Sindrome di Shwachman-Diamond

Ciò che ogni medico deve sapere:

La sindrome di Shwachman-Diamond (SDS) è una sindrome da insufficienza midollare autosomica ereditata recessivamente. Classicamente, la malattia si presenta con insufficienza del midollo osseo e disfunzione pancreatica esocrina. Anche i sistemi di organi aggiuntivi sono frequentemente colpiti. Le presentazioni non classiche sono comuni e quindi, i medici dovrebbero rimanere attenti alla possibilità di SDS nelle impostazioni cliniche appropriate (discusse di seguito).,

La sindrome di Shwachman-Diamond è associata ad un elevato rischio di sviluppare sindromi mielodisplastiche (MDS) o leucemia, tipicamente leucemia mieloide acuta. I pazienti con SDS manifestano un aumento delle tossicità correlate al regime di trapianto e richiedono regimi di condizionamento modificati. La maggior parte dei pazienti con SDS porta mutazioni bialleliche nel gene SBDS (Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrome). La diagnosi precoce e il monitoraggio medico da parte di un ematologo e di un team multidisciplinare sono essenziali.,

Mentre molti pazienti presenti nell’infanzia e nell’infanzia, alcuni pazienti vengono prima all’attenzione medica da adulti. I pazienti con SDS presentano tipicamente con citopenie secondarie a insufficienza midollare, scarsa crescita e sintomi di malassorbimento del grasso. La neutropenia è la citopenia più comune ed è spesso accompagnata da infezioni ricorrenti.,

Un recente studio di coorte ha riferito che la classica presentazione di neutropenia associata a diarrea è stata osservata solo in ~50% dei pazienti con SDS geneticamente confermati, e quindi l’assenza di neutropenia o diarrea alla presentazione non esclude una diagnosi di SDS.

I pazienti possono anche presentare con trombocitopenia o anemia, o macrocitosi eritrocitaria, a volte nel contesto di una storia familiare di insufficienza midollare, MDS o AML. Le citopenie possono essere persistenti o intermittenti. Inoltre, le anomalie ematologiche (cioè,, citopenie, ipocellularità midollare e displasia midollare) possono evolvere nel tempo anche se assenti alla presentazione. Cause alternative di bassa conta ematica, come infezioni, farmaci o farmaci, malignità, malattia infiltrativa del midollo, processi distruttivi periferici e anomalie nutrizionali dovrebbero essere escluse come clinicamente indicato. I pazienti possono presentare con anemia aplastica, MDS, o leucemia mieloide acuta (AML) come loro prima manifestazione di SDS.

La disfunzione pancreatica esocrina è una bandiera importante alla diagnosi di fondo di SDS in un paziente che presenta con guasto del midollo., Poiché solo il 2% del pancreas esocrino è necessario per la funzione clinica, molti pazienti con SDS possono mancare di sintomi evidenti. I pazienti con SDS possono sperimentare un miglioramento della funzione pancreatica esocrina nel tempo, rendendo la diagnosi oscura. I test di laboratorio possono rilevare la disfunzione pancreatica in pazienti clinicamente asintomatici (vedi sotto). Il ritrovamento di un pancreas atretico grasso su studi di imaging offre un altro importante indizio diagnostico. La patologia intestinale deve essere esclusa come causa dei sintomi gastrointestinali.,

La presenza di anomalie congenite o altri risultati fisici suggestivi (vedere sotto) in un paziente con insufficienza midollare giustifica un ulteriore workup per potenziali sindromi ereditarie come la SDS. Una storia familiare di citopenie, anomalie congenite, predisposizione al cancro o eccessiva sensibilità alla chemioterapia o alle radiazioni suggerisce anche la possibilità di una sindrome da insufficienza midollare ereditaria sottostante.

