Sommario
- Circa tre feti su quattro con sindrome di Down hanno aumentato la traslucenza nucale (NT), che è un accumulo di liquido più grande del normale nella parte posteriore del collo.,
- La misurazione ecografica della NT tra le 11 e le 14 settimane di gestazione, in combinazione con l’età della madre e i livelli di marcatori biochimici placentari nel sangue, può essere utilizzata per rilevare circa l’ 84% dei feti con sindrome di Down.
- L’accuratezza della misurazione NT è influenzata dalla posizione fetale, dalla tecnica di misurazione, dal tipo di software di calcolo del rischio utilizzato e dall’esperienza e dalla competenza tecnica dell’ecografista.
- È necessario un rigoroso sistema di standardizzazione e garanzia di qualità per la misurazione NT prima che qualsiasi test con ultrasuoni NT sia offerto universalmente., Il costo di stabilire un tale programma è sconosciuto.
La tecnologia
L’embrione umano riceve 22 cromosomi autosomici e un cromosoma sessuale (X o Y) da ciascun genitore. A volte, l’embrione riceve tre copie di un cromosoma invece di due (una condizione nota come trisomia). La più comune di queste condizioni è la trisomia 21, nota anche come sindrome di Down, che colpisce uno su 700 bambini.,1,2 Sebbene la gravità dei problemi vari tra gli individui, la sindrome di Down è solitamente associata a caratteristiche facciali specifiche, disabilità cognitive, difetti cardiaci, anomalie gastrointestinali e muscoloscheletriche, disturbi della vista e dell’udito e problemi alla tiroide.1,2
Durante il primo trimestre di gravidanza (da 0 a 14 settimane), una piccola quantità di liquido (edema) si raccoglie sotto la pelle nella parte posteriore del collo fetale (area nucale) fino a quando non viene infine drenata dal sistema linfatico in maturazione.,3-7 Questo edema, che è visibile su un’ecografia come uno spazio traslucido dietro il collo fetale fino alla gestazione di 14 settimane, è chiamato traslucenza nucale (NT) (Figura 1). Circa il 75% dei feti con sindrome di Down hanno un NT più grande del normale, così come molti feti con altre forme di trisomia.8
NT è stato utilizzato dal 1990 per aiutare con l’identificazione di feti con sindrome di Down.3,4 Viene misurato con ultrasuoni tra 11 settimane e 13 settimane 6 giorni di gestazione, quando il feto è tra 45 mm e 84 mm di lunghezza dalla corona alla groppa (altezza seduta).,8,9 Lo spessore normale di NT varia generalmente da 1,2 mm a 1,9 mm (alla corona alle lunghezze della groppa di 45 mm e 84 mm rispettivamente).Lo spessore 6 NT viene solitamente utilizzato come parte del” test combinato”, che include misurazioni di marcatori biochimici placentari, gonadotropina corionica beta-umana libera (hCG) e proteina plasmatica associata alla gravidanza-A (PAPP-A) nel sangue della madre.,6,9 – 11 Questo test di screening può essere utilizzato per rilevare l ‘84% (intervallo di confidenza del 95%, dall’ 80% all ‘ 87%) di feti con sindrome di Down ad un tasso fisso di falsi positivi del 5% (5 bambini sani su 100 saranno erroneamente classificati come affetti da sindrome di Down).1,3,4,12,13 Il test combinato identifica solo individui a più alto rischio di avere un feto con sindrome di Down (o trisomia 13 o 18). Ulteriori test diagnostici sono necessari per confermare il risultato del test di screening.,14
12 settimane feto normale NT
la Trisomia 21 feto, con un aumento dell ‘ NT
Image courtesy of Fetal Medicine Foundation Canada
di Regolamentazione di Stato
Un errore di 0,5 mm in un NT di misura in grado di ridurre la sindrome di Down tassi di rilevamento dall ‘ 82% al 67%. Ci vogliono almeno 80 scansioni per un ecografista per ottenere risultati accurati e riproducibili.,8,15,16 Di conseguenza, la Fetal Medicine Foundation (FMF) nel Regno Unito (FMF UK) e la MaternalFetal Medicine Foundation, con sede negli Stati Uniti, che gestisce il programma Nucal Translucency Quality Review, hanno stabilito linee guida per misurare lo spessore NT.17,18 Entrambe le organizzazioni forniscono formazione, credenziali e garanzia di qualità continua.
