추상
은 여러 가지가 있는 통계적 방법에 대한시 시간을 이벤트 분석는 가운데,Cox proportional hazards model 는 가장 일반적으로 사용됩니다. 그러나,절대 변경을 위험에 대 위험 비율의 주요 관심사는 경우 또는 비례적인 위험에 대한 가정을 Cox proportional hazards model 위반,첨가제 위험을 회귀분석 모델에 더 적절할 수 있습니다., 이 논문에서는,우리는 이 방법을 적용하고 semiparametric 뿐만 아니라 비모수 첨가제 모델을 데이터로 설정에서 연구의 자연적인 역사의 인유두종 바이러스(HPV)HIV-긍정적이고 에이즈-부정적인 여성이다., 에서 결과 semiparametric 모델 표시에 평균 추가 14 금하는 HPV 감염당 100 여 년 동안에 관련된 CD4count<200 상대 HIV-부정적인 여성,그리고 그들에서 비모수 첨가제 모델을 보였다 추가 40 금하는 HPV 감염당 100 여자 5 년 이상의 후속하는 동안,예상된 위험 비율에서 Cox 모델 3.82. 지만 콕스 모델을 제공할 수 있는 더 나은 이해의 노출은 질병협회,첨가제는 모델은 종종 더 유용한민 건강 계획이 필요합니다.
1., 소개
시간 대 사건 분석은 일반적으로 임상 사건의 발생률과 관련된 위험 요소를 연구하는 데 사용됩니다. 예를 들어,시간 대 질병 발달,시간 대 입원,시간 대 재발/재발 및 시간 대 사망은 각각 종점으로 자주 사용됩니다. 그러나,여러 다른 모델을 측정하기 위한 관계의 시간을 이벤트 데이터와 함께 위험 요소를 포함하여,파라메트릭,semiparametric 고,비모수적 모델이다. 파라 메트릭 모델에서 분포는 이벤트에 대한 시간이 가정됩니다(예:,,지수,감마,또는 Weibull 분포)며,그것은 더 나아가 있는 것 사이의 관계는 선형 대수하는 시간의 이벤트와 관심에서는 모델입니다. 그런 다음 최대 우도 접근법을 사용하여 협회의 강도를 추정합니다. 에 semiparametric 모델,특히 Cox proportional hazard 회귀분석 모델의 위험성 기능으로 간주됩 값과 곱하여 관련된 공변량으로,지정되지 않은 기준 위험성 기능,최대 부분 가능성 방법을 사용하여 추정 매개 변수입니다., 비모수 모델,특히 카플란-마이어 접근법에서 질병 위험과 공변량 사이의 관계에 관한 가정은 없습니다. 대신,생존 기능에 대한 각 계층의 관심은 예상과 실험적 방법,그리고 로그를 순위 테스트와 다른 비모수적 테스트는 일반적으로 사용을 테스트하는 효과의 이러한 관심.
잘 알려져 있지만 덜 자주 사용되는 방법을 분석하기 위한 시간 이벤트 데이터는 첨가제 위험을 회귀분석 모델입니다., 과는 달리는 비례적인 위험을 모델하는 견적 위험 비율,첨가제 모형 추정치의 차이에서의 위험성에 변화 위험성 기능으로 인해 노출의 금리 또는 간단히 말해서 절대적 차이에서 즉각적인 실패율 단위당의 변화에 노출 변수입니다. 위험의 차이 추정에 따라 누적 발생률의 변화를 추가로 추정 할 수 있습니다:누적 위험이 작을 때(예:, 희귀 이벤트)의 변경이 누적 위험에 근접하는 차이점에서 질병의 위험에 노출 때문에 즉,귀속으로 인해 위험에 노출. 따라서,때에 귀속되는 위험은 주요 관심사인 또는 비례적인 위험을 가정을 위반,첨가제 위험을 회귀분석 모델에 더 적절할 수 있습니다. 비모수 적 첨가제 모델은 원래 Aalen 에 의해 제안 되었기 때문에 주제에 대한 광범위한 연구가있었습니다., 그러나,첨가제 위험을 회귀분석 모델의 유지에 사용률이 공중 보건 및 의료연구에 주로 부족 때문에 익숙하지 않는 모델의 부족에 대한 지식을 구현하는 방법을 사용하여 모델의 기존 소프트웨어입니다. 이 논문에서 제공하는 예로 설명하기 위해 응용 프로그램의 두 가산 모델을 사용하여 기존 통계 소프트웨어(프로그램 코드가 제공).