Il test genetico per le mutazioni bialleliche nel gene SBDS è un test diagnostico utile, ma un risultato negativo non esclude la diagnosi di SDS., Mutazioni bialleliche nel gene SBDS si trovano in oltre il 90% dei pazienti che soddisfano i criteri clinici (insufficienza midollare e disfunzione pancreatica esocrina) per SDS. Un sottoinsieme di pazienti viene diagnosticato in base a criteri clinici, ma mancano di mutazioni genetiche. È probabile che ulteriori geni SDS devono ancora essere identificati. Le mutazioni di SBDS possono essere mancate nei casi con le grandi mutazioni di conversione del gene che non sono fiancheggiate dai primer exon-diretti. Alcuni alleli possono contenere più di una mutazione così test dei genitori per confermare la presenza di mutazioni su alleli separati può essere utile.,

Il trattamento dell’insufficienza midollare grave nei pazienti con SDS differisce dal trattamento dell’anemia aplastica acquisita idiopatica grave. I pazienti con SDS in genere rispondono male alla globulina anti-timocita (ATG) e alla ciclosporina.

L’unico trattamento curativo per insufficienza midollare grave è un trapianto di cellule staminali ematopoietiche utilizzando un regime di condizionamento a intensità ridotta per evitare un’eccessiva tossicità. Si raccomanda il rinvio a centri di trapianto esperti nel trattamento di questi pazienti., L’ipocellularità del midollo in isolamento non è un’indicazione sufficiente per il trapianto se la conta ematica è adeguata. La cellularità del midollo non è uniforme e le biopsie sono soggette a bias di campionamento. Alcuni pazienti con SDS continuano con una conta ematica stabile nonostante i campioni bioptici di midollo osseo ipocellulare. La morfologia del midollo può apparire leggermente displastica al basale e può essere scambiata per MDS. Si raccomanda la consultazione con un ematopatologo esperto nella valutazione della SDS. Le misure di supporto per la neutropenia comprendono la terapia con fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF).,

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è il trattamento di scelta per MDS e AML nei pazienti con SDS. Da notare, la diagnosi di MDS in SDS deve essere fatta con cautela in quanto i pazienti con SDS possono avere una displasia midollare basale e possono sviluppare anomalie citogenetiche clonali il cui significato clinico non è chiaro (vedere la discussione sul midollo osseo di seguito). La chemioterapia per MDS o AML deve essere somministrata con cautela poiché i pazienti con SDS possono manifestare citopenie prolungate o intrattabili. Se il probando è noto per avere mutazioni SBDS, tutti i potenziali donatori fratelli devono essere sottoposti a screening per mutazioni SBDS.,

Poiché i risultati del trapianto sono migliori se iniziati prima dello sviluppo della leucemia o delle complicanze da anemia aplastica grave (infezioni, sovraccarico di ferro secondario a trasfusioni croniche di globuli rossi), si raccomanda un monitoraggio regolare della conta ematica e delle valutazioni del midollo osseo. La raccomandazione di una recente riunione di consenso clinico è di controllare la conta ematica ogni 3-6 mesi. L’inspiegabile diminuzione progressiva o aumento della conta ematica giustifica la valutazione del midollo osseo.

Non ci sono dati che guidino le raccomandazioni riguardanti la frequenza delle valutazioni del midollo osseo., Per i pazienti con emocromo stabile e risultati insignificanti del midollo, una valutazione del midollo osseo ogni 1-3 anni è ragionevole. Per i pazienti con cloni ad alto rischio, anomalie citogenetiche clonali di significato clinico non chiaro, displasia midollare progressiva o grave, o conteggio ematico in diminuzione/aumento inspiegabile, sono necessarie valutazioni midollari più frequenti. I pazienti con cloni ad alto rischio devono essere indirizzati per la consultazione a un centro trapianti esperto nella cura della SDS.

