는 거의보고되지 않지만 일본에서는 더 흔합니다.33 그는 상속에서 상염색체 지배적인 패션과 임상적 특징을 포함 무도병,myoclonus,운동 실조,간질과,인지 감소. 신경 영상 연구는 심실 팽창이있는 소뇌,중뇌 테그 멘툼 및 대뇌 반구의 위축을 밝혀 냈습니다., 병리학 적으로,상아질 핵,적색 핵,글로부스 팔리 두스 및 하측 핵에서 신경 세포 손실 및 신경 교세포 증이있다.31

윌슨병

윌슨병 autosomal 열성 장애로는 하나의 질병 소재에 거주하는 염색체 13q14.3.34 유전자가 완전히 침투,모든 개인 homozygous 윌슨병 개발의 일부 양식을 질병과의 25%는 그들의 형제들을 개발하는 질병이다., 대부분의 측면의 임상의 질 간 대 신경 프레젠테이션하지 않는 것에 의해 결정되는 기능의 유전적 이질성. 지만 정확한 이상에서 윌슨 질병의 알 수 없는 남아 있는 주요 결함이 가장 문제가 될 가능성이 단백질의 착화 대리인,장애의 결과로 구리 배설이다.35

임상 특징

윌슨 병의 가장 수수께끼 같은 측면은 임상 프리젠 테이션에서 현저한 다양성입니다., 발현은 일반적으로 비대칭 또는 초점 적자에 대한 경향이있는 다른 임상 특징과 단발성 또는 동시에 시작됩니다. 의 거의 절반이 모든 환자와 윌슨 질병의 첫번째 경험 신경 문제에서 두 번째로 또는 세번째 십년간의 삶입니다. 진동은 일반적으로 초기 증상이 될 수 있는,나머지에서 동작하는 동안,나는 자세는 동안 무도병이 생기지 않도록 혼자가 아니라 같은 조합과 디스토니아,단단함,그리고 구음., 가장 특징적인 패턴의 떨림에서 윌슨 질병을 포함한 거친,불규칙해,왕복 운동을 이끌어내 활동에 의하여하면 팔을 앞으로 개최하고 근육이 수축 수평으로”날개 치는”품질입니다. 소뇌 소견은 또한 다발성 경화증의 일반적인 패턴과 닮은 공통적입니다. 발작성 운동 장애와 때로는 미분화 된 발작은 청소년의 경우에 더 흔하지만 설명되었습니다. 경미한 증상이있는 환자에서도 과도한 구리 부하가 심각 할 수 있음을 인식하는 것이 중요합니다.,

윌슨 병에서 가장 눈에 띄는 안과 적 프리젠 테이션 중 하나는 Kayser-Fleischer rings(KF rings)의 존재입니다. KF 고리는 갈색 또는 녹색 색조를 가지며 일반적으로 말초 각막의 상부 극에서 발견됩니다. KF 반지할 수 있습니다에 의해 직접적인 안저 심사와 결정적인 분석이 필요합주의 슬릿 램프 시험 경험이 풍부한 안과. 적절한 임상 병력이 있으면 Kf 고리가 존재할 때 윌슨 병,특히 신경 학적 형태의 진단이 이루어질 수 있습니다.,

미묘한 임상 특징에 대한 인식은 윌슨 병의 임상 진단에서 주요 과제입니다. 간헐적 일 수있는 가변적 인 신체적 징후와 증상은 조기 진단에 또 다른 어려움을 초래합니다. 이 진단 항상 고려되어야 하는 모든 환자에서 운동 장애를 가진 모든 유형의 사람은 젊은 40 년 이상 오래된 대로,누락 기회를 위한 진단을 때 그것의 징후와 증상은 온화하는 가장 큰 과제 중 하나 이 치료가 가능한 장애입니다.,

