È stato osservato circa 50 anni fa che una bassa attività del complemento sierico o basse concentrazioni proteiche del complemento C4 concordavano con le attività della malattia del lupus eritematoso sistemico (LES). Le carenze complete dei componenti del complemento C4A e C4B, anche se rare nelle popolazioni umane, sono tra i più forti fattori di rischio genetici per SLE o malattia simile al lupus, attraverso gli aplotipi HLA e gli sfondi razziali., Tuttavia, se la carenza eterozigote o parziale di C4A (C4AQ0) o C4B (C4BQ0) è un fattore predisponente per SLE è stato un argomento molto controverso. In questa recensione abbiamo analizzato criticamente gli studi epidemiologici passati sulla carenza di C4A o C4B nel LES umano., I risultati cumulativi di oltre 35 diversi studi hanno rivelato che le carenze eterozigoti e omozigoti di C4A erano presenti nel 40-60% dei pazienti con LES di quasi tutti i gruppi etnici o razze studiati, che includevano europei settentrionali e centrali, anglosassoni, caucasici negli Stati Uniti, afroamericani, cinesi asiatici, coreani e giapponesi. Inoltre, le popolazioni francesi di SLE e di controllo avevano frequenze relativamente basse di C4AQ0, ma la differenza tra il paziente e il gruppo di controllo era statisticamente significativa. Il rischio relativo di C4AQ0 nel LES variava tra 2,3 e 5.,3 tra diversi gruppi etnici. Nei pazienti con LES caucasici e africani, le due principali cause di C4AQ0 sono (1) la presenza di un modulo mono-S RCCX (RP-C4-CYP21-TNX) con un singolo gene C4B corto nel complesso maggiore di istocompatibilità; e (2) un inserimento di 2-bp nella sequenza per il codone 1213 all’esone 29 del gene mutante C4A. Entrambe le strutture mono-S e l’inserzione 2-bp nell’esone 29 sono assenti o estremamente rare nel C4AQ0 dei pazienti con LES orientale., L’associazione altamente significativa di C4AQ0 con SLE tra più aplotipi HLA e gruppi etnici e la presenza di diversi meccanismi che portano a una carenza di proteine C4A tra i pazienti con SLE ha suggerito che la carenza o il basso livello di espressione della proteina C4A è un fattore di rischio primario per la suscettibilità alla malattia SLE di per sé. D’altra parte, i pazienti aborigeni spagnoli, messicani e australiani SLE avevano aumentato le frequenze di carenza di C4B invece di carenza di C4A. Tali osservazioni sottolineano l’importanza di entrambe le proteine C4A e C4B nel controllo fine dell’autoimmunità., Diversi background razziali e genetici potrebbero modificare le soglie per il requisito dei livelli di proteina C4A o C4B nella tolleranza immunitaria e nella regolazione immunitaria. La maggior parte degli studi epidemiologici passati di C4 in SLE umano non ha considerato le variazioni poligeniche e di dimensione del gene di C4A e C4B. Inoltre, molti studi erano eccessivamente dipendenti da osservazioni fenotipiche o metodi che non distinguevano l’espressione differenziale della proteina C4A e C4B causata da un numero di geni disuguale o da una diversa dimensione del gene dall’assenza di un gene funzionale C4A o C4B., Per ulteriori studi longitudinali sulle manifestazioni cliniche del LES, sarebbe informativo stratificare i pazienti con genotipi C4A e C4B accuratamente definiti. Allo stesso modo, la delucidazione dei fattori genetici epistatici che interagiscono con C4AQ0 fornirebbe importanti intuizioni sui ruoli intricati di C4 nella suscettibilità e nella patogenesi della malattia del LES.