Sei sicuro che il tuo paziente abbia la sindrome di Shwachman-Diamond? Cosa dovresti aspettarti di trovare?,

Insufficienza midollare

Il risultato ematologico più comune è la neutropenia definita come una conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1.500 X 10 9 / L. Le neutropenie possono essere persistenti o intermittenti. I pazienti con neutropenia possono presentare infezioni ricorrenti o gravi, ulcere aftose o cattiva salute dentale secondaria a carie o malattia parodontale. Trombocitopenia (conta piastrinica inferiore a 150.000 x 10 9/L) o anemia (definita come emoglobina bassa per età e sesso) possono anche svilupparsi. I globuli rossi possono essere macrocitari con elevata emoglobina fetale.,

Un sottoinsieme di pazienti sviluppa grave anemia aplastica. Le alterazioni nelle proprietà della chemiotassi dei neutrofili sono state descritte in modo variabile; tuttavia, i pazienti mantengono la capacità di sviluppare ascessi ed empiemi purulenti in risposta alle infezioni.

I risultati del midollo osseo sono variabili. La biopsia del midollo è tipicamente ipocellulare, sebbene la cellularità normale o aumentata egualmente sia stata descritta. Un recente aggiornamento del Registro nordamericano della sindrome di Shwachman-Diamond ha riferito che le biopsie del midollo osseo di tutti i 32 pazienti con SDS geneticamente confermati studiati erano ipocellulari per età., Possono essere presenti lievi caratteristiche displastiche. La displasia severa giustifica la considerazione di MDS.

Possono insorgere anomalie cromosomiche clonali e il loro significato deve essere interpretato nel contesto della morfologia del midollo e della conta ematica periferica in quanto alcuni cloni possono rimanere stabili o scomparire nel tempo. I più frequentemente trovati sono un isocromosoma per i bracci lunghi del cromosoma 7, i (7) (q10) e una delezione interstiziale dei bracci lunghi del cromosoma 20, del(20) (q11). Il decorso clinico dei pazienti che presentano queste anomalie come anomalie isolate è spesso indolente., I cloni citogenetici ad alto rischio sono sottoposti a un attento monitoraggio e considerazione del trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

I pazienti con SDS sono ad aumentato rischio di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta. Una predominanza maschio notevole è stata notata fra i pazienti di SDS con leucemia. La ragione di questo pregiudizio di genere non è chiara.

Disfunzione pancreatica esocrina

I pazienti possono presentare scarsa crescita, mancata crescita, steatorrea e intolleranza alimentare grassa. Possono svilupparsi carenze vitaminiche liposolubili (vitamina A,D,E o K)., La disfunzione pancreatica si presenta tipicamente nella prima infanzia. I sintomi possono migliorare o scomparire con l’età in circa il 50% dei pazienti.

Fegato

Epatomegalia e transaminasi epatiche elevate possono essere riscontrate in un sottogruppo di neonati e bambini piccoli, in genere di età inferiore ai 5 anni. Questi risultati clinici sono auto-limitati e migliorano spontaneamente nel tempo senza trattamento. È possibile che le anomalie subcliniche sottostanti del fegato possano contribuire ad aumentare la suscettibilità alle complicanze correlate al trapianto.,

Scheletro

Nei pazienti con SDS sono state descritte varie anomalie scheletriche. Si può riscontrare disostosi metafisaria, in particolare della testa e delle ginocchia del femore. Le anomalie metafisarie possono variare nel tempo. È stata segnalata la comparsa ritardata di centri di ossificazione secondaria. Si osservano anche anomalie toraciche, come costole corte svasate o distrofia toracica asfissiante (sindrome di Jeune). L’osteopenia bassa di giro d’affari è comune malgrado l’istituzione iniziale del completamento della vitamina D.,

Sistema immunitario

In alcuni pazienti con SDS sono state osservate anomalie nel numero e nella funzione delle cellule B e T. I livelli di immunoglobuline possono essere bassi. È stata descritta una scarsa risposta anticorpale ai vaccini proteici e polisaccaridici. Anomalie linfocitarie sono state descritte anche in modelli murini di SDS.

