Abstract
Obiettivi. Le complicanze polmonari di RA sono ben descritte. Sebbene alcuni siano benigni, la malattia polmonare interstiziale (ILD) ha una prognosi infausta. Poche coorti di RA inception hanno riportato la storia naturale di ILD relativa a RA (RA-ILD). Esaminiamo la sua incidenza, il risultato e gli indicatori prognostici.
Metodi., Le caratteristiche extra-articolari e la comorbilità sono state registrate ogni anno in una coorte di inizio consolidata di RA con un follow-up di 20 anni. Le misure cliniche, di laboratorio e radiologiche standard di AR sono state registrate al basale e annualmente. I dettagli delle morti sono stati forniti da un registro centrale nazionale.
Conclusioni. RA-ILD è una caratteristica importante e precoce di RA. È correlato all’attività della malattia e ha una prognosi infausta. Sono necessari ulteriori studi per determinare se lo screening per la malattia polmonare identificherebbe questi pazienti in una fase precedente.,
Introduzione
Le condizioni polmonari nell’AR sono comuni e ben riconosciute, come caratteristiche extra-articolari, associazioni note o come patologia coesistente che può complicare la gestione dell’AR . La malattia polmonare interstiziale (ILD) è una malattia fibrotica progressiva del parenchima polmonare che comprende un ampio spettro di disturbi che variano notevolmente nella loro presentazione clinica, storia naturale, patologia, patogenesi, prognosi e trattamento., ILD è associato a una serie di disturbi del tessuto connettivo (CTD-ILD) e, sebbene studiato ampiamente in SSc, è anche ben riconosciuto in RA (RA-ILD). Poco si sa della sua eziologia, anche se fattori genetici e ambientali entrambi possono giocare un ruolo, e alcuni DMARDs, come MTX, sono stati implicati .
Nel 2002, l’American Thoracic Society e l’European Respiratory Society hanno ridefinito la nomenclatura ora utilizzata per le malattie polmonari parenchimali diffuse acute e croniche. Questa classificazione combina il pattern istopatologico osservato sulla biopsia polmonare con informazioni cliniche ., ILD è un sottogruppo di condizioni acute e croniche molto eterogenee, alcune delle quali possono risolversi spontaneamente (es. sarcoidosi), ma altre sono caratterizzate da fibrosi progressiva, inclusa la fibrosi polmonare idiopatica (IPF), RA-ILD e CTD-ILD. Le stime dell’incidenza demografica di IPF variano da 3,62/100 000 nel sud della Spagna a 31,5/100 000 e 26,1 / 100 000 negli uomini e nelle donne negli Stati Uniti, rispettivamente .
Diversi aspetti della ILD nell’AR sono stati riportati nello studio case–control , in uno studio retrospettivo e in studi prospettici, ma pochi nelle coorti inception ., Pochi hanno confrontato RA-ILD con IPF . La prevalenza riportata di RA-ILD varia dal 19 al 44% . L’incoerenza di queste stime di IPF e RA-ILD può essere in parte dovuta a differenze nei criteri diagnostici, nei metodi di rilevamento e segnalazione e può sottovalutare l’incidenza reale. RA-ILD è spesso asintomatica, almeno inizialmente. Il rilevamento clinico è stato segnalato come < 5% utilizzando radiologia semplice , ma 20-30% con TC ad alta risoluzione (HRCT) .
Le opzioni terapeutiche sono attualmente limitate e i marcatori predittivi inadeguati., Il sottotipo istologico è il marcatore prognostico più forte per ILD, ma esiste un dibattito sul fatto che ciò si applichi a tutti i sottotipi, incluso RA-ILD .
In uno studio prospettico sulla mortalità nell’AR, abbiamo riportato le malattie cardiovascolari come la causa più comune di morte e questo è aumentato rispetto alle cifre della popolazione. Una scoperta inaspettata è stata il numero di morti da RA-ILD (6%), e questa è stata l’unica classica manifestazione extra-articolare di RA che è stata registrata sui certificati di morte come causa principale o contributiva di morte ., Questa coorte iniziale, lo studio sull’artrite reumatoide precoce (ERAS), ha anche dati longitudinali sulle principali comorbidità nell’AR seguite fino a 23 anni. Riportiamo sulla storia naturale (trattata) di RA-ILD in questa coorte ed esploriamo possibili effetti farmacologici e fattori predittivi.