In Canada, Fetal Medicine International, ora conosciuta come Fetal Medicine Foundation Canada (FMF Canada), offre corsi di teoria, formazione pratica e audit di immagini per la misurazione NT, sotto gli auspici di FMF UK.,19 Più di 2.000 canadesi hanno completato il corso attraverso FMF Canada. Sebbene tale accreditamento non sia obbligatorio per gli ecografi che effettuano misurazioni NT in Canada, è raccomandato dalla Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC).20
A tutte le donne incinte in Canada viene offerta un’ecografia tra la gestazione di 18 e 20 settimane per verificare le principali anomalie anatomiche, ma lo screening del primo trimestre con il test combinato non viene eseguito di routine.,14,20 All’inizio del 2007, l’American College of Obstetricians and Gynecologists e SOGC ha raccomandato che a tutte le donne in gravidanza venisse offerto uno screening non invasivo del primo trimestre per la sindrome di Down, indipendentemente dall’età.20,21
Gruppo di pazienti
Un difetto cromosomico può verificarsi in qualsiasi gravidanza. I fattori di rischio noti sono l’età materna avanzata e la nascita precedente di un bambino affetto.1,2 Sebbene la percentuale di bambini nati da madri canadesi di età compresa tra i 30 e i 39 anni sia passata dal 21,5% nel 1980 al 41,2% nel 1995, la prevalenza della sindrome di Down è rimasta stabile a 13.,2 ogni 10.000 nascite.2 Ciò è probabilmente dovuto al minor numero di bambini con sindrome di Down nati da madri che hanno > 35 anni a causa dell’aumento dello screening e dell’accesso all’interruzione di gravidanza.1,2
Pratica corrente
Il campionamento dei villi coriali (CVS) e l’amniocentesi sono usati per diagnosticare feti con sindrome di Down e altre anomalie cromosomiche. La CVS viene condotta nel primo trimestre, tra le settimane 10 e 14, e l’amniocentesi viene condotta dopo la gestazione di 15,5 settimane., Nell’amniocentesi e nei CV transaddominali, un ago sottile viene inserito attraverso l’addome per ottenere un campione di liquido amniotico o tessuto placentare, che di solito ha gli stessi cromosomi del feto. Nei CV transcervicali, si ottiene un campione di tessuto placentare inserendo un catetere attraverso la cervice.8,14 L’amniocentesi comporta un rischio di aborto spontaneo dello 0,5%, mentre il rischio di CVS è dell ‘ 1,5%. In Canada, fino al 2007, i test invasivi per le anomalie cromosomiche venivano offerti solo quando il rischio di una donna di avere un feto con sindrome di Down superava il rischio correlato alla procedura.,20
L’obiettivo di utilizzare lo screening non invasivo è quello di ridurre il numero di donne sottoposte a test invasivi.14 Il triplo test, che di solito viene eseguito nel secondo trimestre tra le settimane 15 e 18, è la tecnica di screening più comunemente utilizzata in Nord America. Una stima del rischio è calcolata sulla base dell’età materna e della misurazione di tre sostanze nel sangue della madre: hCG, alfa fetoproteina (AFP) ed estriolo non coniugato. Il triplo test rileva tra il 60% e il 70% di tutti i casi di sindrome di Down con un tasso di falsi positivi del 5%.,14 L’aggiunta di un altro marcatore, l’ormone inibina A, costituisce la base dello schermo quad, che può identificare il 75% dei casi con un tasso di falsi positivi del 5%.14,20 Donne che schermo positivo su uno schermo triplo o quad sono di solito offerti test invasivi per confermare il profilo cromosomico fetale (cariotipo).
Il triplo test e lo schermo quad non riescono a rilevare>Il 20% dei casi di sindrome di Down e vengono eseguiti nel secondo trimestre, quando l’interruzione della gravidanza è più rischiosa.,3 Il test combinato ha un tasso di rilevamento superiore del 16% al 25% (tasso di falsi positivi dall ‘ 1% al 5%) rispetto a quello dei test del secondo trimestre, con il vantaggio aggiunto di un risultato precedente.1,3,4,12,13 Questo permette ai genitori di prendere più tempo per decidere se sottoporsi a test invasivi. Se la diagnosi di sindrome di Down è confermata dall’analisi cromosomica fetale, i genitori hanno la possibilità di interrompere precocemente la gravidanza o più tempo per prepararsi alla consegna di un bambino con sindrome di Down.