Sviluppo neurologico

In un sottogruppo di pazienti sono state riscontrate anomalie strutturali del sistema nervoso centrale. Sono state descritte una serie di anomalie neurocognitive.

Pelle

In alcuni neonati e bambini piccoli si può sviluppare un’eruzione eczematosa., Questo generalmente migliora con l’età.

Cardiaco

Cardiomiopatie e cardiopatie congenite sono riportate in pazienti con SDS e si osserva una maggiore suscettibilità alle cardiomiopatie durante il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Endocrino

Le segnalazioni di anomalie endocrine nei pazienti con SDS comprendono diabete insulino-dipendente, deficit dell’ormone della crescita e ipogonadismo ipogonadotropo.

Sono stati riportati ulteriori risultati

Sindattilia, cifre soprannumerarie, displasia dentale, eruzione ritardata di denti permanenti e anomalie renali.,

Ci sono alcuni casi che descrivono tumori solidi che si verificano in pazienti con SDS, questi includono carcinoma mammario, adenocarcinoma del pancreas, carcinoma pancreatoduodenale e linfoma primario del SNC. Se la SDS è associata ad un aumentato rischio di tumori solidi garantisce ulteriori indagini.

Attenzione ad altre condizioni che possono imitare la sindrome di Shwachman-Diamond:

La fibrosi cistica può presentarsi con disfunzione pancreatica esocrina e infezioni. Il test del cloruro di sudore deve essere eseguito.,

La sindrome di Pearson è caratterizzata da disfunzione pancreatica esocrina e citopenie. I pazienti presentano anomalie metaboliche come acidosi lattica. I risultati del midollo osseo includono precursori vacuolati e sideroblasti ad anello. Il pancreas è fibrotico piuttosto che lipomatoso. Sono disponibili test genetici per le eliminazioni genomiche mitocondriali.

Altre sindromi da insufficienza midollare:

• Grave neutropenia congenita

– Le citopenie sono classicamente limitate al lignaggio dei neutrofili. Il test genetico è disponibile.,

• Dyskeratosis congenita

– Questo è associato a lunghezze molto brevi di telomeri in sottoinsiemi di leucociti multipli. Sono disponibili test di lunghezza dei telomeri e test genetici.

• Anemia di Fanconi

– Questo è associato ad un aumento della rottura cromosomica con mitomicina C (MMC) o diepossibutano (DEB).

• Diamond-Blackfan anemia

– Questo si presenta tipicamente con aplasia della serie rossa. I livelli di adenosina deaminasi eritrocitaria possono essere elevati., Sono disponibili test genetici

• Ipoplasia dei capelli cartilaginei (citopenie, disostosi metafisaria, anomalie scheletriche, capelli ipopigmentati sottili e radi, anomalie gastrointestinali)

– Associata a mutazioni nella RNasi MRP.

Possono essere prese in considerazione altre rare cause di disfunzione pancreatica esocrina come la sindrome di Johanson-Blizzard.

Quali individui sono più a rischio di sviluppare la sindrome di Shwachman-Diamond:

SDS si trova in diverse razze e colpisce entrambi i sessi allo stesso modo.,

Una storia familiare di SDS aumenta il sospetto per questo disturbo poiché viene trasmesso in modo autosomico recessivo. Tutti i fratelli di un probando affetto devono essere testati per la SDS anche in assenza di risultati clinici.

Quali studi di laboratorio dovresti ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come dovresti interpretare i risultati?

I pazienti devono essere valutati per insufficienza midollare e disfunzione pancreatica esocrina.

Ematologia

• Emocromo completo

– Un emocromo completo con differenziale per cercare citopenie e macrocitosi., Lo striscio di sangue deve essere esaminato per la displasia.