Pazienti, materiali e metodi
Un totale di 1460 pazienti consecutivi con diagnosi di AR sono stati reclutati tra il 1986 e il 1998 da nove centri che rappresentano tutti gli strati sociali in Inghilterra. I criteri di ammissione includevano < 2 anni di sintomi e nessun trattamento precedente con DMARD., Le valutazioni di base e annuali includevano dettagli clinici, di laboratorio, funzionali e socio-economici standard, come descritto in precedenza . Questi includevano criteri ACR, conteggi articolari gonfi e teneri, HAQ, punteggio del dolore misurato utilizzando una scala analogica visiva, titoli ESR, RF e anticorpi anti-nucleari (ANA), BMI e radiografie mani/piedi. Dall’inizio dello studio nel 1986, è stato utilizzato il punteggio originale di attività della malattia a tre variabili (DAS), che è un composto di conteggi articolari gonfi e teneri e ESR ., I medici hanno registrato condizioni mediche extra-articolari e coesistenti ogni anno, cause di morte se note e tutti gli episodi ospedalieri. I dati sul fumo sono incompleti perché non sono stati raccolti inizialmente, ma sono stati aggiunti dal 1998 in considerazione della sua importanza riconosciuta. La genotipizzazione HLA-DRB1 è stata effettuata in un sottogruppo di 954 pazienti come descritto in precedenza per determinare lo stato di epitopo condiviso (SE). I raggruppamenti socio-economici erano basati sui quintili di deprivazione di Carstairs basati sul censimento .,
Definizione del caso RA-ILD
Lo screening completo e di routine per la malattia polmonare per tutti i pazienti non è stato incluso in questo studio. I pazienti con sintomi polmonari o caratteristiche cliniche sono stati ulteriormente studiati come parte della pratica clinica standard, che comprendeva radiologia semplice, test di funzionalità polmonare e HRCT se si sospettava RA-ILD. In 43 pazienti, la diagnosi di RA-ILD è stata basata su risultati clinici, radiografici al torace e HRCT. La maggior parte di questi pazienti aveva anche test di funzionalità polmonare (dettagli non noti), ma nessuno aveva biopsia polmonare., In nove pazienti, la diagnosi è stata sospettata solo in fase terminale e registrata all’autopsia e / o sui certificati di morte.
Certificati di morte
Tutti i pazienti di ERAS sono tracciati dal Registro centrale del Servizio Sanitario Nazionale. I certificati di morte sono forniti e codificati dall’Ufficio per le statistiche nazionali (ONS), utilizzando il codice di classificazione internazionale (ICD-10). Solo i pazienti non registrati presso un medico generico nel Regno Unito o che si sono trasferiti dal Regno Unito in modo permanente non sarebbero stati registrati con questo sistema., I certificati di morte non erano disponibili per cinque pazienti che erano noti per essere morti. I dettagli del certificato sono stati incrociati con il database ERAS e le cartelle cliniche per le condizioni pre-morbose e gli episodi ospedalieri come descritto in precedenza . I luoghi di morte erano principalmente ospedali (64% del totale, 82% RA-ILD), il resto in ospizi, case di cura o case di cura. Le autopsie sono state eseguite nel 22% (18% dei decessi di RA-ILD).
Profili di trattamento
Tutti i centri hanno seguito il quadro delle linee guida del Regno Unito per la gestione dell’AR., milleduecentoventitré pazienti (84%) hanno ricevuto almeno un DMARD, iniziato a una mediana di 2 mesi dalla presentazione. La monoterapia sequenziale era la pratica standard, mentre la terapia di associazione “step up” era riservata alle malattie più gravi. Dei pazienti trattati con DMARD, il 55% aveva più di un DMARD.
