Non è sola. Levofloxacina è uno di una classe di farmaci chiamati fluorochinoloni, alcuni degli antibiotici più comunemente prescritti al mondo. Negli Stati Uniti in 2015, i medici hanno distribuito 32 milioni di prescrizioni per i farmaci, rendendoli la quarta classe di antibiotici più popolare del paese. Ma per una piccola percentuale di persone, i fluorochinoloni hanno sviluppato una cattiva reputazione., Su siti web e gruppi di Facebook con nomi come Floxie Hope e My Quin Story, migliaia di persone che si sono ammalate dopo il trattamento con fluorochinolone si riuniscono per condividere esperienze. Molti di loro descrivono una condizione devastante e progressiva, che comprende sintomi che vanno da disturbi psichiatrici e sensoriali a problemi con muscoli, tendini e nervi che continuano dopo che le persone hanno smesso di prendere i farmaci. Lo chiamano “floxed”.,
Per decenni, le agenzie di regolamentazione e la professione medica erano scettiche sul fatto che un breve ciclo di antibiotici potesse avere un impatto così devastante a lungo termine. Ma dopo una campagna persistente da parte di gruppi di pazienti, gli atteggiamenti hanno cominciato a cambiare nel 2008, quando la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha annunciato il primo di quello che sarebbe una serie di forti allarmi sugli effetti collaterali dei farmaci fluorochinoloni, tra cui la rottura del tendine e danni irreversibili ai nervi., Nel 2016, l’agenzia ha accettato l’esistenza di una sindrome potenzialmente permanente che chiama disabilità associata al fluorochinolone (FQAD) e ha raccomandato che i farmaci siano riservati alle infezioni gravi. Che mossa ha innescato altre agenzie di regolamentazione per rivalutare gli antibiotici: Health Canada ha avvertito i medici di rari casi di persistente o disabilitare gli effetti collaterali a gennaio 2017, e l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) si prevede di pubblicare i risultati di una analisi della sicurezza di quest’anno, dopo un’audizione pubblica prevista per giugno.,
I fluorochinoloni sono antibiotici preziosi e sicuri per la maggior parte delle persone. Eppure sono così ampiamente prescritti che i loro effetti collaterali potrebbero aver danneggiato centinaia di migliaia di persone solo negli Stati Uniti, dicono gli scienziati che stanno lavorando con i pazienti per disfare le cause di FQAD. La tossicità dei fluorochinoloni, dicono, fornisce un esempio convincente di una comprensione emergente che gli antibiotici non danneggiano solo i microbi, ma possono anche danneggiare gravemente le cellule umane., Fino a poco tempo fa, le indagini sugli effetti collaterali degli antibiotici si sono concentrate su come i farmaci interrompono il microbioma umano, dice James Collins, un ingegnere medico presso il Massachusetts Institute of Technology di Cambridge. “Gli antibiotici stanno anche interrompendo le nostre cellule e in modi piuttosto pesanti”, dice.
Il lato oscuro dei fluorochinoloni
Gli antibiotici chinolonici, sviluppati per la prima volta negli 1960, uccidono i batteri bloccando gli enzimi chiamati topoisomerasi di classe II, che normalmente districano il DNA durante la replicazione cellulare., Questi enzimi di solito tagliano la doppia elica del DNA, passano un’altra parte del filo attraverso lo spazio e poi riparano il taglio. Ma i chinoloni si legano agli enzimi, impedendo loro di riparare i loro tagli. Negli 1980, i ricercatori hanno aggiunto atomi di fluoro alle strutture dei chinoloni. Ciò ha permesso agli antibiotici di penetrare nei tessuti in tutto il corpo, incluso il sistema nervoso centrale, e ha potenziato la loro efficacia contro un’ampia gamma di infezioni batteriche.,
Alcuni fluorochinoloni approvati dalla FDA sono stati rapidamente ritirati dal mercato dopo gravi reazioni avverse e diversi decessi-trovafloxacina, ritirata nel 1999, fegati danneggiati, per esempio. Ma altri sono diventati il farmaco di scelta sia per le infezioni gravi che per i reclami di routine, nonostante i rari effetti collaterali. ” Questi sono farmaci molto usati perché sono molto efficaci”, dice Joe Deweese, un biochimico che studia le topoisomerasi al Lipscomb University College of Pharmacy di Nashville, Tennessee., Negli anni ‘ 90, la ciprofloxacina (cipro) è stata somministrata alle truppe statunitensi in servizio nel Golfo Persico come profilassi in caso di esposizione alle spore di antrace. E nel 2001, le vendite di cipro sono aumentate dopo una serie di attacchi terroristici che coinvolgono l’antrace; i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) hanno raccomandato un corso di 60 giorni per chiunque sia a rischio di essere esposto.