• Esame del midollo osseo

– Un esame del midollo osseo con aspirato e biopsia è utile per valutare insufficienza midollare, displasia, anomalie citogenetiche clonali o trasformazione leucemica. L’aspirato deve essere inviato per morfologia, macchia di ferro per sideroblasti ad anello, citogenetica compresi gli studi di FISH (fluorescenza in situ ibridazione) per MDS e citometria a flusso. Si raccomanda una biopsia per valutare la cellularità del midollo.,

• L’emoglobina F può essere elevata

Pancreas

• Tripsinogeno sierico e isoamilasi pancreatica

– Il tripsinogeno sierico e l’isoamilasi pancreatica sono bassi, sebbene i valori siano dipendenti dall’età. Il tripsinogeno è più affidabile nei pazienti più giovani mentre l’isoamilasi pancreatica è più utile nei pazienti di età pari o superiore a 3 anni.

• Grasso fecale

Grasso fecale elevato misurato in una raccolta di feci di 72 ore (in assenza di patologia intestinale) più un pancreas atretico grasso su studi di imaging.,

• Bassi livelli di elastasi fecale

• Il test di stimolazione pancreatica è generalmente differito

– Il test di stimolazione pancreatica è generalmente differito, a favore di test meno invasivi sopra. In SDS è stata riportata una secrezione anormale degli enzimi pancreatici, in seguito a test di stimolazione con colecistochinina e secretina.

Test genetici

Più del 90% dei pazienti con SDS porta mutazioni bialleliche nel gene SBDS situato sul cromosoma 7., Queste mutazioni comuni sono coerenti con un evento di conversione del gene dallo pseudogene altamente conservato adiacente. Queste mutazioni sono c., una mutazione nulla che si traduce in un codone di arresto prematuro, e c., una mutazione che provoca un errore di splicing con solo piccole quantità di proteine a lunghezza intera prodotte. L’omozigosi per la mutazione c. non è mai stata trovata. Il test dei genitori può essere utile per confermare che entrambi gli alleli sono interessati e per la consulenza familiare. Tutti i fratelli di un probando affetto devono essere testati indipendentemente dalla presenza di sintomi clinici.,

Ulteriori test che è utile per la gestione medica

• tempo di Protrombina per il test di vitamina K-dipendente coagulopatia

• la Vitamina A, D, E, e K livelli

• Routine scheletrica è stato proposto da alcuni medici

– Altri medici raccomandano scheletrica, se clinicamente indicato, o nei casi in cui la diagnosi di SDS è chiaro. L’esposizione alle radiazioni in pazienti con sindrome da predisposizione tumorale deve essere valutata in funzione del beneficio clinico degli studi.,

Quali studi di imaging (se presenti) saranno utili per fare o escludere la diagnosi della sindrome di Shwachman-Diamond?

Gli studi di imaging pancreatico che mostrano un pancreas grasso atretico possono essere utili nella diagnosi di SDS. L’ultrasuono è conveniente ma il pancreas può essere oscurato dall’aria gastrica. Le scansioni di risonanza magnetica (MRI) evitano anche l’esposizione a radiazioni ionizzanti in pazienti con una sindrome incline al cancro. Le anomalie pancreatiche possono essere rilevate su scansioni di tomografia computerizzata (CT).,

Se decidi che il paziente ha la sindrome di Shwachman-Diamond, quali terapie dovresti iniziare immediatamente?

Il fenotipo clinico è altamente variabile e può includere un ampio spettro di anomalie che guidano la gestione.