L’evidenza
Alcuni fattori che possono influenzare l’accuratezza di una misurazione NT sono stati formalmente valutati.,
Metodo Delta-NT contro NT-MoM
Determinare ciò che costituisce un NT anormalmente grande comporta il calcolo del valore delta: la differenza tra la misurazione NT e lo spessore NT mediano normale per quell’età gestazionale. Un altro metodo, noto come multipli della mediana (MoM), viene utilizzato per i risultati prelevati dagli esami del sangue. La concentrazione è divisa per il valore mediano specifico per età del marcatore biochimico nelle gravidanze non influenzate.8,9,20 C’è polemica sul fatto che le misurazioni NT possano essere trattate in modo simile ai dati biochimici e convertite in valori MoM., Uno studio su 128.030 gravidanze non influenzate e 428 con sindrome di Down ha testato questa conversione.22 Mentre i metodi NT-MoM e delta-NT fornivano tassi di rilevamento complessivi simili, il primo sovrastimava il rischio a 11 settimane e lo sottovalutava considerevolmente a 13 settimane.
Dimensioni immagine
Uno studio prospettico di case series ha valutato l’effetto dell’uso di diverse dimensioni dell’immagine ad ultrasuoni per misurare lo spessore NT.23 In 120 scansioni, le immagini sono state regolate in modo che la vista della testa e del collo del feto occupasse il 60%, il 100% o il 200% dello schermo., Una variazione media del 29% nella misurazione NT si è verificata quando l’ingrandimento è stato modificato dal 60% al 200%. La dimensione dell’immagine 100% ha prodotto una MAMMA che era più vicina all’ideale di 1.0. Un altro studio dello stesso gruppo ha valutato l’effetto della dimensione dell’immagine sulle stime di rischio individuali per 350 donne in gravidanza.24 La misurazione del NT era, in media, inferiore dell ‘ 8% usando l’immagine del 200%, rispetto al 100%, probabilmente perché i bordi del NT erano più sfocati e più difficili da delineare su un’immagine più grande. Ciò ha comportato una riduzione del 55% del numero di donne che sono risultate positive per un feto con sindrome di Down., Tuttavia, nessuno studio ha valutato l’effetto della dimensione dell’immagine sulla velocità di rilevamento e non sono state apportate alcune regolazioni raccomandate dal FMF UK per ridurre la sfocatura delle immagini dello schermo ad ultrasuoni.24
Posizione fetale
Uno studio case series di 85 feti ha rilevato che la loro posizione nell’utero – a faccia in giù rispetto a faccia in su – non ha avuto alcun effetto sulla misurazione NT.25 Un altro studio della serie di casi ha riferito che le misurazioni NT erano maggiori quando il collo fetale era esteso e più basso quando il collo era flesso, rispetto alla posizione neutra.,26 NT le misurazioni effettuate quando il collo era neutro avevano la massima riproducibilità.
Posizionamento della pinza
I metodi più comuni per posizionare i calibri di misurazione sull’immagine ad ultrasuoni sono on-to-on (entrambi i calibri posizionati sul bordo interno delle linee bianche che costeggiano il NT) e on-to-out (una pinza posizionata sul bordo interno di una linea bianca e l’altra posta sul bordo esterno della linea bianca opposta). Uno studio che ha confrontato questi due metodi in 282 feti ha trovato una differenza media nelle misurazioni di 0,95 mm (deviazione standard 0,14 mm)., L’effetto di queste differenze sulle valutazioni del rischio non è stato valutato.27
Software
Gli algoritmi e i software utilizzati per calcolare i profili di rischio influiscono sui risultati. Uno studio caso serie di 94 donne in gravidanza ha mostrato marcate disparità tra le stime di rischio numerico che sono stati derivati da due pacchetti software, software FMF e software Wallac-Perkin-Elmer, che sono comunemente usati per calcolare il rischio di sindrome di Down.28 Differenze statisticamente significative nei rapporti di verosimiglianza riportati si sono verificate per i marcatori biochimici (p=0.,01), misure NT (p < 0.0001) ed entrambi i parametri combinati (p=0.003). Questo studio non ha valutato l’effetto di queste discrepanze sul tasso di rilevamento.
Formazione
Lo spessore NT è stato misurato in 161 feti da diverse coppie di ecografi da un pool di cinque che erano esperti in ultrasuoni NT e quattro che non lo erano.29 La misura dell’accordo tra gli operatori variava da 0,83 a 0,95 per i cinque ecografi esperti e da 0,47 a 0,83 per gli altri (1,0 rappresenta un accordo completo). I valori variavano da 0,74 a 0.,95 per coppie di ecografi esperti. Una coppia di ecografi inesperti ha segnato 0,51.