는 진단 및 치료

지 진단 혈액검사의 유전 이상에서 윌슨병이 최근에 사용할 수 있게 되 진단 여전히 많은에 의존하고 적절한 임상사와 호환되는 임상 연구 결과,혈액과 함께 테스트와 관련된 구리 대사는 결과가 달라질 수 있습니다 질병 단계입니다. 는 동안 혈청 ceruloplasmin 는 간단하고 유용한 심사 테스트,ceruloplasmin 결핍되지 않은 독특한 윌슨 질병의 발견될 수 있는 다른 조건에서 같은 신 증후군,단백질을 잃고 성 장 및 sprue., 측정의 24 시간 소변 구리 배설을 제공합 더 민감한 결과,비록 찾는 것은 정상에서 증상이 없는 환자나 환자와 간 윌슨병입니다. 간 조직 검사가 가장 민감하고 정확한 테스트를 산출,증가 간 구리 함량에서 거의 모든 환자와 윌슨병;그러나 이 테스트는 침략과하지 널리 사용할 수 있습니다. 뇌의 MRI 는 일반적으로 신경 학적 윌슨 병 환자에서 비정상적이며 기저핵,중뇌 및 pons 를 포함하는 T2 가중 이미지에서 증가 된 신호 강도를 나타냅니다., 그러나 이러한 비정상적인 발견은 성공적인 치료 후에 개선 될 수 있습니다. 따라서,전형적인 새로 진단한 증상 환자,우리는 볼 것으로 예상 감소한 혈청 ceruloplasmin level(<300mg/l),높은 24 시간 비뇨기 구리 배설(>100µg/day),높은 간 구리에서 콘텐츠를 생 검(수행하는 경우),그리고 존재의 KF 반지 신경 경우입니다.

언급 한 바와 같이,윌슨 병은 치료가 가능하며 간 이식에 의한 잠재적으로 치료 적 치료가있다., 이 질병은 조기에 진단되고 치료되면 완전한 회복과 관련이있을 수 있습니다. 반면에,놓친 경우,질병은 영향을받는 개인의 돌이킬 수없는 신경 장애를 초래할 수 있습니다. Lactovegetarian 규정 식에서 것과 같이 낮은 구리 또는 구리 자유로운 음식은 추가 치료없이 드물게 적당하다. 일반적으로 무증상 개인에게 권장되지만 증상이있는 윌슨 병에서 아연 치료의 역할은 분명하지 않습니다., 페니실라민은 아마도 가장 강력한 구리 키일레이트성 약제 사용하고있는 주로 사용되는 첫 번째 라인으로 치료를 위해 초기 및 장기적으로 관리하지만,만성 처리와 관련된 다양한 부작용을 주로 피부염으로 늘어나고 있다. 페니 실라 민은 치료 시작 후 신경 학적 저하를 유발할 수 있습니다.,

양성 유전 무도병

양성 유전 무도병이나 필수적인 무도병은 또 다른 장애를 상속에서 상염색체 지배적인 패션 및 특징 choreiform 움직임을,그러나이에서 명백한 헌팅턴의 질병에서 여러 가지 방법(표 2). 에 대비하는 헌팅턴,질병의 발병 choreiform 의 움직임을 양성 유전 무도병은 어린 시절에 정의 증상은 봉우리에서 두 번째 십년간 및 조건이 비 진보적이다.36,37 기대 수명은 정상이며 일부 보고서는 질병이 나이에 따라 개선된다고 제안했습니다., 이 상태는 다른 신경 적자와 관련이 없지만 일부 저자는 다양한 원인이있을 수있는 이종 증후군이라고 생각합니다.38 또한,이 초기 진단을받은 일부 가족은보다 철저하게 조사 될 때 다른 장애가 있음을 입증합니다. 그럼에도 불구하고,양성 유전 무도병으로 간주됩 독특한 질병의 발병 초기,비-단순한 무도병에 있는 돌연변이와 TITF-1 유전자 염색체 14q.,37,39

기타

있는 상속된 다른 신경학적 질환할 수 있는 현재 바이 무도병. 이러한 조건은 드물며 세부 사항은이 검토에 포함되지 않습니다., Examples include paroxysmal choreoathetosis, familial chorea-ataxia-myoclonus syndrome, pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN or Hallervorden-Spatz syndrome), intracerebral calcification with neuropsychiatric features, multisystem degeneration, olivopontocerebellar atrophy, and spinocerebellar degeneration (Sanger Brown type).40