Per i pazienti che presentano MDS o leucemia, si raccomanda il rinvio a un centro di trapianto di midollo osseo con esperienza nel trattamento di pazienti con SDS. I pazienti con SDS manifestano un aumento delle tossicità correlate al regime di trapianto e richiedono regimi di condizionamento modificati.,

Per i pazienti con citopenie gravi o sintomatiche, le misure di supporto possono includere trasfusioni di globuli rossi per anemia o trasfusioni di piastrine per trombocitopenia. I prodotti leucoridotti possono ridurre al minimo il rischio di allosensibilizzazione. Poiché i pazienti con SDS possono presentare anomalie immunologiche, devono essere presi in considerazione i prodotti irradiati. Per ridurre al minimo il rischio di allosensibilizzazione in un disturbo che potenzialmente richiede un trapianto di midollo osseo, i donatori di sangue diretti ai membri della famiglia sono evitati.,

I pazienti con infezioni ricorrenti o gravi nel contesto di neutropenia grave (per esempio, conta assoluta dei neutrofili inferiore a 500) possono trarre beneficio dal trattamento con G-CSF. La dose di G-CSF deve essere titolata alla dose minima necessaria per mantenere la conta dei neutrofili in un intervallo appropriato. I dati per guidare l’uso del G-CSF profilattico in pazienti asintomatici senza una storia di infezioni sono scarsi. Il potenziale ruolo del G-CSF nel promuovere la trasformazione maligna rimane un’area di ricerca attiva., Ove possibile, si raccomanda una valutazione del midollo osseo prima dell’inizio del G-CSF. Il G-CSF non deve essere sospeso se clinicamente indicato per trattare un’infezione grave.

Gli integratori enzimatici pancreatici e gli integratori vitaminici liposolubili (A, D, E e K) devono essere somministrati come clinicamente indicato dopo la valutazione da parte di un gastroenterologo.

Terapie più definitive?

L’unica terapia curativa per le complicanze ematologiche della SDS è un trapianto di cellule staminali ematopoietiche., Le indicazioni per il trapianto includono citopenie gravi o sintomatiche, grave anemia aplastica, MDS e leucemia. La cellularità midollare deve essere interpretata nel contesto della conta ematica periferica poiché le biopsie sono soggette a variazioni di campionamento. Devono essere prese in considerazione anomalie citogenetiche clonali di non chiara rilevanza clinica unitamente alla morfologia midollare e alla conta ematica periferica.

Poiché nei pazienti con SDS sono state descritte maggiori complicanze correlate al trapianto, sono attualmente raccomandati regimi di intensità ridotta., La tipizzazione precoce dell’antigene leucocitario umano (HLA) del paziente e di eventuali fratelli è utile per la pianificazione del trapianto. Se il probando porta mutazioni SBDS, tutti i potenziali donatori fratelli devono essere testati per mutazioni SBDS indipendentemente dai sintomi. Se il probando manca di mutazioni note, deve essere eseguita un’ampia valutazione di qualsiasi potenziale donatore fratello prima della selezione finale del donatore.

Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicanze?

La febbre con neutropenia richiede una pronta valutazione medica, emocolture e trattamento con antibiotici ad ampio spettro.,

Esami dentali regolari e un’attenta attenzione all’igiene dentale sono essenziali per preservare la salute dentale nei pazienti con neutropenia cronica.

Si raccomanda un’adeguata assunzione di calcio e un regolare esercizio fisico per ridurre al minimo la perdita ossea. Può essere preso in considerazione lo screening per le cause trattabili di osteopenia, come l’ormone tiroideo e le carenze dell’ormone paratrioide.

Le prime valutazioni neurocognitive consentono l’istituzione precoce di interventi per massimizzare l’apprendimento e lo sviluppo. Le valutazioni seriali possono essere indicate in età diverse.,

I pazienti con ipogammaglobulinemia sono trattati con infusioni di immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) in consultazione con un immunologo.

Cosa dovresti dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?

Lo spettro clinico di SDS è ampio. Genotipo: le correlazioni del fenotipo non sono emerse nonostante gli studi approfonditi fino ad oggi. Non sono note le percentuali di pazienti che svilupperanno grave insufficienza midollare o trasformazione maligna nel corso della loro vita.