동기를 부여하는 예의이 종이었고 연구의 자연적인 역사의 인유두종 바이러스(HPV)감염 간에 인간 면역결핍 바이러스(HIV)긍정적이고 에이즈-부정적인 여성이다., 이전 분석 데이터를 이용 Cox proportional hazard 모델을 평가하는 관계의 사건 HPV 검색 host 면역성이 있는 상태에 의해 측정되는 HIV serostatus 및 CD4 계산합니다. 이 논문에서는,우리는 분석 업데이트된 버전이 설정 같은 데이터와 함께 네 개의의 년 후속가,첨가제를 사용하여 위험을 회귀분석 모형을 추정에 기인 HPV 감염의 위험에서의 변화와 관련된 면역성이 있는 상태 그리고 그때 대조되는 이러한 결과와 결과를 사용하여 Cox 모델입니다.
2. 방법
2.1., 데이터
데이터를 얻을 수 있었 여성에서 부처의 에이즈 연구(WIHS),큰 진행 multi-institutional 관찰 연구와 함께 반기 임상 후속 방문을 포함하는 컬렉션의 박리 자궁경부 세포를 위한 HPV DNA 테스트 및 Pap 테스트합니다. 3766 명의 여성(2791 명의 HIV+,975 명의 HIV−)이 있었고,그 중 3 분의 2 는 1994-95 년에 등록되었고 나머지는 2001-02 년에 등록되었습니다. 연구 등록 및 방법에 대한 세부 사항은 이전에보고되었습니다., 후에 사람을 제외하고는 여자 HIV 혈 동안 후속했다는 자궁절제술 이전에 등록 WIHS,부족 HPV 데이터 재포,또는 긍정적인 테스트를 금하는 HPV 기준선에서 여성의 수용을 위해 현재의 분석이 사건의 검출을 금하는 HPV 었 2386(1672HIV+,714HIV). 종양 발생 HPV 유형에는 HPV16 이 포함되었습니다, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 및 68., 우리는 또한 공부하는 사건 감지의 모든 HPV 에는 더 많은 여성들지 않기 때문에 감지되는 긍정적인에 대한 모든 유형의 HPV 기준;수에 해당하는 여성이었 1733(1116HIV+,617HIV). 이 데이터 세트는 8 개의 추가 방문(4 년의 추가 후속)이있는 업데이트를 나타냅니다.
hpv 의 시간 대 사고 검출은 마지막 HPV 음성 방문과 첫 번째 HPV 양성 방문 사이의 midinterval 을 사용하여 추정되었습니다. 종양 발생 또는 임의의 HPV 의 시간-대-입사 검출은 별도로 분석되었다., 기본 노출 변수 host 면역성이 있는 상태에 의해 특징 HIV 상태 및 CD4 수:HIV-부정적인 인간면역결핍바이러스에 긍정적으로 CD4 수 500,CD4 수 200,500,CD4 수 200. 추가 공변량으로 포함되어 있 나이(<30, 30-34, 35-39, 40-44, ≥45 년),레이스(흰색,검은 색,스페인,기타),흡연(지,전,현재),수의 남성 성적인 파트너로서 지난 6 개월(0, 1, 2, ≥3).