Ma a quel punto, alcune persone avevano già segnalato potenziali problemi., Nel 1998, il giornalista statunitense Stephen Fried (ora alla Columbia Journalism School di New York) ha pubblicato un libro intitolato Bitter Pills sulla grave e duratura reazione neurologica di sua moglie all’ofloxacina. Ha contribuito a innescare un’ondata di rapporti su siti web come il Forum delle reazioni avverse agli antibiotici chinolonici, che nel 2001 ha ospitato più di 5.000 post. Il compianto Jay Cohen, allora psichiatra e ricercatore medico presso l’Università della California, San Diego, contattò i pazienti attraverso i siti e pubblicò 45 case studies1., Cohen ha avvertito che dopo aver assunto i fluorochinoloni, alcune persone avevano sviluppato seri problemi in più organi. Questi effetti si sono manifestati rapidamente e sono durati mesi o anni.
Il lavoro di Cohen fu in gran parte respinto all’epoca a causa della sua dipendenza dai forum online. Ma i reclami e le petizioni dei pazienti continuarono., Dal 1980 alla fine del 2015, la FDA ha ricevuto segnalazioni da più di 60.000 pazienti dettagli centinaia di migliaia di eventi avversi gravi associati con l’5 fluorochinoloni ancora sul mercato (più comunemente rottura del tendine, così come sintomi neurologici e psichiatrici), tra cui 6,575 segnalazioni di decessi. La FDA afferma che le segnalazioni di eventi avversi che riceve — inviate dai produttori di farmaci, dai medici e direttamente dai consumatori — non possono essere utilizzate per raggiungere conclusioni sulla gravità dei problemi associati ai farmaci., Tuttavia, i fluorochinoloni hanno attirato più lamentele rispetto ad altri antibiotici più ampiamente utilizzati. E solo l ‘ 1-10% degli eventi avversi sono stimati per essere segnalati alla FDA, suggerendo che i fluorochinoloni potrebbero aver danneggiato centinaia di migliaia di persone solo negli Stati Uniti, dice Charles Bennett, ematologo presso il College of Pharmacy della University of South Carolina in Columbia. Bennett è anche direttore della Southern Network on Adverse Reactions, un cane da guardia farmaceutico-sicurezza finanziato dallo stato, che ha lavorato con le persone colpite da fluorochinoloni dal 2010.,
Nel 2008, la FDA ha annunciato ‘scatola nera’ avvertimenti di rottura del tendine tra quelli dati gli antibiotici; nel 2013, ha aggiunto un rischio di danni irreversibili ai nervi. (Tali avvertenze sono collocate all’interno di una scatola nera sulle etichette dei farmaci e richiamano l’attenzione su rischi gravi o potenzialmente letali.) Man mano che aumentavano gli allarmi, i pazienti lanciavano azioni legali contro i produttori dei farmaci, sostenendo di non essere stati adeguatamente informati dei rischi., Questi casi sono stati variamente vinti, persi o risolti per somme non divulgate e molti sono ancora in corso; i produttori sostengono di aver gestito i rischi in modo appropriato e di lavorare con la FDA per aggiornare le etichette di sicurezza.
Nel novembre 2015, la FDA ha votato per riconoscere la FQAD come sindrome sulla base di 178 casi che l’agenzia considerava chiari: persone altrimenti sane che assumevano fluorochinoloni per disturbi minori e quindi sviluppavano condizioni invalidanti e potenzialmente irreversibili2., La FDA ha anche notato un modello inquietante: i fluorochinoloni avevano una percentuale molto più alta di disabilità tra i loro rapporti di eventi avversi gravi rispetto ad altri antibiotici.
Danno mitocondriale
Beatrice Golomb presso l’Università della California, San Diego, ha lavorato per un decennio con persone affette da fluorochinoloni, a cominciare da David Melvin, un ufficiale di polizia e appassionato ciclista che ha dovuto usare una sedia a rotelle dopo che gli è stata somministrata levofloxacina per sospetta epididimite nel 2007., L’accumulo di prove, Golomb dice, suggerisce che i fluorochinoloni stanno danneggiando i mitocondri, i power pack all’interno delle cellule umane che si sono evoluti da cellule simbiotiche, simili a batteri miliardi di anni fa. Questo tipo di danno può colpire ogni cellula del corpo, spiegando perché una vasta gamma di sintomi può apparire e peggiorare nel tempo.