Cosa succede se scenari.,

Alcuni pazienti possono essere asintomatici con solo lievi citopenie e senza sintomi gastrointestinali. Questi pazienti rimangono a rischio di insufficienza midollare o di trasformazione maligna, pertanto si raccomandano regolari emocromi e valutazioni del midollo osseo. Si raccomanda anche una pronta valutazione delle malattie febbrili, poiché la conta dei neutrofili può diminuire durante le infezioni.

L’ipocellularità midollare in isolamento non è un’indicazione sufficiente per il trapianto se la conta ematica è adeguata. La cellularità del midollo non è uniforme e le biopsie sono soggette a bias di campionamento., Molti pazienti con SDS continuano con conta ematica stabile nonostante midolli ossei apparentemente vuoti mediante biopsia.

La morfologia del midollo può apparire leggermente displastica al basale e può essere scambiata per MDS. Si raccomanda la consultazione con un ematopatologo esperto nella valutazione della SDS.

La presenza di cloni citogenetici di non chiara rilevanza clinica deve essere valutata nel contesto della morfologia midollare e della conta ematica periferica. Alcuni cloni possono rimanere stabili o scomparire nel tempo., I cloni citogenetici che, in assenza di altre anomalie, seguono tipicamente un decorso clinico benigno o indolente nei pazienti con SDS includono delezione 20q e isocromosoma 7q. Quando un clone citogenetico appare per la prima volta, possono essere giustificate valutazioni del midollo osseo più frequenti per valutare la potenziale progressione.

La chemioterapia deve essere somministrata con cautela poiché i pazienti con SDS possono manifestare citopenie prolungate o intrattabili. Deve essere istituita una preparazione per il potenziale backup delle cellule staminali.,

Tutti i fratelli di un probando con mutazioni SBDS devono essere testati indipendentemente dai sintomi clinici. Ciò è particolarmente importante durante la valutazione di potenziali donatori di trapianti fratelli.

Alcune famiglie sono interessate alla diagnosi genetica preimpianto per lo screening delle mutazioni SBDS e del tipo HLA. Le mutazioni SBDS del probando interessato devono essere note. Dovrebbe essere fornita una consulenza appropriata.

Fisiopatologia

Il gene SBDS si trova sul cromosoma 7. C’è uno pseudogene adiacente che condivide il 97% di omologia al gene SBDS., La maggior parte delle mutazioni del gene SBDS sono coerenti con la conversione del gene con lo pseudogene adiacente.

Il gene SBDS codifica una proteina altamente evolutivamente conservata con un ampio pattern di espressione tissutale. Le prove fino ad oggi indicano che SBDS è una proteina multifunzionale. L’ortologo del lievito Sdo1 svolge un ruolo nella formazione del ribosoma maturo attivo attraverso una via che coinvolge Tif6. Tif6 funziona nella maturazione del ribosoma degli anni ’60 e nell’unione degli anni’ 40 con la subunità degli anni ’60 per formare la subunità matura degli anni’ 80., La proteina SBDS umana navette nel nucleolo e si associa al ribosoma degli anni ‘ 60.

Altre sindromi ereditarie da insufficienza midollare come l’anemia di Diamond-Blackfan e la discheratosi congenita influenzano anche l’omeostasi del ribosoma ma attraverso diversi meccanismi. SBDS si associa al fuso mitotico e stabilizza i microtubuli. La perdita di SBDS è associata all’instabilità genomica. SBDS associa anche con F-actina e SBDS perdita provoca alterazioni nella polimerizzazione actina.

Sono stati descritti difetti sia nelle cellule ematopoietiche che nelle cellule stromali del midollo dei pazienti con SDS., I difetti intrinseci delle cellule ematopoietiche sono stati dimostrati anche in un modello di trapianto di topo. Il ruolo di SBDS nello stroma midollare è stato elegantemente dimostrato da un modello murino in cui SBDS è stato specificamente eliminato nelle cellule osteoprogenitor ma è rimasto intatto nelle cellule ematopoietiche. Questi topi con cellule osteoprogenitor carenti di SBDS hanno sviluppato anomalie ematologiche che non sono state corrette dal trapianto di midollo osseo wildtype esogeno.