2.2. 통계적 방법
두 가지 첨가제 위험 모델이 고려되었다., 모델었 semiparametric 첨가제 위험을 모은 곳은 조건 위험 평가의 주어진 주제로 공변량의 수은 공변량으로는 알 수 없는 기준 위험성 기능,그리고 미지의 시간-독립적인 계수. 이 연구에서 우리는 시간 독립적 인 공변량만을 모두 기준선에서 고려했습니다. 좀 더 일반적인 형태의 모델(1)시간 종속변경에서 공부했는 보는 이의 추정과 일치하고 점근 정상입니다., 이 모델은(1)가 유사한 양식을 Cox proportional hazard 회귀 model:두 모델 모두가 지정되지 않은 기준 위험성 기능 및 시간-독립적인 계수지만 콕스 모델을 정의 승법 규모는 첨가제 위험 모형을 정의에서 첨가물 규모입니다. 달리 Cox proportional hazard 회귀분석 모델에 필요한 수치는 반복을 추정하는 회귀분석 매개 변수 이전에 언급한 semiparametric 첨가제 위험을 회귀분석 모델에는 폐쇄형 솔루션을 추정하기 위한 회귀분석 매개 변수입니다., 우리는 모델(1)을 사용하여 위험의 상대적 변화 대신 위험의 절대 변화를 추정 할 수 있습니다. SAS 코드 in 은 모델에 맞게 사용되었으며,이 모델에 대한 추정치,표준 오차 및 분산-공분산 행렬을 생성합니다. 값은 정상적인 가정하에 계산되었습니다. 추가 sas 코드를 기반으로 누적 기준 위험 및 표준 오류의 추정치를 계산하기 위해 작성되었습니다. 누적 위험 함수 추정치는 모델(1)을 기반으로 추정되었습니다. Cox-Snell 잔류 물은 관찰 된 생존 시간에 각 피험자에 대해 평가되었다., 구체적으로,관찰 된 생존 시간,사건 지표 및 공변량을 갖는 피험자에 대해,잔류 물에 의해 추정된다. 모델(1)이 맞으면 오른쪽 검열이있는 단위 지수 분포를 따라야합니다. 기 때문에 단위 지수 유통 속성이 있는 누적 위험성 기능은 id 기능,이용할 수 있는 이 숙박 시설을 확인하는 적합한 첨가제는 모델입니다. 따라서 우리는 계산 넬슨-알렌의 추정 누적 위험에 대한 데이터 모든 과목입니다., SAS 에서 이것은 문에 기준 문과 method=ch 옵션이있는 proc phreg 를 사용하여 얻을 수 있습니다(코드는 온라인 자료에 제공됨). 잔차 대 잔차에 대한 추정 누적 위험도의 플롯이 생성되었으며,모델(1)이 참이면 45 도 선에 가까운 것이 예상됩니다.
모델(1)가정의 효과는 공변량은 일정한 위험에능지만,사실 그것을 일반화할 수 있는지 알려진 모든 파라메트릭 양식을 가능하게 시간에 따라 다릅니다., 우리는 또한 공변량의 계수가 시간 의존적이고 비모수 적이되도록 허용하는보다 일반적인 가산 위험 모델을 고려했습니다. 모델(1)과 달리 새 모델의 형태에 대해서는 아무런 가정도하지 않습니다. 이 모델의 점근 이론은에서 연구되었다. 에 제공된 SAS 매크로는 모델에 맞게 사용되었는데,이 모델의 추정치와 표준 오차 추정치를 제공합니다. 수량에 대한 추정치에는 폐쇄 형 솔루션이 있습니다., 누적 위험과 기준은 초과 누적 위험에 시간,정의되는 시간에서 0 에서 최대한의 시간에서는 디자인을 기반으로 행렬에 관심하고 시간 관찰이 가득 순위입니다. 는 경우에는 표시(0/1),일부,의 견적을 제공합 추가적인 누적 위험을 예측할 시간에 그룹을 조정하는 동안에 대한 다른 관심. 비모수 적 첨가제 위험 모델은 준 모수적 첨가제 위험 모델에서와 동일한 공변량에 대해 조정되었습니다., 비슷한 Cox-스넬 잔여 음모로서 semiparametric 모델 생성과의 차이는 모든 오차 비모수 첨가제 모델이었 검열에서 최대한의 시간입니다.
전통적인 Cox proportional hazard models 한 사건의 검출을 금하는 모든 HPV 을 통합,같은 공변량으로 이전에 언급한,실행에 대한 비교하여 첨가제 모델이다. 모든 통계 분석은 SAS9.1.3 을 사용하여 수행되었으며 플롯은 R2.9.2 로 생성되었습니다. 컴퓨터 코드는https://sites.google.com/site/samxiepage/Additive_Model_Pkg.zip?attredirects=0&d=1에서 다운로드 할 수 있습니다.