I DMARD più comunemente usati erano SSZ (70%) e MTX (42%). I restanti pazienti (16%) sono stati trattati con FANS e/o steroidi a basso dosaggio. I pazienti con RA-ILD hanno ricevuto varie combinazioni di steroidi, AZA e ciclofosfamide, con risposta clinica variabile., Nessuno dei nostri pazienti ha ricevuto farmaci biologici durante il periodo di follow-up di questa analisi.
Analisi statistica
Le statistiche riassuntive dimostrano le caratteristiche cliniche al basale. L’incidenza annualizzata e l’incidenza cumulativa a 15 anni sono state calcolate rispettivamente per 1000 anni-paziente e per 1000 abitanti, con CIS al 95%. L’incidenza cumulativa e la sopravvivenza dopo la diagnosi di RA-ILD sono state calcolate utilizzando il metodo Kaplan–Meier. Gli hazard ratio univariati (HRs) sono stati calcolati utilizzando la regressione dei pericoli proporzionali alla Cox. Variabili con valori di significatività di P < 0.,1 sono stati inclusi nei modelli di regressione dei rischi proporzionali Cox multivariati per l’incidenza di RA-ILD e la sopravvivenza dalla diagnosi di RA-ILD. Le caratteristiche cliniche al basale sono state utilizzate come predittori nei modelli di incidenza, mentre le caratteristiche cliniche alla visita precedente la diagnosi di RA-ILD sono state utilizzate nel modello di sopravvivenza. Inoltre, i valori predittivi di HAQ, VAS pain, VES e DAS durante il decorso precoce della malattia sono stati valutati anche calcolando l’area sotto la curva (AUC) per i primi 3 anni., L’AUC è stata divisa per il numero di valori di dati disponibili per garantire la comparabilità con individui con <3 anni di follow-up.
Risultati
Demografia
La Tabella 1 riassume le caratteristiche basali dell’intera coorte (n = 1460). Il tempo totale a rischio è stato di 12 586 anni-persona; il follow-up mediano è stato di 10 anni con un massimo di 23 anni, durante i quali RA-ILD è stato diagnosticato clinicamente e con HRCT in 43 pazienti (2,9%) e in altri 9 (0,6%) in fase terminale o all’autopsia., I DMARD sono stati utilizzati nell ‘ 86% (>1 nel 65%) in RA-ILD e nell ‘ 84% (>1 nel 51%) nel resto. Tipo di DMARD e il tempo mediano al primo DMARD erano gli stessi per entrambi i gruppi (SSZ 74%, 2 mesi). Cinquecentottantasei (41,5%) e 24 (50%) hanno ricevuto MTX a una mediana di 49 e 35 mesi dal basale, rispettivamente. In 13 pazienti, MTX è stato iniziato prima della diagnosi di RA-ILD, ma solo in 1 paziente è stato ritenuto che MTX fosse possibilmente correlato.
L’incidenza
RA-ILD è stata diagnosticata in 52 pazienti., Era già presente alla valutazione di base in 12 di essi e si è sviluppato in altri 12 entro 3 anni dal follow-up, indicando una caratteristica precoce in questa coorte. Il tasso di incidenza annualizzato è stato di 4,1 / 1000 (IC 95% 3,0; 5,4). La figura 1 mostra l’incidenza cumulativa di RA-ILD, che a 15 anni è 62,9/1000 (IC 95% 43,0, 91,7).
L’incidenza cumulativa di RA-ILD a 15 anni, con IC al 95%.
L’incidenza cumulativa di RA-ILD a 15 anni, con IC al 95%.,
Caratteristiche al basale e fattori predittivi
Ore grezze indicavano età avanzata (P < 0,001), aumento della VES al basale (P = 0,001) e aumento dell’HAQ al basale (P = 0,045) come significativamente associati ad un aumentato rischio di sviluppo di RA-ILD (Tabella 2). Sesso, stato socio-economico, fumo, HLA-DRB1 SE, titoli basali RF e ANA, DAS, dolore VAS, noduli ed erosioni a raggi X non sono stati associati ad un aumento dell’incidenza (P > 0,05). Né era l’uso precedente di MTX., Età, ESR basale e HAQ sono stati inseriti in un modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox multivariato.