Quali altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare la sindrome di Shwachman-Diamond?,

Domande/sintomi importanti o insoliti da porre sulla storia

Poiché i sintomi pancreatici possono migliorare con l’età, è necessario cercare una storia specifica sulla diarrea, o feci maleodoranti / grasse o intolleranza alimentare grassa durante l’infanzia e la prima infanzia.

Una storia familiare di citopenie, anomalie congenite, cancro in età insolitamente giovane o eccessiva tossicità da chemioterapia o radiazioni può suggerire una sottostante sindrome da insufficienza midollare ereditaria.,

Una storia di osteopenia o di fallimento di prosperare in un paziente con insufficienza midollare solleva il sospetto per una sindrome ereditaria sottostante di insufficienza midollare.

Segni o risultati importanti o insoliti all’esame fisico

Le anomalie congenite insieme all’insufficienza midollare sollevano il sospetto di una sindrome da insufficienza midollare ereditaria. Lo spettro clinico completo di SDS rimane poco chiaro.

Possono essere presenti anomalie scheletriche come malformazioni toraciche. Molte anomalie ossee sono evidenti solo ai raggi X. Le anomalie ossee possono variare nel tempo.,

L’isocromosoma 7q è comune in SDS ma relativamente raro in MDS acquisito e quindi può fornire un indizio alla diagnosi di base.

Quali altri studi di laboratorio supplementari possono essere ordinati?

Le grandi mutazioni di conversione del gene possono essere mancate dagli approcci standard di sequenziamento esone-diretti. Nei casi con un alto grado di sospetto clinico, possono essere necessari ulteriori test genetici.

È importante sottolineare che l’assenza di mutazioni SBDS non esclude la diagnosi di SDS in pazienti che soddisfano i criteri diagnostici clinici di insufficienza midollare e disfunzione pancreatica esocrina.,

È probabile che anche geni aggiuntivi non ancora identificati possano causare SDS.

Quali sono le prove?

Bhatla, D, Davies, SM, Shenoy, S. ” Il condizionamento a intensità ridotta è efficace e sicuro per il trapianto di pazienti con sindrome di Shwachman-Diamond”. . vol. 42. 2008. pp. 159-165. (Serie di pazienti con SDS trapiantati con successo con un regime di condizionamento a intensità ridotta.)

Myers, KC, Bolyard ,A, Otto, C. “Variable clinical presentation of Shwachman-Diamond Syndrome: update from the North American Shwachman-Diamond Syndrome Registry”. Il Giornale di Pediatria., vol. 164. 2014. pp. 866-870. (Recente relazione sulla presentazione clinica di 37 pazienti geneticamente confermati con SDS.)

Dror, Y, Durie, P, Ginzberg, H. ” Clonal evolution in midolles of patients with Shwachman-Diamond syndrome: a prospective 5-year follow-up study”. . vol. 30. 2002. pp. 659-669. (Lo studio longitudinale delle anomalie ematologiche in 14 pazienti con SDS che descrivono anomalie citogenetiche del midollo clonale può essere indolente o scomparire nel tempo.)

Ip, WF, Dupuis, A, Ellis, L., “Gli enzimi pancreatici sierici definiscono il fenotipo pancreatico nei pazienti con sindrome di Shwachman-Diamond”. . vol. 141. 2002. pp. 259-265. (Studio dei livelli sierici di tripsinogeno e isoamilasi pancreatica come schermo per il fenotipo pancreatico in pazienti con SDS.)

Hauet, Q, Beaupain, B, Micheau, M. “Cardiomiopatie e malattie cardiache congenite nella sindrome di Shwachman-Diamond: un’indagine nazionale”. Int Journal di Cardiologia. vol. 167. 2012. pp. 1048-1050. (Relazione dei risultati cardiaci in 102 pazienti con SDS geneticamente confermati.)