3., 결과
Cox proportional hazard 모델한 사건의 검출을 금하는 HPV 보는 HIV 양성을 가진 여성 CD4>500 했 위험 비율(HR)1.62 는 95%의 신뢰 간격(CI)1.31 2.00 상대 HIV-부정적인 여성이다. 해당하는 시간 95%CIs 비교 HIV 양성을 가진 여성 CD4 200-500 및 CD4<200 를 사용하여,에이즈-부정적인 여정을 기준으로 그룹이었 2.49(CI:2.04–3.03)및 3.82(CI:3.01–4.86),각각합니다., For 경향은 HIV/CD4 그룹을 4 단계(0~3)의 서수 변수로 처리하여 계산되었으며 매우 유의미했습니다(). 또한 나이는 부정적으로 연관되어 있었고 흡연은 종양학 HPV 의 사건 탐지와 긍정적으로 연관되어있었습니다. 모델에서의 사고 감지의 모든 HPV,HRs95%CIs HIV 양성에 대한 여자와 CD4>500,CD4 200-500,CD4<200 었 1.65(CI:1.39–1.96),2.76(CI:2.33–3.27),그리고 3.40(CI:2.66–4.34),각각합니다. 추세에 대한 0.0001 미만이었다., 비슷한 중요한 요인으로 사건에 금하는 HPV 발견되었으로 추가적인 연구 결과는 아프리카계 미국인 여성이 높은 발생률의 모든 HPV 보다 백인 여성 및 남성 성적인 파트너로서 지난 6 개월이었다는 긍정적으로 연결된 사건 감지의 모든 HPV.
그러나 이러한 위험 비율은 CD4 수의 감소로 감지 될 새로운 HPV 감염의 절대 수를 다루지 않았습니다., 또한,검사의 비례에 대한 가정을 콕스 모델을 보여주는 비례의 위험하지 않던 보유한 HIV-positive CD4<200 에 금하는 HPV 분석()및 수에 대한 남성 성적인 파트너로서 지난 6 개월 동안≥3 에서 어떤 HPV 분석(). 이러한 이유로 우리는 첨가제 위험 회귀 모델을이 데이터 세트에 적용했습니다.
종양 발생 HPV 에 대한 준 파라미터 첨가제 위험 모델을 장착하고,그 결과는 표 1 에 제시되어있다., HIV 양성을 가진 여성 CD4>500 했다가 추가로 위험의 0.03 보다 에이즈-부정적인 여자,어떤 의미는 평균이 있었 3 개의 추가 금하는 HPV 감염을 경우 당 100HIV-긍정적인 여성으로 연간 CD4>500 에 비해 에이즈-부정적인 여자;HIV 양성을 가진 여성 CD4 200-500 증가했 위험 0.08; HIV 양성을 가진 여성 CD4<200 증가했 위험 0.14., 모든 증가 상대하는 에이즈-부정적인 여성은 통계적으로 유의한(),그리고 증가하는 추세에 대하여 HIV/CD4 그룹이 상당한 값으로<0.0001. 지난 6 개월 동안 나이,인종,흡연 및 남성 성 파트너 수의 효과는 해당 콕스 모델의 사람들과 합의했습니다.
반항 적 가산 모델로부터 다른 공변량에 대해 조정 된 4 개의 HIV/CD4 지층에 대한 추정 생존 확률은 그림 1(a)에 주어진다. 낮은 CD4 수는 종양 발생 HPV 의 증가 된 검출과 관련이 있음을 보여줍니다.,/p>
(a)
(b)
(a)
(b)
Estimates of survival probabilities of oncogenic HPV and any HPV for the HIV/CD4 strata from semiparametric and nonparametric additive hazard model fitting with the other covariates held at reference values: age < 30, race is white, never smoked, and one male sexual partner in past 6 months: (a) oncogenic HPV; (b) any HPV., 각 결과 및 각 모델에 맞게 위에서 아래로:HIV-,CD4>500,CD4:200-500 및 CD4<200.