Risultato di RA-ILD
(i) Sopravvivenza: dei 52 pazienti, 39 con RA-ILD sono morti, in relazione al 7% di tutti i decessi all’interno della coorte. La causa della morte è stata attribuita a RA-ILD in 28 (primaria in 21, secondaria in 7), e nel resto i certificati di morte hanno registrato broncopolmonite (in 4), cardiopatia ischemica (in 3), insufficienza cardiaca (in 2), embolia polmonare (in 2), malattia cerebrovascolare (in 2) e varie (in 5)., La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è stata una causa contributiva in cinque pazienti e un paziente aveva caratteristiche sia di AR che di sclerodermia. Nessuno sviluppato o morto di cancro ai polmoni o altre neoplasie tranne un paziente che è stato trattato con successo per il linfoma di Hodgkin. Condizioni polmonari coesistenti nella vita includevano BPCO (sei pazienti) e bronchiectasie (un paziente). RA-ILD non è stato registrato sui certificati di morte in 11 che hanno avuto la diagnosi basata su risultati clinici e HRCT chiaramente documentati nelle cartelle cliniche., In nove pazienti, la diagnosi di RA-ILD è stata fatta solo in fase terminale o all’autopsia, e in cinque di questi, la sopravvivenza dalla diagnosi di RA è stata < 12 mesi.
La figura 2 mostra la funzione di sopravvivenza alla mortalità per tutte le cause per i 43 pazienti in cui la diagnosi di RA – ILD non è stata effettuata in fase terminale o all’autopsia. Il tempo mediano di sopravvivenza è stato di 3 anni, con una sopravvivenza a 5 anni del 38,8% (IC 95% 23,3; 54,1).
Funzione di sopravvivenza di Kaplan–Meier dopo la diagnosi di RA-ILD, con IC al 95%.
Funzione di sopravvivenza di Kaplan–Meier dopo la diagnosi di RA-ILD, con IC al 95%.
(ii) Le ore grezze hanno rivelato che solo il dolore VAS alla visita prima della diagnosi di RA-ILD era significativamente correlato alla sopravvivenza (P = 0,048). Tuttavia, l’età avanzata alla diagnosi (P = 0,065), lo stato socio-economico (P = 0,054) e l’aumento della VES alla visita prima della diagnosi RA-ILD (P = 0,084) erano borderline significativi e sono stati inclusi nell’analisi multivariata. I titoli Sex, RF e ANA, DAS, fumo, HLA-DRB1 SE e MTX non erano correlati a una sopravvivenza peggiore., Un modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox (Tabella 2) indicava che solo l’età avanzata era predittiva della morte. L’effetto si riferisce ad un aumento di ∼53% per ogni decennio più vecchio che una persona è alla diagnosi di RA-ILD. Il rischio di morte era quasi doppio nei pazienti con basso status socio-economico, sebbene questo non fosse statisticamente significativo.
Discussione
Il presente studio ha identificato 52 pazienti con RA-ILD, in relazione ad un tasso di incidenza annualizzato di 4,1/1000 e ad un’incidenza cumulativa a 15 anni di 62,9 / 1000. L’incidenza annualizzata di RA-ILD è stata riportata come 2.6/1000 da Wolfe et al., , sebbene queste cifre non siano direttamente comparabili perché erano basate su ricovero in ospedale per ILD. RA-ILD era una caratteristica iniziale di RA nel nostro studio, 25% già diagnosticato alla presentazione. La sopravvivenza mediana dopo la diagnosi di RA-ILD era di soli 3 anni, una cifra che sembra essere cambiata poco negli studi pubblicati negli ultimi 30 anni . I fattori prognostici avversi sono stati l’età avanzata e la misurazione della gravità della malattia.
RA-ILD è stata la terza condizione più comune in uno studio retrospettivo su RA extra-articolare (incidenza cumulativa a 46 anni 6,8%) ., La maggior parte degli altri studi ha riportato solo prevalenza, cifre che variano considerevolmente in base alla definizione della malattia e ai metodi diagnostici. Gabbay et al. calcolata la prevalenza da uno studio su 36 pazienti con AR ad esordio precoce in base a radiografia del torace (6%), scansione DTPA (15%), test di funzionalità polmonare (22%), HRCT (33%), lavaggio broncoalveolare (52%) e scansione del tecnezio (15%). La revisione della nomenclatura e dei criteri diagnostici per ILD pubblicata recentemente può rendere difficile il confronto tra studi .