Un altro studio ha valutato le misurazioni della NT e i risultati degli esami del sangue di 15.013 gravidanze. Questi dati sono stati ottenuti da 264 ostetrici, uno dei quali era un tirocinante FMF.10 Il tasso di screen-positive per il tirocinante è stato del 4,4%, rispetto al 3% per gli altri. Le misurazioni NT sono state sottostimate dagli ostetrici non allenati, in particolare nella gamma più bassa di valori, con un conseguente maggior numero di risultati di screening negativi. L’effetto di questi risultati sulle singole stime del rischio non è stato segnalato., Uno studio successivo condotto dallo stesso gruppo ha avuto risultati simili.30
Effetti avversi
La scansione ad ultrasuoni, che è stata utilizzata nelle donne in gravidanza per>40 anni, è considerata sicura.8,14,31 I rischi associati alla misurazione della NT riguardano le conseguenze di un risultato falso positivo, che può portare a test invasivi non necessari, possibile interruzione della gravidanza e stress psicologico. Un risultato falso negativo può dare rassicurazioni fuorvianti., L’altro svantaggio dei test del primo trimestre è che, sebbene le informazioni possano essere utili per la successiva consulenza genetica, in alcuni casi possono essere clinicamente inutili, dato che fino al 30% dei feti con sindrome di Down vengono abortiti spontaneamente.8,14,31
Amministrazione e costo
Lo screening del primo trimestre con il test combinato è più conveniente rispetto al test del secondo trimestre.32-34 Un’adeguata formazione, esperienza e aderenza a una tecnica standard e riproducibile sono essenziali affinché la misurazione NT sia uno strumento di screening affidabile., Ciò richiede un programma nazionale di credentialing e formazione e un processo di gestione della qualità in corso che incorpora feedback.4,7 Nessuno studio ha valutato le sfide amministrative o i costi associati alla creazione di un tale programma, che possono influenzare sostanzialmente il rapporto costo-efficacia dei test basati sull’ecografia NT.
Sviluppi simultanei
Sono state recentemente sviluppate tecniche di immunodosaggio rapido automatizzato che misurano PAPP-A e hCG entro 30 minuti., Ciò consente la creazione di cliniche one-stop per la valutazione del rischio, noto come OSCAR, dove i futuri genitori possono ricevere il test del sangue e i risultati della misurazione NT durante una visita in ufficio. Il tasso di rilevamento della sindrome di Down per OSCAR è del 92%.8,35
L’esame ecografico del naso fetale viene esplorato come un altro potenziale indicatore della trisomia perché, nella maggior parte dei feti con sindrome di Down, l’osso nasale è sottosviluppato.8 Una tecnica sperimentale promettente prevede l’estrazione di acidi nucleici fetali o placentari dal sangue materno e l’esame di anomalie cromosomiche.,36,37
Tasso di diffusione della tecnologia
Un esame ecografico fetale eseguito tra 18 e 20 settimane di gestazione è una pratica consolidata in Canada e la tecnologia è diffusa. Il fattore principale che determina l’assorbimento del test combinato è la disponibilità di ecografi adeguatamente formati.3 Inoltre, nonostante le raccomandazioni delle società professionali che a tutte le donne venga offerto lo screening del primo trimestre, indipendentemente dall’età, le donne più giovani potrebbero non sottoporsi a test a causa della percezione di essere a basso rischio.,20,38
Problemi di implementazione
L’evidenza mostra che l’accuratezza di una misurazione NT è influenzata dalla posizione fetale; tecnica di misurazione; tipo di software di calcolo del rischio utilizzato; e formazione, esperienza e competenza tecnica dell’ecografista. L’effetto di queste variabili sulle stime di rischio che si basano in parte sullo spessore NT è sconosciuto. Le variazioni di misurazione possono essere risolte se lo screening ecografico NT è soggetto alla stessa rigorosa standardizzazione e garanzia di qualità applicata alle misurazioni di laboratorio.,7 Gli audit in corso sono essenziali dato che, nel tempo, ecografi addestrati tendono a sviluppare tecniche errate che possono essere modificate solo da un ampio feedback personale.15,39
Le linee guida del SOGC affermano che il test combinato dovrebbe essere fornito solo come parte di un programma completo che include consulenza genetica, accesso a test diagnostici più invasivi per le madri con un risultato positivo e ecografi adeguatamente formati che aderiscono alle tecniche standard e sono soggetti a audit di performance di routine.,20,21 Tale programma è necessario prima che qualsiasi test con ultrasuoni NT sia offerto universalmente.
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Citare come: Scott A. Misurazione della traslucenza nucale nello screening della sindrome di Down del primo trimestre . Ottawa: Agenzia canadese per i farmaci e le tecnologie in salute; 2007.
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ISSN 1488-6324 (in linea)