비모수 적 첨가제 위험 모델도 데이터에 적합했습니다. 변수에 비모수 첨가제 위험을 회귀분석 모형 비슷한 통계적 의미에서 사람들에 semiparametric 첨가제 모형 및 또한 사람들에게 Cox proportional hazard 회귀분석 모델과 같은 공변량., 그림 1(a)의 보여주의 추정 생존확률의 금하는 HPV 한 HIV/CD4groups:,,,HIV-부정적인 여자는 인간면역결핍바이러스에 긍정적인 여성 CD4>500,CD4 200-500,CD4<200,각각에 대한 조정,기타 관심이 어디 있 추정된 기준 누적 위험이 예상된 초과 누적 위험과 관련한 각 CD4 지층. 그림 1(a)는 것을 보여줍 semiparametric 모델(모델(1))과 비모수적 모델(모델(2))의 일반적인 준와 유사한 추정에 누적 위험성 기능입니다., 특히,곡선 사이의 거리는 유사하며,이 두 모델은 CD4 효과에 대한 가까운 추정치를 제공했음을 나타냅니다.
이 분석을 기반으로 모델(2),예상 생존률의 금하는 HPV5 년 이상의 후속 HIV-부정적인 여성으로 나<30,백인 레이스는 비흡연자,그리고 하나만 남성 성적인 파트너로서 지난 6 개월 동안,었 0.80., 해당하는 누적 발생했음을 의미하는 5 년 이상의 후속의 20%에이즈-부정적인 여성으로 이전에 언급된 특성에 적어도 하나의 긍정적인 테스트를 금하는 HPV;누적 발생률에 의해 5 년간의 후속이었 0.33,0.47 및 0.60 에 대한 CD4>500,CD4 200-500,CD4<200 그룹,각각합니다., 따라서,매년 100 여성 CD4<200 가 있었 40 이상의 금하는 HPV 감염에 의해 5 비교하는 모든 100 개 에이즈-부정적인 여성의 상당한 증가 수에 감염되고 있습니다. 모두 semiparametric 및 비모수 첨가제 위험 모형에 맞게 데이터를 기반으로 Cox-스넬 잔류 구획(그림 2):추정 누적 위험성 곡선을 따라 약 45 도 라인.
임의의 HPV 에 대해 동일한 분석이 수행되었다(표 1)., 효과에 대한 견적 HIV 양성을 가진 여성 CD4>500,CD4 200-500,CD4<200 었 0.09,0.23,0.30,각각으로 값보다 적은 0.0001(한 트렌드<0.0001). 에서 비모수 첨가제 모델이다(그림 1(b)),차이에 생존의 HPV 사 CD4 200-500 및 CD4<200 그룹이었큼 중요하지 않는한의 생존을 금하는 HPV. 5 년 동안 모든 HPV 의 누적 발생률은 0.40,0.63,0.77,0 이었다.,84HIV 음성 여성의 경우,CD4>500,CD4 200-500,CD4<200,각각 HIV 양성 여성. 모든 HPV 에 대한 첨가제 위험 모델도 데이터에 잘 맞습니다(그림 3).
4. 결론
이 연구에 적용되는 두 가지 유형의 첨가제 위험을 회귀분석 모델:semiparametric 및 비모수 첨가제 위험을 회귀분석 모델 및 Cox proportional hazard 모델의 분석 HPV 발병률 감지 데이터에 에고 에이즈-부정적인 여성과 대조의 효과를 얻는 견적을 각각 사용하여 통계적인 접근 방식이다., 모든 모델은 숙주 면역 상태와 입사 HPV 검출 위험 사이에 매우 중요한 연관성을 발견했다. 이 semiparametric 첨가제 모델을 보였다는 평균 있는 추가 14 금하는 HPV 감염을 경우 당 100 여 년 동안에 관련된 CD4count<200 상대 HIV-부정적인 여성은 비모수적 모델을 보였다 추가 40 금하는 HPV 감염당 100 여성 후 5 년간의 후속.,
면으로 예상되는 첨가제 모델을 했다 훨씬 낮은 효과 추정보다 Cox 모델,두 개의 접근 주소로 다른 질문,즉 콕스 모델을 제공합 추정치의 상대적 위험(에 승법 규모)에는 반면,첨가제 위험성 모델을 제공하는 대략에 대한 견적인 위험을(즉,절대적 차이에서 이벤트 평가별 단위의 변화에 노출 변수)에서 희귀한 이벤트가 가정이다., 이에 기인한 위험을 결정하는 데 사용될 수 있습은 절대적인 증가는 번호의 경우는 수분의 경우 HPV 감염으로 인해 발생하는 노출의 관심입니다. 의 상대적 위험에 의해 예상 콕스 모델에 특히 유용할 수 있습니다 이해의 크기를 연결할 수 있는 중요한 과학적으로는 경우 초기 위험의 질병은 낮은 절대 수의 추가와 관련된 경우 노출은 작은 수 있습니다,그러나 상대적으로 위험할 수 있는 여전히 강하다., 그러나 절대 위험은 질병의 추가 사례의 실제 수가 관심이있을 때 공중 보건 계획 및 개입에 특히 유용 할 수 있습니다.