La prognosi dopo la diagnosi di RA-ILD era comparabile con la ricerca precedente., La storia naturale di RA-ILD è stata riportata in uno studio prospettico di 2 anni su 29 pazienti, di cui 10 peggiorati (sei decessi, quattro per insufficienza respiratoria), 15 rimasti stabili e 4 persi al follow-up . Akira et al. ha riportato una sopravvivenza media di 3 anni (intervallo da 4 mesi a 7 anni) in 29 pazienti seguiti per 3-108 mesi con malattia polmonare diagnosticata mediante TC. Analogamente ai nostri risultati, la sopravvivenza era correlata all’età del paziente al momento della diagnosi e alla gravità della malattia., Inoltre, Hakala ha riportato dati simili in 57 pazienti ospedalizzati per fibrosi interstiziale diffusa in cui la sopravvivenza mediana era 3,5 anni dopo la diagnosi, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 39%.
Dawson et al. ha riportato la storia naturale della malattia nel loro studio prospettico su 150 pazienti con RA che frequentavano reparti ambulatoriali di reumatologia. In contrasto con i risultati del presente studio, la prevalenza di RA-ILD da HRCT è stata del 19% e principalmente reticolare nell ‘ 80% e l’enfisema coesistente è stato trovato nel 41%., Il trentaquattro per cento ha avuto un deterioramento significativo in un periodo di 2 anni e il 14% è morto per insufficienza respiratoria. Questo studio ha esaminato i pazienti con HRCT, un metodo più sensibile rispetto alla radiografia del torace convenzionale. I pazienti con ERAS non sono stati sottoposti a screening di routine per RA-ILD e sono stati sottoposti a radiografia del torace solo se indicato clinicamente o prima della terapia con MTX. Di conseguenza, le nostre stime di incidenza possono essere prevenute verso il basso e possono aver escluso i pazienti con RA-ILD più lieve.,
Da precedenti rapporti, RA-ILD sembra essere più comune nel contesto di età avanzata, gravità della malattia, alta RF, noduli sottocutanei e sesso maschile . Nel nostro studio, le uniche caratteristiche iniziali con valore predittivo erano età, ESR e HAQ. L ‘ età avanzata di insorgenza (media 64 anni) era simile ad altri studi . La maggior parte degli studi riporta titoli RF più alti in RA extra-articolare, comprese le caratteristiche polmonari, ma ci sono poche informazioni sulla RF e sulla gravità della manifestazione extra-articolare., Abbiamo precedentemente riportato che i pazienti con AR portatori di particolari genotipi HLA-DRB1 SE sono ad aumentato rischio di mortalità per malattie cardiovascolari e malignità, ma non per RA-ILD . Il presente studio aggiunge ulteriori prove che il genotipo HLA-DRB1 SE non è correlato a RA-ILD.
Saag et al. ha cercato di determinare gli importanti predittori clinici delle anomalie radiografiche e fisiologiche indicative di RA-ILD analizzando una coorte non selezionata di 336 pazienti con RA-ILD., Pack-anni di fumo di sigaretta è rimasto un predittore significativo di bassa capacità di diffusione, capacità di volume a basso flusso e anomalie interstiziali sulla radiografia del torace. Ci sono alcune prove che la presentazione di ILD può essere influenzata dal fumo e aumenta il tasso di declino della funzione polmonare. Il fumo è correlato a varie anomalie patologiche e istologiche nei polmoni, ma solo pochi studi hanno riportato sul fumo e ILD. Rajasekaran et al., ha scoperto che i tassi di fumo erano più alti nei pazienti con ILD-RA rispetto all’IPF, ma i test di funzionalità polmonare e trasferimento di gas non hanno mostrato differenze significative tra i gruppi.