La tossicità mitocondriale è un problema con molte classi di farmaci, dice Mike Murphy, che studia la biologia dei mitocondri presso l’Università di Cambridge, nel Regno Unito., Ma poiché i mitocondri mantengono alcune somiglianze con i loro antenati batterici, gli antibiotici possono rappresentare una particolare minaccia per loro. I ricercatori hanno dimostrato, ad esempio, che gli antibiotici aminoglicosidici possono causare sordità danneggiando i mitocondri nelle cellule ciliate dell’orecchio3.
Studi isolati dal 1980 in poi hanno suggerito che i fluorochinoloni compromettono la funzione mitocondriale, ma uno studio del 20134 di Collins e dei suoi colleghi è il più convincente, dicono i ricercatori., Hanno riferito che gli antibiotici in diverse classi hanno innescato lo stress ossidativo – un accumulo di molecole reattive contenenti ossigeno-nei mitocondri, inibendo la loro funzione in una gamma di cellule di mammiferi, così come nei topi. ” Siamo rimasti sorpresi di quanto fosse forte l’effetto e di quanto fosse comune l’effetto tra le diverse classi”, afferma Collins. Ma “gli effetti più grandi sono stati visti nei chinoloni”.,
Anche i ricercatori farmaceutici avevano individuato il problema: nel 2010, la tossicologa Yvonne Will e i suoi colleghi della Pfizer di Groton, nel Connecticut, hanno riportato un test per rilevare il danno mitocondriale all’inizio dello sviluppo del farmaco5. Hanno scoperto che alcuni antibiotici hanno colpito i mitocondri e altri no. Ogni fluorochinolone hanno testato i mitocondri danneggiati nelle cellule epatiche umane-avendo quello che i ricercatori hanno descritto come “un forte effetto” a concentrazioni terapeutiche, anche se Will avverte che non è possibile estrapolare da quel risultato a risultati clinici.,
Ma il potenziale di danno mitocondriale ancora non è ampiamente apprezzato tra i ricercatori di antibiotici e la comunità medica, Collins dice. “Penso che le persone generalmente presumano che gli antibiotici non abbiano un impatto sulle cellule di mammifero”, dice. Un problema è che non esiste ancora un biomarcatore affidabile che i ricercatori possano utilizzare per testare i danni mitocondriali nelle persone, legando la ricerca sulle linee cellulari all’esperienza clinica. Né è noto con precisione come i fluorochinoloni stanno danneggiando le cellule umane., Una revisione della FDA del 2013 sulla sicurezza degli antibiotici, ad esempio, ha citato uno studio del 19966 che riportava che cipro causava rotture del DNA nei mitocondri in una varietà di linee cellulari di mammiferi. Ma Neil Osheroff, un biochimico della Vanderbilt University di Nashville, Tennessee, che studia i fluorochinoloni, è dubbioso su quel risultato. Ha fatto i suoi test di laboratorio e ha scoperto che, a concentrazioni terapeutiche, i fluorochinoloni prescritti dai medici hanno pochissimo effetto sul DNA7 umano., Nel frattempo, il danno mitocondriale non è l’unica teoria in gioco: uno studio del 2015, condotto su cellule renali umane8, ha riferito che i fluorochinoloni possono legarsi agli atomi di ferro dai siti attivi di diversi enzimi che modificano il DNA, portando a cambiamenti epigenetici che potrebbero essere correlati ad alcuni degli effetti collaterali dei farmaci.
In una conferenza lo scorso settembre, Bennett ha riportato dati preliminari che potrebbero suggerire perché solo alcune persone sviluppano gravi effetti collaterali dai fluorochinoloni., Ha preso campioni di saliva da 24 persone che hanno riportato effetti collaterali neuropsichiatrici – come perdita di memoria, attacchi di panico e depressione — e ha scoperto che 13 di loro (57%) condividevano una variante genetica di solito vista solo nel 9% della popolazione. Bennett non sta rivelando l’identità del gene perché ha una domanda di brevetto in corso, ma dice che sembra essere un sito relativo al cattivo metabolismo dei chinoloni. Tale mutazione potrebbe causare livelli pericolosamente alti del farmaco ad accumularsi nelle cellule, anche nel cervello., Bennett sta ora conducendo un processo con altri 100 partecipanti per vedere se è in grado di replicare il risultato. Se è così, che potrebbe portare a un test genetico per identificare le persone che non dovrebbero essere dati i farmaci.