우리는 반모수 적 및 비모수 적 첨가제 위험 모델을 고려했다. 을 비교하 semiparametric 첨가제 위험을 회귀분석 모형,비모수 첨가제 위험성 모델을 사용하는 공변량의 효과를 시간이 지남에 따라 달라질 nonparametrically 고,따라서 제공하는 더 강력한 견적의 누적 위험성 기능보다 semiparametric 첨가제 위험을 모델입니다., 그러나 비모수 모델은 또한 더 많은 통계적 자유도를 사용합니다. 경우에 따라서 평균 효과적인 공변량 예측은 기본 관심 semiparametric 첨가제 위험성 모델을 사용할 수 있지만 하나 원하는지 여부를 검사하거나 일부 공변량 효과는 다시 누적 위험성 기능(또는 누적 발병율)은 주요 관심사는,비모수 첨가제 위험성 모델을 선호될 수 있습니다.
우리는 Lin 과 Ying 이 제안한 모델이 가산 및 곱셈 공변량 효과를 모두 포함하도록 확장되었음을 주목합니다., 이 모델이 필요할 수 있는 경우,예를 들어,특정 관심에 Cox proportional hazards model 을 충족에 비례한 위험을 가정하고 다른 사람하지 않습니다. 그러나이 모델의 해석은 콕스 모델이나 첨가제 모델만큼 간단하지 않습니다.
요약하면 있지만,이론적 기초를 첨가제 위험을 모델로 잘 설립과 컴퓨터 코드 피팅에 대한 이 모델은 사용할 수 있는,그들은 덜 자주 사용되는 이외의 다른 방법은 시간을 이벤트를 분석합니다., 이것은 부분적으로 일반 연구 커뮤니티에서 이러한 모델에 익숙하지 않은 정도를 반영 할 수 있습니다. 지속적인 노력의 인식을 높이기 위해 이러한 통계 방법은 필요에 의해 고려되어야 한 biostatisticians 및 전염병에 관여하는 가르치는 다음 세대의 연구원입니다.
승인
이 작업은 NCI 보조금 5R01CA085178,1R21CA139388 및 Lupus Foundation Of America 의 보조금에 의해 부분적으로 지원되었습니다., 데이터 이 논문에서 수집되었으로 여성이 부처의 에이즈 연구(WIHS);공동 연구 그룹으로 센터(연구)에서 뉴욕/브롱크스 컨소시엄(Kathryn Anastos);브루클린,뉴욕(하워드 Minkoff);워싱턴 DC Metropolitan 컨소시엄(메리 젊은);의 코니 Wofsy 연구소는 북부 캘리포니아의(룻 그린);로스앤젤레스 카운티/남부 캘리포니아 컨소시엄(알렉산드라 레빈);Chicago 컨소시엄(Mardge 코헨);데이터를 조정하는 중심(스티븐 Gange)., 이 WIHS 은 투자의 국립 연구소에 의해 알레르기 및 전염병(UO1-AI-35004,UO1-AI-31834,UO1-AI-34994,UO1-AI-34989,UO1-AI-34993 및 UO1-AI-42590)및 유니게 속에 있더니 네 속 케네디 슈라이버 National Institute of Child Health and Human Development(UO1-HD-32632). 연구 cofunded 국립암연구소,국립 연구소에 약물 남용,및 국립 연구소에서 청각 장애 및 기타 통신 장애가 있습니다. 자금은 또한 국립 연구 자원 센터(UCSF-CTSI Grant no. UL1RR024131)., 이 간행물의 내용은 전적으로 저자의 책임이며 반드시 국립 보건원의 공식 견해를 나타내는 것은 아닙니다. 추가 지원은 Aids 연구를위한 Einstein-Montefiore 센터(P30-AI-51519),임상 및 번역 연구 연구소(UL1RR025750)및 Albert Einstein Cancer Center 에서 제공했습니다.피>