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Discussione

Le metastasi ossee da carcinoma mammario rappresentano una sfida clinica comune per gli oncologi di tutto il mondo . Jensen et al hanno stimato l’incidenza complessiva e annuale di metastasi scheletriche ed eventi correlati (SRE) in pazienti affetti da cancro al seno di nuova diagnosi in Danimarca dal 1999 al 2007 utilizzando il Registro nazionale dei pazienti danese . Dei 35.912 pazienti con cancro al seno, 178 (0.,5%) presentato con coinvolgimento scheletrico al momento della diagnosi iniziale del cancro, e di questi, 43% ha sviluppato un SRE durante il follow-up. Il termine SRE si riferisce a fratture patologiche, chirurgia ortopedica, compressione del midollo spinale e utilizzo della radioterapia. Un totale di 1.272 pazienti su 35.690 (3,6%) senza malattia a distanza alla prima diagnosi hanno sviluppato metastasi scheletriche durante un tempo mediano di follow-up di 3,4 anni. Tra questi pazienti, il 46% ha successivamente sviluppato un SRE. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con metastasi ossee è stato dell ‘ 8%.,

Dato che la sopravvivenza è altamente variabile, sono necessari modelli prognostici per informare la scelta del trattamento e consigliare i pazienti. Come risultato di precedenti ricerche, eravamo interessati ai biomarcatori del siero, in particolare al marcatore tumorale CA 15-3. In studi precedenti che includevano modelli multivariati, un CA 15-3 elevato prima dell’intervento chirurgico era significativamente associato alla dimensione del tumore, al coinvolgimento del nodo ascellare e allo stadio avanzato . Inoltre, nelle analisi con stadio di corrispondenza, la prognosi dei pazienti con CA 15-3 sierico elevato era peggiore rispetto a quelli con valore normale., Ulteriori studi hanno dimostrato che la sorveglianza postoperatoria seriale dei valori di CA 15-3 durante il follow-up può essere utile per la diagnosi precoce del carcinoma mammario ricorrente .

In uno studio retrospettivo, Geng et al hanno analizzato l’associazione dei livelli sierici di CA 15-3 con parametri clinicopatologici nelle donne con carcinoma mammario metastatico e hanno determinato se l’elevazione del marker tumorale fosse correlata con i siti metastatici . Nel loro studio, 136 pazienti avevano un solo sito metastatico e 148 pazienti avevano il coinvolgimento di diversi siti., Il sessantasette percento dei pazienti con diversi siti di malattia ha avuto un aumento del livello di CA 15-3. Questa cifra era significativamente più alta del 47% riportato nelle donne con una singola metastasi (P = 0,001). In uno studio diverso, è stato riscontrato un aumento dei livelli di CA 15-3 più frequentemente nei pazienti con metastasi epatiche e in quelli con versamento pleurico ., Mentre Yerushalmi e colleghi non hanno identificato differenze significative nei livelli di CA 15-3 tra i diversi siti di metastasi , Al-Jarallah et al hanno riferito che le più alte proporzioni di livelli di CA 15-3 patologicamente elevati sono state rilevate nelle donne con metastasi ossee . Nel nostro studio, l’unico parametro clinico-patologico associato a livelli elevati di CA 15-3 era lo stato del recettore HER2. Il nostro studio condivide i limiti con quelli precedenti, ad esempio il design dello studio retrospettivo., Poiché solo 89 pazienti hanno analizzato il loro marker tumorale, molti sottogruppi erano relativamente piccoli e quindi la potenza statistica non era ottimale.