Mancanza di supporto
La maggior parte degli scienziati interpellati dalla Natura sui fluorochinoloni ha affermato che sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere i loro effetti collaterali. Collins spera di esplorare il danno mitocondriale da antibiotici in altri modelli animali. Lui e Murphy hanno anche scoperto, in studi di lab4, 9, che dare antiossidanti insieme ai fluorochinoloni sembra mitigare gli effetti sui mitocondri., Murphy è interessato a prove per evitare la tossicità mitocondriale nei farmaci; egli possiede azioni in una società che mira a impostare alcuni up. Ma tali prove sono difficili e costosi, in particolare per i farmaci che vengono somministrati in situazioni a volte pericolose per la vita, dice. Golomb sta attualmente conducendo un sondaggio online non finanziato per raccogliere informazioni sulle esperienze di migliaia di pazienti. Spera che porterà a ipotesi su ciò che potrebbe mitigare i danni che potrebbero poi essere testati in studi clinici. Ma poco supporto è disponibile. Questo è tipico per la ricerca sulla sicurezza dei farmaci., Indagare sui farmaci che sono stati sul mercato per anni non è una priorità per le agenzie di ricerca come il National Institutes of Health degli Stati Uniti, afferma Bennett. I produttori non hanno un incentivo a finanziare studi di sicurezza post-mercato, in particolare per i farmaci fuori brevetto come cipro e levofloxacina, dove la stragrande maggioranza delle vendite proviene da aziende generiche. ” Quindi non c’è davvero nessuno che sostenga questo lavoro”, afferma Bennett.
Un altro fattore è la riluttanza degli scienziati a pubblicare risultati che le aziende farmaceutiche potrebbero trovare sfavorevoli., ” C’è una lunga storia di azioni avverse contro le persone che espongono danni a droghe e sostanze chimiche”, afferma Golomb. Cita una lista fatta dalla ditta farmaceutica Merck di medici che hanno criticato il farmaco antinfiammatorio Vioxx (rofecoxib), che è stato ritirato dal mercato per un aumentato rischio di infarto e ictus. Secondo le e-mail interne lette in tribunale nel 2009 come parte di un caso di class-action Vioxx in Australia, una lista inviata via e-mail tra i dipendenti Merck conteneva i nomi dei medici con le etichette “neutralizzare”, “neutralizzato” o “screditare” accanto a loro., (Merck non ha risposto alla richiesta di Natura per un commento. Le tattiche aggressive sono “un grosso problema”, dice Bennett, che dice di essere stato minacciato dalle compagnie farmaceutiche in passato.
Per Osheroff, ci sono preoccupazioni più pressanti sui fluorochinoloni, come ad esempio come combattere l’emergere di infezioni resistenti agli antibiotici e sviluppare nuovi antibiotici. Ma lui e altri scienziati concordano sul fatto che i medici non dovrebbero prescrivere fluorochinoloni per infezioni relativamente minori quando potrebbero usare altri farmaci. Gli avvertimenti della FDA sulle etichette dei farmaci, tuttavia, sono stati lenti a produrre risultati., Le prescrizioni per i farmaci non sono diminuite tra il 2011 e il 2015, secondo il CDC (vedi “Antibiotici sovraprescritti”). Questo suggerisce, dice Bennett, che gli avvisi ufficiali non sono stati sufficienti per convincere i medici a cambiare le loro abitudini. Le etichette per i fluorochinoloni da soli sono cambiate circa 20 volte negli ultimi 4 o 5 anni, dice. “È quasi impossibile per i medici tenere il passo.,”Tuttavia, le prescrizioni statunitensi di antibiotici fluorochinolonici sono diminuite di circa il 10% in 2016 e i totali per la prima metà di 2017 suggeriscono che le prescrizioni sono diminuite di nuovo l’anno scorso, secondo dati inediti dati a Nature da IQVIA, una società di dati sanitari a Durham, nella Carolina del Nord.
Nel frattempo, van Staveren, ad Amsterdam, si lamenta che, nonostante la sua formazione medica, non riesce ancora a trovare un medico che le creda. Lei è in attesa per l’EM a fare le sue raccomandazioni, e spera che seguirà la FDA nel riconoscere FQAD, e avvertimento su di esso., (L’EM ha rifiutato di commentare mentre la revisione è in corso.) “Voglio che i medici siano informati sui rischi, non importa quanto siano rari o meno”, dice van Staveren. “Voglio avvertimenti dappertutto e voglio che gli avvertimenti siano presi sul serio.”