Nel nostro studio, il fumo passato o attuale non era correlato allo sviluppo di RA-ILD, né era correlato alla sopravvivenza in coloro che hanno sviluppato RA-ILD. Tuttavia, poiché le informazioni sul fumo non sono state raccolte per oltre un terzo della coorte di ER, l’analisi, in particolare della sopravvivenza di RA-ILD, potrebbe aver sofferto di una bassa potenza statistica.,
Se MTX predispone a RA-ILD e / o è correlato alla sua progressione è controverso e i dati degli studi controllati sono limitati. La maggior parte degli studi da allora non ha dimostrato un’associazione definita tra MTX e RA-ILD. Tuttavia, è ben riconosciuto che MTX può indurre polmonite acuta . Uno studio più recente non ha rilevato alcuna associazione tra la terapia MTX e la progressione della fibrosi polmonare cronica e non sono state osservate correlazioni tra le condizioni polmonari nel dosaggio di AR e MTX ., Sebbene il nostro studio non sia stato progettato per rispondere a questi problemi, non abbiamo trovato prove a sostegno di una relazione avversa tra MTX e RA-ILD. L’uso di MTX era inferiore in EPOCHE rispetto alla pratica attuale, ma era tipico degli anni 1980 e 1990 nel Regno Unito. Nessuno dei nostri pazienti ha ricevuto farmaci biologici durante il periodo di follow-up di questa analisi, e quindi non siamo stati in grado di valutare alcuna associazione.
I principali punti di forza di questa coorte iniziale sono la durata del follow-up in un gran numero di pazienti, i dettagli dell’insorgenza e dei tipi di comorbidità principali e le cause di morte in tutti i pazienti deceduti., Questi fattori possono spiegare alcune delle differenze osservate con altri studi. Le limitazioni dello studio includono la mancanza di informazioni dettagliate sulla gravità delle condizioni coesistenti, tra cui RA-ILD, per le quali l’unica misura del risultato era la sopravvivenza. La prevalenza reale al basale e i dati di incidenza cumulativa possono essere sottostimati perché lo screening di routine per le condizioni polmonari non faceva parte dello studio né della normale pratica clinica. Lieve RA-ILD con una buona prognosi può essere sfuggito al rilevamento., Poiché il tasso di incidenza era basso, l’analisi della sopravvivenza dopo la diagnosi di RA-ILD era sottodimensionata. Solo ulteriori studi rileveranno se il miglioramento della sopravvivenza si verifica a seguito di precedenti rilevazioni con HRCT, ora più ampiamente utilizzato, e prima terapia più intensiva per sopprimere RA-ILD.
In sintesi, il nostro studio ha dimostrato che la RA-ILD è un’importante comorbidità nella RA precoce e ha una prognosi infausta. Poiché questo è legato alla misurazione dell’attività della malattia, solleva due problemi. In primo luogo, se lo screening per la malattia polmonare in AR sarebbe pratico e produttivo., È probabile che i reumatologi possano identificare e diagnosticare questi pazienti in una fase precoce prima dei sintomi polmonari evidenti che richiederebbero il rinvio a un medico toracico. In secondo luogo, l’opzione di approcci interventistici più intensi . Questo è attualmente importante dati i problemi di sicurezza delle terapie biologiche e della malattia polmonare che sono stati recentemente segnalati . La malattia articolare RA stessa dovrebbe essere soppressa attivamente come parte delle buone pratiche attuali., Solo ulteriori studi possono esaminare se gli agenti terapeutici più efficaci che abbiamo attualmente per sopprimere l’attività della malattia nell’AR (ad esempio i farmaci biologici) influenzeranno l’insorgenza e l’esito dell’AR-ILD.
Ringraziamenti
Gli autori sono molto grati al Servizio di ricerca e progettazione, all’Università di Hertfordshire, agli infermieri di ricerca reumatologica di ogni centro ERAS e alla signora Marie Hunt per l’aiuto nella preparazione di questo manoscritto.,
Finanziamento: ERAS ha ricevuto sovvenzioni dall’Arthritis Research Campaign (ARC) e dalla British United Providence Association (BUPA) Foundation.
Dichiarazione di divulgazione: Gli autori non hanno dichiarato conflitti di interesse.
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