Un paziente tipico nel nostro studio era una donna in postmenopausa con malattia positiva del recettore degli estrogeni e HER2 negativa che ha sviluppato metastasi metacroniche (Tabella 1). Secondo le linee guida nazionali, tali pazienti ricevono acido zoledronico e diverse linee di terapia ormonale e citotossica sequenziale, a seconda del carico tumorale viscerale, della risposta alla terapia precedente e di altri parametri., Abbiamo trovato un gran numero di caratteristiche del paziente e della malattia da associare alla sopravvivenza dopo la radioterapia. Questi includevano ad esempio il tipo di cancro al seno (sopravvivenza più breve per lo stato triplo negativo, mediana 5,5 mesi), modelli di malattia metastatica (sopravvivenza più lunga per la malattia solo ossea, mediana 22,9 mesi), CA 15-3, LDH, albumina, emoglobina, CRP e ALP, ma non l’età., Tuttavia, solo sei fattori prognostici indipendenti sono stati confermati dall’analisi multivariata: presenza di metastasi extra-scheletriche insieme al numero di siti coinvolti, metastasi/versamento pleurico, metastasi polmonari, CRP elevata, recettore estrogeno negativo e anemia con necessità di trasfusione di sangue. È interessante notare che lo stato delle prestazioni era meno importante dei modelli di metastasi e degli altri fattori appena menzionati. Una potenziale spiegazione potrebbe essere che lo scarso stato di prestazione derivante dal dolore osseo spesso migliora rapidamente dopo la radioterapia., L’impatto dello stato del recettore ormonale è ben noto dalla letteratura . Proprio come LDH, ALP e albumina, l’aumento di CA 15-3 non era significativo nella nostra analisi multivariata.

Al contrario, Turanli et al hanno trovato CA 15-3 come un fattore indipendente associato alla sopravvivenza globale . Tuttavia, il loro studio ha incluso una diversa popolazione di pazienti con metastasi ossee isolate trattate tra giugno 2004 e gennaio 2007 (129 pazienti di sesso femminile consecutivi). I livelli sierici di CA 15-3 sono risultati elevati nel 63% dei pazienti con metastasi ossee isolate., Nell’analisi multivariata, il livello sierico di CA 15-3 ha influenzato la sopravvivenza con un rischio relativo di 2,5 (intervallo di confidenza del 95%: 1,36 – 4,64, P = 0,003). In uno studio più vecchio su una popolazione di pazienti più diversificata (1997 – 2001; n = 492), che era meglio paragonabile al nostro, James et al hanno anche riferito che CA 15-3 era associato alla sopravvivenza . Questi autori hanno studiato pazienti con carcinoma mammario metastatico di nuova diagnosi, compresi quelli con presentazione metacrona e quelli con malattia metastatica al momento della diagnosi iniziale di carcinoma mammario., Molti dei fattori analizzati sono stati significativamente associati a una migliore sopravvivenza nelle donne con metastasi ossee. Questi erano lo stato del recettore degli estrogeni (P = 0,0003), il grado istologico (P = 0,034), ulteriori siti di malattia metastatica (P = 0,0004), l’età del paziente (P = 0,0003), il numero di punti caldi sulla scansione ossea isotopica (P = 0,040) e l’intervallo libero da metastasi (P = 0,0045). Inoltre, i marcatori tumorali CA 15-3 e CEA erano significativamente correlati anche alla sopravvivenza (P = 0,0026 e 0,017, rispettivamente)., Nell ‘analisi multivariata, l’ intervallo lungo senza metastasi, l ‘assenza di metastasi in siti diversi dall’ osso, la positività dei recettori degli estrogeni e i valori normali di CEA e CA 15-3 alla presentazione hanno contribuito in modo indipendente a una sopravvivenza più lunga dal momento della presentazione con metastasi scheletriche.

Bidard et al hanno analizzato i livelli di CA 15-3 in 1.298 pazienti, di cui 892 (69%) avevano valori aumentati . Secondo l’analisi univariata, CA anormale 15-3 è stato significativamente associato a una diminuzione della sopravvivenza globale (hazard ratio: 1,59, intervallo di confidenza del 95%: 1,31 – 1,93, P < 0.,0001). Quando sono stati aggiunti ai loro modelli clinicopatologici, i test di regressione logistica hanno mostrato che il marker dicotomizzato (< limite superiore del normale vs. ≥ limite superiore del normale) ha aggiunto alcune informazioni prognostiche ma gli aumenti degli indici C sono stati trascurabili. Il loro obiettivo principale era sulle cellule tumorali circolanti, che hanno contribuito a una migliore informazione prognostica rispetto a CA 15-3. Anche altri marcatori innovativi sono di notevole interesse . Tuttavia, nessuno di questi fa ancora parte della pratica clinica di routine., Uno svantaggio della maggior parte degli studi, con conseguente difficoltà nel confronto dei risultati, è che non tutti i potenziali fattori prognostici sono stati inclusi, ad esempio CRP ed emoglobina.